文摘
我们评估水平的肿瘤坏死因子-α(tnf)撕裂液体和其他血清参数在不同程度的糖尿病性视网膜病变与糖尿病有关。我们已经进行了前瞻性,非随机,观察性研究。研究人群包括16名健康受试者(控制)2型糖尿病患者和32:16受增生性糖尿病视网膜病变(PDR)和16 nonproliferative视网膜病变(NDPR、背景/ preproliferative)。身体质量指数、尿白蛋白、血糖、糖化血红蛋白,和撕裂的tnf水平测量在所有科目。glycaemia的价值,microalbuminurea,身体质量指数在糖尿病视网膜病变组高于对照组()。血糖在NPDR: 6.6更易/ L(范围:5.8 - -6.3);在PDR: 6.7更易/ L(范围:6.1 - -7.2);在控制:5.7更易/ L(范围:4.9 - -6.1);microalbuminurea NPDR: 10.6 mg / L(范围:-20 - 5.6);在PDR: 25.2 mg / L(范围:17-40);在控制:5.3 mg / L(范围:-10 - 2.6);身体质量指数在NPDR: 26公斤/米2(范围:-40 - 20.3);PDR: 28公斤/米2(范围20.3 - -52);控制:21公斤/米2(范围19-26)。在泪水中tnf浓度增加与病变的严重程度和较低的对照组相比,糖尿病。最后,tnf水平与糖尿病视网膜病变的严重程度高度相关和肾病。眼泪液体收集器可能是一个有用的增生性糖尿病视网膜病变的无创性检测方法。
1。介绍
糖尿病是一种与微血管病理条件密切相关(包括小型船舶,如毛细血管)和macrovascular(包括大型船只,如动脉和静脉)并发症。微血管并发症包括视网膜病变、肾病、神经病变;而macrovascular并发症包括心血管疾病、中风和不足中血液流动的腿。这些并发症是由相同的罪魁祸首:血糖水平升高。事实上,慢性高血糖症中起着重要作用在糖尿病血管并发症的开始通过许多代谢和结构紊乱,也就是说,生产先进的糖化终端产品,异常激活信号级联,升高活性氧的生产,和血流动力学的异常刺激监管系统。因此,在糖尿病代谢控制可以延迟这些并发症的发病和进展1,2]。
糖尿病性视网膜病变(DR)是一个盲症和视力残疾的主要原因。博士是一个严重的后果长期和控制不佳的糖尿病和视力丧失的最重要原因处于工作年龄的人口在发达国家(3]。世界上一百五十的人受到影响,和世界卫生组织预测,在未来10到15年内将受影响的人数翻了一倍(4]。博士是分类根据异常的新船的存在与否nonproliferative(背景/ preproliferative)视网膜病变和增生性视网膜病变5]。不同的研究报道,糖尿病患者的视网膜病变的患病率超过30% (6- - - - - -8]。慢性高血糖症引起的代谢和血流动力学紊乱,如血流调节受损,血管通透性增加,毛细血管基底膜增厚,形成微动脉瘤,微血管细胞死亡,最终普遍nonperfusion和视网膜缺血的内部9),导致不良反应的细胞类型包括神经元、神经胶质细胞、支持微脉管系统(10]。虽然博士的确切发病机制仍不完全理解,炎症和相关流程现在认为导致神经元,神经胶质,微血管病变(10- - - - - -12]。然而,炎症所扮演的角色在尚未完全澄清(博士13,14]。
tnf是一种炎性细胞因子,强烈与胰岛素抵抗和慢性炎症15]。最近,tnf函数的分子机制已经深入调查。许多研究证明增加循环的tnf水平在动物(16,17)和人(18- - - - - -24),以及在糖尿病大鼠的视网膜25]。此外,tnf在胰岛素抵抗的形成也有作用;事实上,它会影响胰岛素敏感性通过改变胰岛素受体底物磷酸化和干扰胰岛素信号级联,从而导致胰岛素抵抗[26,27]。tnf的强有力的中介leukostasis诱导VEGF,α,及视网膜血管[platelet-activating因素28),并且还调节着细胞死亡/视网膜神经元和血管内皮细胞的凋亡[博士29日]。这些研究表明,视网膜leukostasis和TNF介导的细胞凋亡导致血视网膜屏障(马上回来)博士在先前的研究已经表明,可溶性肿瘤坏死因子受体的水平增加患者的血清和玻璃体增生性糖尿病性视网膜病变(30.,31日]。这些发现提供了一个潜在的炎症和胰岛素抵抗之间的联系,进一步证实了证据表明tnf抑制防止病理事件相关博士早期的发展,包括击穿(马上回来16]。
本研究旨在验证使用的眼泪tnf的可行性分析作为一种新的生物标志物评估眼睛的程度参与2型糖尿病患者和无增生性糖尿病性视网膜病变。
2。患者和方法
2.1。对象和方法
研究符合赫尔辛基宣言的原则和研究机构审查委员会批准的协议。所有参与课程给他们知情同意后使用的过程的详细描述和目标的工作。32糖尿病患者和16名健康受试者参与了这个研究。2型糖尿病的诊断进行了根据美国糖尿病协会的指导方针32]。糖尿病性视网膜病变的分类和分级根据ETDRS执行标准(33]。眼科手术的研究单位,“玛丽亚别墅Casa di的看台”,大学莫利塞坎,意大利。糖尿病患者被分为2组:16例nonproliferative视网膜病变(NPDR背景/ preproliferative视网膜病变9:7,男:女;54年:范围49 - 67),而剩下的16个病人被诊断为受到增生性糖尿病视网膜病变(PDR, 10: 6,男:女;59年:52 - 73)范围。研究包含之前,每个病人接受一个基线眼睛检查包括最佳矫正视力(BCVA)以2米标准ETDRS图表,活组织镜检查及眼底检查,扁平张力测定法,荧光素血管造影和评估视网膜中央凹厚度的光学相干断层扫描(海德堡Spectralis HRA + 10月,工程,海德堡,德国)。对照组由16个健康、年龄、随机选择莫利塞大学雇主。
身高和体重和腰围测量计算身体质量指数(BMI)。使用下列公式:用体重(公斤)/身高(米)的平方(公斤/ m²)。BMI结果分为:(i)体重(体重指数< 18.5);(2)健康的体重(体重指数在18.5至24.9之间);(3)超重(体重指数在25 - 30);(四)肥胖(体重指数> 30);(v)病态肥胖(体重指数> 40)。检测血糖、糖化血红蛋白(NycoCard糖化血红蛋白和NycoCard读者,Axis-Shield PoC一样),血尿素氮(BUN)、尿液蛋白质(Micral-Test,罗氏诊断德国)进行所有科目。肾病的发生是评估测量肾小球滤过率(GFR),这是根据科克罗夫特公式计算(34]。值为90毫升/分钟/ 1.73 m²或更高版本被认为是正常的。
Nonstimulated收集眼泪从每只眼睛下6点之间的撕裂半月板和横向眼角位置使用标准临床Schirmer的地带。集合后,加沙地带立即被转移到无菌标签管和冷冻−40°C到分析。湿的部分每个Schirmer条切成小块,然后浸泡在50μL / 5毫米的磷酸盐(PBS) 3 h洗提撕蛋白质。tnf测量使用96孔板涂有抗体特定人类tnf,根据制造商的指示(人类tnf ELISA开发工具包pep - 900 k25李海星开发。Cernusco S / N,意大利米兰)。
数据记录在一个Excel 2007电子表格并通过SPSS统计软件进行分析。统计分析的差异,我们使用了Wilcoxon符号秩检验评估变量之间的社会团体内部的意义。相反,Mann-Whitney博士以及被用来比较控制和组。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。
3所示。结果
体重指数、血糖、糖化血红蛋白、糖尿病持续时间、包子,尿蛋白,平数据显示在表中1。在糖尿病患者,血糖水平略高于对照组的记录:NPDR: 6.6更易/ L(范围:5.8 - -6.3);PDR: 6.7更易/ L(范围:6.1 - -7.2);控制:5.7更易/ L(范围:4.9 - -6.1);=不显著。糖尿病患者的血糖区别,没有增生性视网膜病变也不显著。糖化血红蛋白比例明显高于糖尿病组的控制:NPDR: 7.2%(范围:6.5 - -11.5);PDR: 7.8%(范围:7.2 - -12.5);控制:5.6%(范围:5.3 - -6.1);。然而,没有明显的社会团体内部的差异(NPDR与PDR患者,=不显著)。糖尿病受试者表现出牛奶的蛋白质含量明显高于尿(比控制):NPDR: 10.6 mg / L(范围:-20 - 5.6);PDR: 25.2 mg / L(范围:17-40);控制:5.3 mg / L(范围:-10 - 2.6)。集团内的不同(PDR与NDPR)也非常重要()。BMI值的糖尿病和非糖尿病的受试者之间明显不同:NPDR: 26公斤/米2(范围:-40 - 20.3);PDR: 28公斤/米2(范围20.3 - -52);控制:21公斤/米2(范围19-26);。相反,糖尿病患者和无增生性视网膜病变之间的差异不显著。糖尿病患者高PDR(持续时间)。最后,糖尿病患者表现出显著减少(肾小球滤过率(GFR)):从95毫升/分钟/ 1.73米2(73 - 91)的控制到82毫升/分钟/ 1.73米2(46 - 89)和64 mL / min / 1.73米2(56 - 78)NPDR PDR患者,分别。集团内的不同(PDR与NDPR)也非常重要()。眼泪tnf含量较低的控制比PDR组()和tnf浓度显著增加以及病理学的严重性:控制:1.9公斤/毫升(范围1.1 - -6.9);NPDR: 2.8 pg / mL(范围:1.2 - -5.5);PDR: 13.5 pg / mL(范围9.2 - -21.7)。(图1)。
4所示。讨论
我们所知,这是第一个报告中tnf眼泪从2型糖尿病患者测量。tnf的含量与博士的学位,是低NPDR和更高的PDR。我们的这些发现与先前报道的调查统计显示,proangiogenic细胞因子更高度代表反血管增生细胞因子在2型糖尿病患者视网膜病变的眼泪(35,36]。
几项研究已经表明tnf和糖尿病血管损伤之间的关系16,37]。郭等人表明,可溶性肿瘤坏死因子受体1和2的水平与博士的严重程度高度相关,表明TNF的角色发展的博士(38]。其他作者也发现炎症标记tnf与博士的严重程度与肾脏疾病[1型糖尿病的参与者14]。肢体等人发现,PDR的1型糖尿病患者表现出明显高于血清可溶性TNF-receptors 1和2的水平比记录在病人没有视网膜病变或在健康个体。我们的结果加强tnf的重要作用此外,博士的另一个重要发现是强劲的肾病和视网膜病变之间的联系;事实上,在我们的患者糖化血红蛋白之间的显著相关性,身体质量指数(公斤/米2),肾小球滤过率(GFR),蛋白尿,血尿素氮、和tnf水平的眼泪已经发现,进一步确认tnf水平撕裂可能被认为是一个很好的预测微血管并发症。tnf是炎症的中央监管机构,和tnf拮抗剂可有效治疗炎症性疾病中tnf中扮演一个重要的致病的作用。强增强炎症指标之间的相关性,包括tnf和糖尿病性视网膜病变的发生已被许多研究人员通过广泛的研究报告(39,40]。在视网膜上,结果表明:糖尿病激活诱导的促炎介质如单核细胞化学引诱物蛋白1、白细胞介素- 6、细胞间粘附molecule-1,诱导一氧化氮合酶,矩阵metalloproteinase-9, tnf (40]。高葡萄糖和先进的糖化结束产品刺激单核细胞/巨噬细胞及其释放sTNF-alpha [41]。血清浓度sTNF-alpha增加1型或2型糖尿病动物和糖尿病患者微血管病。增生性博士显示患者明显高于血清tnf与nonproliferative病人[博士39]。tnf是高约三倍,tnf受体的增加了40%在血糖控制差视网膜与正常大鼠视网膜(42]。所有这些发现表明tnf的发病机理和治疗博士和角色作为一个潜在的诊断目标。
糖尿病的早期发现和治疗可降低患并发症的风险。随机试验建立了干预措施预防或延缓糖尿病所带来的好处,减少糖尿病引起的并发症(43]。筛查确诊糖尿病通常被认为是安全的。大多数安检程序开始的风险评估依赖于定期收集人口和临床检查信息之后,血液检测在高危个体。还有完善的和公认的诊断标准进行诊断的2型糖尿病44]。美国糖尿病协会建议,非糖尿病患者个人≥45岁至少每3年糖尿病的筛选。尽管高危患者频繁的检查和适当的目标,后续的异常结果并不常见,患者筛查的收益率很低(45]。必须尽快诊断博士,因为早期发现和及时治疗可以防止视力丧失。缩短诊断延迟,有可能采取行动对抗糖尿病并发症。已经表明,强化治疗旨在保持血糖水平接近正常减少发展长期并发症的风险,包括视网膜病变,糖尿病患者(既存的视网膜病变的进展缓慢46]。这样我们可以减少糖尿病患者视力损害的数量(47失明)和糖尿病相关的成本,需要在美国每年约5亿美元/ (48]。因为这个原因有一个极大的兴趣寻找生物标记物适合尽快视力丧失的预测13,14,30.,31日,49]。
该方法不能替代的眼科检查,眼科医生,但它可以被视为一个“过滤器”排除糖尿病患者糖尿病视网膜病变。此外,提高糖尿病患者的速度很快就会超过供应的眼保健提供者,然后一些社区贫困甚至没有获得眼科保健。看到,撕裂的tnf水平增加眼部表面的各种炎症性疾病(如干燥综合征、酒渣鼻、干眼病)(50- - - - - -52]。一旦这些疾病排除,tnf可以用作生物标志物筛选博士。因此,医疗费用可以减少,从病人的角度来看,这可能是有利的,因为所需的瞳孔扩张可能是不舒服。最后但并非最不重要,这样所有的糖尿病患者都可以接受一个非常简单的和非侵入性检查过程评估中存在博士的结论,本研究的数据表明tnf水平与博士在调整了潜在的混杂因素。tnf水平可能与临床疾病严重程度和预测肾脏微血管损伤,BMI和糖化血红蛋白。这一发现需要复制的前瞻性研究进行更多的科目。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版这篇文章。