文摘
严重脓毒症和脓毒性休克患者死亡的主要原因在重症监护室(ICU)。调查期间在遗传易感性概要系统性并发症严重感染是一个领域的科学越来越大的兴趣。特别是当自适应免疫系统受损或不成熟,先天免疫起着关键作用的直接防御入侵的病原体。Mannose-binding凝集素(MBL)是一种血清蛋白识别各种病原微生物,通过antibody-independent途径激活补体级联。超过30%的人类港MBL基因突变(MBL2)导致血浆的水平降低和活动。感染的风险增加收购主要是记录在MBL-deficient病人,但真正的这种形式的先天免疫抑制对临床结果的影响还不清楚。危重患者的高发病率和更差的预后严重脓毒症/脓毒性休克似乎与low-producers单体型有关。然而过多的MBL激活可能也有害由于不平衡的促炎反应的可能性和额外的主机损伤。策略替代疗法在危重患者严重感染正在接受调查,但仍被应用在临床实践中。
1。介绍
尽管有效的护理包和扩散新技术能够支持器官功能的实现,严重脓毒症和脓毒性休克仍然是重症监护室(ICU)的一个主要原因录取的病死率(30 - 40%1,2]。系统性炎症,周围multiorgan失败和脓毒性休克,适应不良的结果之间的不平衡早期抗菌免疫反应和控制局部感染和炎症。先天免疫系统的原始一线生物入侵病原体的反应,它与其他自我平衡的模式,包括炎症和凝固。早期激活免疫反应是由可溶性模式识别分子,除了补充蛋白质,细胞因子,和凝固因子,激活体液和细胞效应器,识别和中和入侵病原体(3]。Mannose-binding凝集素(MBL)是一种可溶性模式识别分子的凝集素途径激活补体系统和随后的炎症机制(4,5]。低MBL原生质的水平,主要是由于遗传的影响,很大程度上是描述与侵袭性感染的易感性和糟糕的结果(6]。另一方面,这个古老的过度激活保护系统可能负责一个有害的不平衡炎症、凝血反应,观察炎性疾病,移植排斥,糖尿病肾病(7]。许多作者研究MBL是否会影响对常见病原体的易感性和严重感染的发展,但是,仍然未能达成一致意见的临床意义不足或替代疗法的适应症。
本综述的目的是总结的结果相关的最近的研究MBL的角色在严重脓毒症和脓毒性休克调查。
2。MBL蛋白及其不足
Mannose-binding凝集素是一种血清calcium-dependent蛋白,由肝脏合成,是检测网站的炎症,尤其是上皮内层液(5]。少量的蛋白质也生产其他器官(肾、胸腺、扁桃体、小肠和阴道)。MBL是collectin (collagen-like凝集素),特点是一个高阶低聚物的结构,对其功能和交互至关重要MBL-associated丝氨酸蛋白酶(MASPs) [8,9]。MBL港口碳水化合物识别域(CRD)通过它绑定到特定的碳水化合物(即。,mannose or N-acetylglucosamine) exposed on pathogenic agents surface, and it is therefore called a “pattern-recognition molecule” [4]。随后MASPs(主要是MASP-2)能够触发凝集素补体C4和C2裂解形成C3转化酶。补系统可以通过三个途径被激活:经典和替代的是抗体依赖、属于自适应免疫反应;凝集素的抗体独立,先天免疫系统的一部分,进场前12小时内从微生物的接触(10)(图1)。MBL扮演核心角色作为一线防御入侵的病原体通过触发补充系统,直接调解opsonophagocytosis,可能功能toll样受体coreceptor [11]。在人类有两个基因可能编码MBL的,但只有MBL2基因功能,位于10号染色体的长臂上(12]。MBL缺陷可能是由于存在的单核苷酸多态性(SNP)在基因编码或在启动子区域。野生型基因被称为“A”(纯合单体型,/);相反,变异等位基因广泛归类为“0”(0 / 0/0)。三个点突变包括外显子1,确定等位基因B(密码子54),C(密码子57),D(密码子52)。此外,许多单核苷酸多态性可能影响启动子区域和确定低血清MBL蛋白水平和活动(变异H / L, Y / X, P / Q)。即使所有这些突变可能与外显子1等位基因相结合,7个单通常是发现在人类基因组(13,14]。
这些多态性决定的生产不稳定的蛋白质,半衰期较短,主要是由于缺乏高阶低聚物的结构。这些变量并不能够有效地激活补体(15]。
一般健康人(基因型A / A)现在MBL水平高于1000 ng / mL。在新生儿这种蛋白质在三分之二的浓度检测他们的母亲。正常水平是在一个月内达到16]。MBL水平不会受到年龄、生理周期,和体育锻炼,在炎症,不增加3 - 4倍比基线水平(17]。MBL不足通常是由原生质的蛋白质含量低于500 ng / mL或低于0.2 U / MBL的函数μL C4沉积(18]。检测肺MBL浓度是很困难的。一些作者报道支气管肺泡灌洗(BAL)水平介于20和80 ng / mL,但这些结果不稀释因素(即纠正。,urea or other lung proteins with known lung concentration) that could explain the large distance from the minimum concentration needed to activate complement proteins (300-400 ng/mL) [19]。血浆的含量介于500和1000 ng / mL通常杂合的病人中发现基因型(A / O);而不是MBL2等位基因纯合子变体通常呈现极低浓度(< 50 ng / mL)。同样包括启动子突变区域的单体型与MBL蛋白生产和活动的显著减少。然而,尽管MBL缺乏严格的程度依赖于患者的基因型,在某些情况下,低MBL原生质的水平也一直与野生型基因(13]。这个基因已经出现在早期的无脊椎动物五千万多年前和在动物和人类进化是高度保守的。这将表明,MBL蛋白的正确功能对活着的动物物种的生存是至关重要的。感兴趣的注意,有不同的等位基因的地理分布:B变种主要在欧亚人群,C变体主要在亚洲和美国印第安人,和D单体型似乎经常在高加索地区的表达。这个特定的分布可能与最初的人类走出非洲的迁移和由于MBL不足引起的一些特殊的优势。例如,高MBL生产观察与早产的发生率较高;相反,适度的低水平可以保护机体免受分枝杆菌系统性感染和补充inflammatory-mediated诱导损伤的一些疾病(如脑膜炎球菌血症和风湿性关节炎)(20.,21]。此外,MBL零星的报告还没有找到一个明确的联系不足,增加了感染发作率(22- - - - - -24]。广泛的临床效果与MBL单也被归因于相关突变的作用在其他具有相似功能的基因编码的蛋白质(即。,MASP2 L-ficolin和表面活性剂蛋白质)[25,26]。然而,迄今为止,很少有数据在这些组合不足的临床作用。
3所示。MBL和严重感染
普遍存在的一个或两个MBL2基因的突变等位基因是相关的,在分析人口(介于30%和40%13,27]。在过去的二十年里越来越多的证据表明,MBL赤字,由于特定的单,一般传染病发作的频率和严重程度增加(28,29日)(表1)。然而我们的免疫系统的结构是多余的,这或许可以解释为什么在许多情况下MBL2基因的多态性影响对感染的易感性,并未观察到(24]。凝集素的作用时尤为相关的适应性免疫系统不成熟或妥协30.]。病例对照研究在47个婴儿,MBL脐带血低浓度与革兰氏阴性脓毒症的发病率高()[31日),和一个观察性队列研究在100名儿科ICU患者识别MBL2基因外显子1多态性作为发展的主要决定因素从脓毒症感染性休克(32]。另外,严重感染的发病率和结果似乎受mannose-binding凝集素的水平和活动的影响。一群白血病患者接受化疗,严重感染(菌血症、肺炎或两者)更频繁地发生在那些个人MBL浓度较低()[33]。人口民族单一的英语,比如MBL密码子变异等位基因显示明显高于侵入性感染导致的风险链球菌引起的肺炎死亡,”船长的男人”(34]。类似这种等位基因型的似乎与易感性增加有关脑膜炎球菌病(35]。在呼吸道感染中,独立于因果病原体,MBL不足已经观察到使更高的严重性和糟糕的结果(36]。尽管军团菌。作为细胞内病原体,MBL函数降低感染的情况下在澳大利亚军团病爆发(37]。增加易感性和糟糕的结果在212年白种人患者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)也观察到存在MBL2基因多态性(38]。关于病毒,在中国人口,MBL2 B基因变体的存在与风险增加有关冠状病毒感染(39,40];相反正常MBL功能似乎恶化的H1N1大流行性流感和禽流感感染H9N2可能上调炎症反应(41]。
此外,在最近的一次大型回顾性研究涉及102个捐助者与接受者对原位肝移植,病人MBL-deficient肝脏显示临床上重要的感染包括风险增加了三倍巨细胞病毒有关的疾病(42]。
很少有作者研究MBL在严重的真菌感染的作用。这个基因的多态性观察七十白慢性坏死性曲霉病的患者比例为25%的控制(43]。除了变化的MBL原生质的水平似乎与侵袭性念珠菌病的发生(44]。
MBL基因、血浆的和功能配置在许多临床研究获得不同的结果。危重病人,受到严重感染严重脓毒症和脓毒性休克,可能是一个特别感兴趣的领域更好地了解他们的临床意义和可能发展新的治疗策略。
4所示。MBL和严重脓毒症/脓毒性休克
Mannose-binding凝集素不仅是先天入侵病原体的识别系统的一部分,但有效地调节细胞因子的生产中被巨噬细胞吞噬作用。这种效果,对白介素(IL) 6、IL - 1和肿瘤坏死因子-α所示,显然是一个“体外”的直接免疫反应模式脑膜炎奈瑟氏菌感染(45]。MBL缺陷可能与促炎反应失衡有关感染性和noninfective触发器。在一群生命垂危的儿科患者,费德勒和同事观察到MBL水平低于1000 ng / mL,符合MBL-2基因外显子1多态性,显著增加的风险发展全身炎症反应综合征(SIRS),发展为严重脓毒症/脓毒性休克(32]。此外患者众位,MBL不足学位是观察到与系统性感染的严重程度,根据基因档案(46]。这种蛋白质的缺乏之间的关系和更糟的结果严重系统性感染(即进化耐火脓毒性休克)也可能是相关重要的互动补体的激活,炎性细胞因子的“风暴”,凝血级联。补体的激活在脓毒性休克发展的影响在很大程度上是调查。许多研究表明经典和替代途径被激活在感染性休克和参与机制旨在清除内毒素。这个角色已经最近学了凝集素补体的激活也由于MBL [47,48]。播散性血管内凝血(DIC)可能恶化的感染性休克,但这个严重并发症的发生是不可预测的。不过最近的数据表明,MBL赤字可能是一个重要的危险因素DIC的早期发展和器官衰竭严重感染(9]。相反,过度MBL表达可能是有害的,因为这个分子可能导致炎症引起的血管损伤和器官衰竭的发病机制,观察到在接受器官移植的患者(49]。因此MBL,由于其关键作用的相声在补体的激活,凝固,和系统性炎症,可能代表一个关键点的理解发展的系统性严重感染,有趣的是在动物模型和临床调查研究涉及严重脓毒症/脓毒性休克患者。
4.1。动物模型
尽管许多动物模型和人类之间的差异限制“translationalability”的临床前数据,一些老鼠实验支持缺MBL在严重感染的作用,特别是在细菌接种。两个功能MBL基因存在于老鼠,代双敲除小鼠gene-deficient增加了调查。
接种后5×107CFU金黄色葡萄球菌MBL-null老鼠显示,在48小时内100%的死亡率与野生型相比(WT)小鼠中幸存下来的比例55%。此外,预处理MBL-null小鼠rhMBL增加了约50%的存活率(50]。MBL的另一个模型和/或圣保罗1/3博物馆缺乏老鼠高桥和同事观察到这一缺陷与早期DIC的发生和肝损伤相关金黄色葡萄球菌接种,暗示这种蛋白质的角色发展的器官衰竭和系统性凝血激活在严重感染(9]。
另一项研究表明,MBL能够强烈地绑定到o抗原有限合伙人,导致小鼠血小板激活和快速发生感染性休克(48]。
易感性的MBL零老鼠铜绿假单胞菌postburn感染也是研究[51]。所有MBL-null老鼠,燃烧和细菌接种后,早期发达脓毒性休克和死亡;相反,多数WT动物(2/3)幸存下来。这些观察强调先天免疫的相关性和mannose-binding凝集素的敏感性和结果严重细菌感染发生在这个人口。
关于真菌疾病,这种植物血凝素的保护作用也观察到在侵袭性肺曲霉病的小鼠模型体外MBL管理局(52]。
然而凝集素途径激活不仅取决于MBL的功能。一些作者观察小鼠模型不足,没有能力激活MBL-independent凝集素级联(即。ficolins和其他collectins),更容易发展成严重的系统性肺炎球菌感染(53]。
尽管大多数文学动物研究获得的证据支持的重要性MBL在收购和严重感染的结果,这些观察,由于未解决的一些动物研究的局限性,不可能被视为结论性的肯定和强烈需要临床人体试验确定其临床相关性。
4.2。人类的儿童和成人的研究
MBL关键作用的先天免疫缺单体型与它相关的原因主要是影响传染性事件涉及新生儿和儿童或成人免疫抑制。基于人群的前瞻性研究表现在格陵兰岛近300爱斯基摩人孩子,杂合的和纯合子的主题,6 - 17个月岁为等位基因变体提供了一个双重的急性呼吸道感染的风险增加,包括肺炎(30.]。此外,Capoluongo和他的同事们75早产新生儿,分析,确定了两个MBL2基因变异为独立危险因素与不利的结果,包括提高支气管肺的发育不良患病率(54]。土耳其作家之间的关系进行了可能的脐带血MBL水平和新生儿败血症。结果表明,降低MBL水平在胎儿炎症反应综合征(冷杉)与脓毒症的风险更高发展独立于胎龄和出生体重55]。另一个62年的前瞻性研究新生儿(27人早产)表明最低MBL在感染性休克患儿检测水平,尤其是在致命的结果()。相关敏感性、特异性、正面和负面预测值检测败血症发作也记录(56]。
在最近的一次调查瑞士,MBL水平检测141名新生儿的脐带血。47个发达脓毒症在生命的头72个小时(28%)和13%所需的儿茶酚胺,因为脓毒性休克。排除那些婴儿接受了手术,MBL低浓度导致独立与早发性革兰氏阴性脓毒症的风险增加(31日]。
在儿童肿瘤患者,MBL缺乏与敏感性,可怜的结果,和发热性粒细胞减少性发作持续时间57]。在前瞻性研究MBL观察赤字增加疾病的严重程度在儿科ICU住院后发热性中性粒细胞减少(58]。另外也在此设置MBL-related蛋白质赤字了。94年一群孩子接受化疗的癌症,MASP-2赤字(< 200 ng / mL)的风险显著增加发热性中性粒细胞减少和菌血症发展和长期累积的住院和抗菌治疗的持续时间59]。
MBL的重要性函数在生命的最初几个月,当先天免疫的功效是至关重要的,诱导一些作者提出了定量的生物标记面板严重新生儿感染的早期检测在资源匮乏的地区(60]。
受损的先天免疫机制也可能增加危重患者院内感染的风险所观察到的萨瑟兰和他的同事们。在遗传协会的一项研究中,作者发现之间的关系SNP在CD 14中,MBL和toll样受体2积极的文化和脓毒症的患病率增加(61年]。195年一群成年败血症的病人,MBL不足也导致独立与更高的顺序器官衰竭评估(SOFA)得分在第三天,表明其作为一个风险因素的发展严重脓毒症和脓毒性休克62年]。另外在多中心前瞻性研究涉及八个成年人icu中。,the association between MBL-2 exon and promoter polymorphisms with the outcome of 174 patients affected by severe sepsis and septic shock was studied [63年]。与健康受试者相比,MBL不足患者败血症的风险增加,显著更高的死亡率存在水平低于1000 ng / mL(分别为47.2%和22.2%,)。
在严重脓毒症和脓毒性休克,MBL的增加血浆的水平,急性期反应分子,可能是不同的。128年的一份报告中成人危重患者,院长和他的同事们注意到,无论MBL-2基因型患者在研究MBL缺陷条目无法达到正常血浆的水平在严重脓毒症和脓毒性休克(17]。此外,品行端正的前瞻性研究,表现在丹麦,研究MBL基因和原生质的概要文件在一个272人口的重症加护病房患者记录的众位(46]。登记患者172遇到严重脓毒症和脓毒性休克70的标准。而非传染性的众位,这些患者共享运输MBL变异等位基因和低血清水平根据疾病的严重程度()。
韩国最近的另一个研究ICU患者调查是否MBL2基因多态性与血清水平可能会影响脓毒症的严重程度和预后64年]。
作者26患者感染性398健康对照组相比,分析三个SNP和加药血清MBL在第一天的水平。脓毒症群,纯合性在密码子多态性54 (A / A)导致严重脓毒症发展重要危险因素()。MBL血清水平≥1.3微克/毫升28天死亡率较低有关脓毒性休克组()。
MBL的作用缺乏危重患者严重的肺炎,仍然由于传染病死亡的主要原因,已被许多作者调查。在一个大的病例对照研究中,848名患者受到社区获得性肺炎(CAP)是与1447年相比健康对照组和519名患者没有相关的传染病。MBL2和MASP2单体型均匀分布在这些科目。在多变量分析中,MBL不足(即与较差的预后结果措施。、严重脓毒症、急性呼吸衰竭、multiorgan功能障碍综合症,和死亡)[36]。
艾森和他的同事们再分析数据从六个研究涉及675名患者受到严重感染(18]。首先,作者定义了一个MBL截断值0.5微克/毫升的可靠预测的低生产状态(负面预测值98%)。他们证实,MBL缺乏显著增加死亡的风险由于严重感染,也在ICU环境,尤其是当链球菌引起的肺炎是入侵病原体(优势比为5.6,95%置信区间,1.27 - -24.3)。MBL缺陷之间的关系肺炎链球菌侵入性感染最近调查结果在西班牙前瞻性队列研究65年]。在研究期间117年侵入性肺炎球菌感染患者登记:等位变异率为32%。SNP MBL2 (AO / OO)和脓毒性休克患者住院死亡率相关的独立因素。否则早期适当的抗生素剂量≤4小时导致重要的保护性因素。
MBL缺乏角色也研究了其他一些系统性感染由于特定的生物。Resman和他的同事们最近所描述的坏死性肌炎和感染性休克流感嗜血杆菌在病人IgG3和MBL缺乏诊断(66年]。品行端正的前瞻性研究,MBL2基因多态性与结果之间的相关性大肠杆菌肾盂肾炎是调查67年]。尽管没有发现协会的发生率大肠杆菌感染和菌血症的存在,共享低表达患者MBL2基因型脓毒性休克发展表现出显著的风险更高(奇怪的比率:9.1,95%置信区间:1.23 - -65.9;)。最后,在无菌严重全身性感染,侵袭性念珠菌病(IC),特别是candidemia,仍然是一个主要原因在危重病人感染造成死亡的。患者血清MBL水平测定在68年证明IC, 82不感染住院患者和70名健康受试者(44]。尽管MBL IC患者浓度显著高于控制,作者发现了一个显著降低血浆的水平在第一天的感染与甘露聚糖增加。这些观察,尽管有限,建议MBL的至关重要的作用在念珠菌病的早期阶段。
4.3。MBL替代疗法
MBL替代疗法患者认可凝集素赤字提出了。除了遗传分析,抗原测量和诊断测试广泛扩散。尽管MBL血清< 500 ng / mL或MBL活动< 200 U /毫升可被视为一个重大缺陷,没有标准的指导方针旨在定义哪些病人类别(即需要测试。,存在严重的复发性呼吸道感染或用收购的手段)。重组人类MBL使用,补充MBL缺乏状态,一直在研究动物和人类研究阶段I / II (68年,69年]。尽管其临床疗效尚未明确,现在仍然没有观察到不良的影响。六十五MBL注入给12 MBL化疗所致粒细胞减少性不足的孩子。观察到postadministration水平为1.06微克/毫升(范围:0.66 - -2.05)这可能被认为是保护(70年]。类似的药动学特征在20名健康志愿者MBL-deficient和两个患者金黄色葡萄球菌败血症(71年]。然而,除了这些初步观察,MBL替代需要进一步调查不足患者急性严重感染的影响,尤其是在多层免疫系统障碍的存在。
5。结论
越来越多的数据支持的角色MBL先天免疫的核心球员。已确定几个基因多态性与降低血清水平和活动。许多作家协会显示这个分子逆差严重复发感染,特别是涉及呼吸道和封装的细菌。另外越来越多的证据显示它的重要性在全身性严重感染严重脓毒症和脓毒性休克。之间的这种相关性可能源自肺癌补充系统,凝血模式,促炎细胞因子。尽管许多系统性感染患者,血清MBL水平低于阈值功能,开发风险较高(即严重的并发症和不良结果。、感染性休克、多器官功能衰竭),在某些情况下,低水平的保护,可能减少炎性细胞因子风暴。而且并不是所有的已发表的研究已经确定了一个明确的缺陷之间的联系,增加感染的风险。替代疗法与重组人类影响缺乏蛋白质在严重脓毒症和脓毒性休克患者提出了但它仍然是一个实验性的治疗。因此,直到新的承诺和健壮的数据可用,严格遵守现行标准建议仍然严重脓毒症/脓毒性休克管理的支柱。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。