文摘
白介素(IL) -33是最近确定的细胞因子IL - 1的家庭,全身广泛表达,诱导Th2免疫反应的能力。此外,IL-33扮演了一个关键的角色在促进宿主防御寄生虫通过小说的扩张人口先天淋巴细胞。近年来,越来越多的证据表明,促炎属性显示由IL-33有害的炎症在几个实验模型;然而,在其他IL-33似乎保护功能。2010年,四个不同的研究小组一直描述的IL-33 upregulation炎症性肠病(IBD)患者。随后的IBD动物模型是利用从力学上看以确定的确切作用IL-33慢性肠道炎症,没有,然而,确凿的证据证明IL-33是否致病或保护。事实上,生成的数据从这些研究表明IL-33可能具备两个功能,一方面增强炎症反应、促进上皮完整性。本文关注的是关于IL-33可用数据/ ST2肠道的生理和炎症状态为了推测这部小说的可能角色il - 1家庭成员在肠道炎症。
1。介绍
肠上皮细胞是人体最大的表面积与外部环境直接接触,接触到大量的外国微生物,大分子和外源性物质。这样,一个很好的调节肠道粘膜免疫功能需要开发一个提示,动物机体炎症反应对有害的病原体也维持正常肠道内稳态时没有意识到潜在的威胁。不同的细胞类型之间的复杂的相互作用,效应器先天和适应性免疫,调节肠黏膜炎症状态。支持和抗炎细胞因子代表的关键球员在塑造这个网络和维护各种细胞类型之间的沟通;平衡在这些介质似乎是肠道免疫内稳态的关键。事实上,一个广泛的财富的证据表明细胞因子的重要性失调的胃肠道炎症的发病条件。特别是,炎症性肠病,即克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的特点是一个重要的细胞因子生产的失调,,一般来说,过多的促炎介质(1]。例如,它已被证明在IBD患者的炎症粘膜和结肠炎模型,扰动的促炎细胞因子之间的平衡,il - 1,和它的天然拮抗剂,il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra),恢复这种平衡的外生政府IL-1Ra改善肠道炎症(2,3]。如il - 1的情况下,il - 1的家庭的其他成员,如地震,也被牵连在慢性肠道炎症的起始及延续4- - - - - -6]。
细胞因子il - 1的家庭的不断扩大,,最近,新成员的识别和研究,如IL-1F11 IL-1F6/8/9, IL-1F7, IL1F10,分别称为IL-33, IL-36, IL-37, IL-38 [7]。到目前为止,这些新成员,IL-33是最好的特点而言,自2005年首次描述功能和生物效应(8]。然而,争议依然存在,其精确的角色在肠道疾病,尤其是在炎症性肠病的发展。因此,本文的目的是总结目前已经建立了关于IL-33在胃肠道的作用,同时提供洞察这个小说的潜在作用il - 1的家庭成员在慢性肠道炎症的发病机制。
2。IL-33: il - 1家族的成员
在2003年,一本小说30 kD蛋白,局部内皮细胞的细胞核,被确认和证明是高度表达高内皮小静脉的扁桃体,派尔集合淋巴结补丁,和淋巴结9]。作者承认,在这个分子的伴部分(aa - 1 - 160),一本小说homeodomain-like Helix-Turn-Helix (HTH) dna结合域。因此,这种蛋白质是假设拥有核因子函数,关键的感应淋巴内皮细胞表型,并因此创造了“核Factor-High内皮小静脉”(NF-HEV) [9]。两年后,NF-HEV被认定为小说il - 1家族的成员,显示前孤儿受体的配体,ST2,更名为IL-1F11或IL-33 [8]。在第一个报告,IL-33被形容为一个强有力的增强器的Th2反应,诱导IL-5和IL-13的生产。IL-33据报道被广泛表达在不同的细胞类型和大多数全身器官。事实上,IL-33已经检测到细胞的造血起源,特别是在限制人口的专职性抗原提呈细胞如巨噬细胞和树突细胞,和在不同细胞类型的nonhematopoietic起源如成纤维细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、支气管和肠道上皮细胞(8]。
最初,人们认为IL-33合成作为一个完整的30 kD蛋白(长篇IL-33 f-IL-33)和处理caspase-1 inflammasome激活,导致所谓的18 kD生物活性肽在类似的方式到其他主要il - 1的家庭成员,如il - 1β和地震8]。然而,进一步的调查由三个独立的研究小组发现,inflammasome范式IL-33不会发生的在活的有机体内设置,而是证明f-IL-33拥有完整的生物活性,而proapoptotic caspase-3和7 f-IL-33到更少的生物活性形式的处理- kD (IL-33裂解,c-IL-33) [10- - - - - -12]。最近,f-IL-33已被证明为中性粒细胞弹性蛋白酶作为衬底,组织蛋白酶G,导致在18到22岁的kD多肽生物活性增加10倍,暗示可能的细胞外机制放大的影响IL-33在炎症条件下(13]。进一步增加复杂性这个场景中,另一种IL-33剪接变体(spIL-33)被描述为5 kD小于f-IL-33和缺乏外显子劈得开的还存在,但具有相似的生物活性f-IL-33 (14]。图1总结了当前知识对于不同IL-33亚型/拼接变异及其生物活性。
如前所述,IL-33发挥其生物效应通过其受体的结合,ST2,也称为il - 1受体1 (IL1RL1),属于Toll-IL-1受体(行动)总科8]。ST2存在于两个不同的剪接变异,导致蛋白质的合成与相反的生物功能:ST2L,跨膜受体激活下游信号IL-33识别,和sST2可溶性分子,可能作为诱饵受体通过绑定IL-33和减少其可用性ST2L, IL-33信号受体(15]。类似于其他行动受体,ST2L要求配对coreceptor以启动下游细胞信号级联。因此,IL-33受体复杂由ST2L和il - 1受体辅助蛋白质(IL1RAcP),行动成员也参与地震信号(16]。ST2和MyD88 IL1RAcP互动通过他们的行动领域,TRAF6, IRAK1/4,最终导致转录因子的激活,如NF -κB和AP-1,促进生产的促炎介质(8]。家庭coreceptor il - 1的另一位成员,即“单Ig IL-1R-related分子”(SIGIRR)或Tir8,还可以与ST2二聚和可能充当消极IL-33 / ST2信号通路的调节,最终减少IL-33的生物效应17]。迄今为止,一个非常有限的信息是可用的生物和病理生理的相关性IL-33亚型/拼接变异,ST2拼接变体,和替代ST2 / SIGIRR信号。
3所示。IL-33粘膜免疫的关键球员在肠道寄生虫
以来第一次描述,IL-33据报道在屏障内上皮细胞局部器官/组织与外部环境直接接触,包括皮肤、呼吸道和肠道上皮细胞,暗示可能作用的细胞因子在早期免疫反应对入侵病原体(8]。此外,一些研究一致表明,正常小鼠注射重组IL-33发展标志着肺和胃肠道上皮细胞增生,嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润到固有层,特别是局部器官/组织在这些障碍(18,19]。有趣的是,一层厚厚的粘液的生产是一个有效的机制旨在增强上皮屏障功能和推断这些粘膜器官的保护。人们普遍认为这些特定因素对肠上皮细胞是由Th2细胞因子介导的IL-13 [20.,21],它十分中后IL-33刺激/管理(8];然而,IL-33的可能性本身促进上皮分化对分泌类型可能不排除。事实上,IL-33也是一个有力的Th2细胞因子诱导物关键在日益强大的免疫反应对单独和真菌;事实上,早期的论文探索IL-33函数指出其基本作用消除肠道寄生虫。例如,鞭虫缪里斯时下大量胃肠道线虫的能力,导致生产高水平的IL-33盲肠感染的实验动物(18]。在这个实验设置,管理IL-33从主机显示提高寄生虫间隙老鼠。虽然显著增加的NK细胞中检测出肠系膜淋巴结(mln) SCID和野生动物对待IL-33,寄生虫间隙似乎介导通过T - b细胞活化,SCID小鼠未能消除t·缪里斯在IL-33管理(18]。IL-33似乎也有类似的保护功能,增强宿主反应对其他寄生虫和细菌的威胁,如刚地弓形虫(22),铜绿假单胞菌(23),而钩端螺旋体(24)感染,在不同的器官系统。
最近,越来越多的证据表明,IL-33对寄生虫的保护作用也由新发现的先天免疫细胞的人口,创造了独有的“nuocytes”命名的“怒”,13希腊字母,使参考他们的能力产生高水平的IL-13 [19]。事实上,这些天生的效应白细胞显示独特的表型特征和不与任何其他已知的成熟白细胞数量。他们表达这个理事会、CD45、ST2 IL-17BR和应对IL-33和/或IL-25刺激显著增加IL-13表达式(19]。此外,ROR的转录因子α,被描述为他们的发展是必要的(25]。Nuocytes似乎Th2反应的早期发起者,及其激活后,引起蠕虫间隙至关重要Nippostrongylus取代巴西橡胶树感染,但Th2反应不需要nuocyte活动,作为他们的发展发生在RAG2 Th2细胞因子缺陷小鼠和基因敲除小鼠(19,26]。同时,类似IL-33 / IL-25-responsive天生的效应细胞的数量已经被别人。莫罗等人人口特征,即自然辅助细胞(NHC),被细胞表面ST2, c - kit,本来,IL-7R,位于肠系膜脂肪组织和组织fat-associated淋巴集群(27]。价格等人发现了类似的细胞,但不表达本来或c - kit,创造了先天的辅助2 (Ih2)细胞广泛分布于鼠标MLN,脾脏,肝脏和骨髓(28]。在一起,这些新细胞群和其他人(例如,多能祖2型细胞(29日)被称为先天淋巴细胞(ilc)和分享重要的生物相似之处。因此,它可能是假设ilc代表不同的成熟的步骤从造血血统相同或不同的分化表型。尽管如此,nuocytes、NHC Ih2 IL-33引起的细胞和关键在安装有效的免疫反应对单独的生产过剩IL-5 IL-13和肠粘膜病理变化的感应,包括上皮杯状细胞增生和嗜酸性粒细胞的浸润。是否这些小说固有的细胞群是唯一负责感应这些病理特性仍然是有争议的,因为它已经清楚地表明,IL-33诱发生产的嗜酸性粒细胞趋化因子(30.),也可以直接影响上皮细胞生物学。它似乎是合理的,在寄生虫感染,为了先天反应诱导一个提示,细胞构成肠道屏障,如上皮细胞和巨噬细胞和树突细胞,作为IL-33 / IL-25的主要来源;然而,目前,没有实验数据来证实这个假说;小说实验工具可能提供重要的见解,这个话题;事实上,转基因小鼠的β-galactosidase-neomycin阻力融合基因插入IL-33基因内区1,IL-33 -LacZ基因诱捕小鼠记者,最近被描述和专门用于测量和定位IL-33启动子在老鼠的身体活动;事实上,这些动物可能是一个有价值的工具来识别的细胞来源IL-33在健康和疾病状况,如寄生虫。随着越来越多的证据证实的重要性IL-33-induced ilc抵御寄生虫,迄今为止,这些小说在自发的炎性细胞的潜在作用条件尚未完全特征模型的肠道炎症。
4所示。IL-33和ST2 IBD中特异表达
il - 1的家庭成员,协调早期先天的反应和适应性免疫反应后,可以发挥重要的作用在慢性肠道炎症的发病机制,描述炎症性肠病(31日,32]。因此,IL-33似乎是一种很有前途的候选人进行了人类IBD的设置。事实上,在2010年,四个独立的组描述IL-33表达的失调在UC患者和在较小程度上,CD (33- - - - - -36]。一致,所有组显示蛋白质含量的增加炎症粘膜内IL-33 IBD患者与健康对照组相比,特别是在加州大学(33- - - - - -36]。免疫组织化学实验显示强烈IL-33染色在固有层炎性浸润,主要定位在细胞形态类似于巨噬细胞和B细胞/浆细胞(35]。重要的是,nonhematopoietic细胞类型也有助于增强生产IL-33在肠道炎症;特别是,肠道上皮细胞(33,35,36]和myofibroblasts [34]显示活动期间IL-33 IBD的最高水平。IL-33也发现在其他细胞类型在肠道粘膜,证实了先前的报道在其他器官系统,表达成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞(8,37),和脂肪细胞38]。IL-33也可检测IBD患者的血清浓度与健康对照组相比显著增加(33,35]。循环IL-33水平也发现在anti-TNF管理(英夫利昔单抗/ Remicade)明显下降,可能有潜力作为疾病活动的标志和/或响应anti-TNF治疗(35]。有趣的是,IL-33亚型不同根据网站中检测到。事实上,f-IL-33是唯一的形式被发现存在于细胞质和细胞核IL-33-producing细胞,如肠道上皮细胞,而评价粘膜活检显示f-IL-33和- kD裂解的存在形式;相反,血清显示完全裂解- kD的存在形式(35]。综上所述,这些数据表明存在分裂能力的细胞外蛋白酶IL-33,可能调节其生物活性。如前所述,中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G能够裂开f-IL-33,产生更强的形式(13]。因此,炎症性环境描述IBD可能有可能放大IL-33的生物效应。还存在另一方面,类似于proapoptotic,细胞外蛋白酶可能有能力灭活f-IL-33,也许为了防止可能的有害影响,可能引发的高循环水平的细胞因子。的确,还需要进一步的数据为了澄清IL-33循环形式的意义和机制(s)导致他们这一代人。
数据对于分析IL-33表达在人类IBD密切重现SAMP1 / YitFc(桑普)老鼠35),慢性肠道炎症免疫的自发模型的特点是早期的Th1反应和后面的混合Th1 / Th2表型[39),两个明显导致这些小鼠疾病严重程度的程度(40,41]。在这项研究中,桑普老鼠显示显示高血清IL-33水平以及肠道粘膜,持续局部肠上皮细胞和巨噬细胞在固有层内。有趣的是,粘膜的表达IL-33发现积极与桑普肠炎的严重程度(35]。
ST2表达式的实质性变更的肠粘膜和血清中检测IBD患者。ST2大量表达于粘膜发炎的IBD患者与健康对照组相比,同样的,sST2循环水平的提升是加州大学和CD患者所示(33,35),关联与粘膜ST2表达和临床和内窥镜疾病活动(42]。事实上,这种有趣的数据可能显示,血清IL-33 / sST2产生在肠粘膜和直接反映了粘膜炎症的严重程度;因此,这将是值得研究的角色循环IL-33和sST2疾病的标志。除了定量ST2表达的差异,发现了惊人的质的改变在IBD粘膜发炎与健康组织。ST2肠道上皮细胞在正常表达的是既定的条件;然而,在长期IBD粘膜发炎,肠道上皮细胞失去ST2表达式,这是分配给其他炎性细胞类型。具体来说,肠道上皮细胞的UC患者没有出现ST2,而ST2本地化固有层专业抗原呈递细胞和T辅助淋巴细胞(35]。如果一个健壮的增加ST2-positive细胞在固有层的渗透是一种常见的特征不同的肠道炎症条件,减少上皮/消失为IBD ST2似乎是特定的。事实上,在非特异性colitides,如传染性结肠炎,憩室炎,ST2似乎是调节在肠道粘膜的上皮细胞和免疫隔间(35]。值得注意的是,上皮失调ST2L ST2指明显减少,IL-33跨膜受体,但不是sST2蛋白(33,35]。因此,这个特殊的表达模式可能表明,在炎症性肠病,严重损害发生上皮内的IL-33信号层,而IL-33 / ST2订婚可能增强肠道免疫细胞。然而,这种改变的上皮ST2L是否反馈响应IL-33浓度升高的慢性接触或一种内在的上皮缺陷描述IBD尚未确定。
值得注意的是,在活跃的炎症性肠病,一场激烈的ST2信号检测在perivisceral脂肪组织,在丰富的渗透ST2-positive免疫细胞是显而易见的(35]。与最近的数据在文献一致,这个ST2-expressing细胞群,分散在肠系膜脂肪,可能代表国家飓风中心人口,最近被震响et al。27),关键的免疫反应对寄生虫的出现,但在特发性肠道炎症的可能作用尚未研究。
失调的值得注意的是,作为进一步证实IL-33 ST2人类IBD,最近的数据,获得在一个意大利的成人和儿科加州大学和CD患者中,证明特定IL-33和ST2基因多态性赋予风险增加发展中炎症性肠病(CD)和加州大学,建议参与IL-33 / ST2轴在慢性肠道炎症的发病43]。
5。IL-33 / ST2轴施加两个功能在特发性肠道炎症
尽管健壮的数据描述的变化模式的表达IL-33 ST2,当前数据关于这部小说的角色/受体对细胞因子在炎症性肠病的发病是冲突和稀缺。事实上,一些研究表明促炎作用,表明保护、抗炎作用。
以来第一次描述细胞因子,IL-33已被证明具有强大的促炎的活动,生产和促进Th2免疫诱导Th2细胞因子。因此,IL-33最初被确定为一个可能的目标,抑制炎症在几个动物模型的炎性疾病,如气道炎症和关节炎(即。,卵白蛋白challenge-induced气道炎症和胶原诱导关节炎)[44- - - - - -46]以来,IL-33有能力促进炎症通过招聘(47)和激活(48)的免疫细胞的炎症,通过获得的数据在Th2细胞过继转移模型在体外。因此,老鼠overexpressing IL-33报告显示自发气道和肺部炎症49),而阻塞IL-33 / ST2轴减少炎症在实验小鼠哮喘模型(44]。同样,得罪IL-33的生物效应,使用anti-ST2阻止抗体,是有效地改善关节炎症的小鼠模型类风湿性关节炎(46];事实上,IL-33管理文化的免疫细胞与小鼠关节发炎导致IL-5大幅增加,il - 6, IL-17生产(45,46]。这些趋势也观察慢性肠道炎症模型(35]。未MLN细胞,收集从桑普老鼠发炎,分泌高水平的上述细胞因子在存在IL-33培养(35]。值得注意的是,IL-5和il - 6已被证明在桑普回肠炎发挥致病作用,改良后的肠道疾病的增长表明anti-IL-5或anti-IL-6治疗(50,51),而IL-17被广泛作为一个关键细胞因子特征在许多免疫介导性疾病,包括炎症性肠病(52- - - - - -54]。同样的问题,我们实验室中产生的未发表的数据显示,封锁IL-33 / ST2轴显著减少肠道炎症在桑普老鼠55- - - - - -57]。从力学上看,这种效应似乎是与减少固有层嗜酸性粒细胞浸润,通过下调IL-5和eotaxin-1 eotaxin-2 [57),通过减少IL-17生产巨噬细胞的百分比55),人口曾被描述在肠道和呼吸道炎症条件下(58,59]。然而,一个完整的表型和功能特性的模的细胞群尚未执行。此外,IL-33-induced炎症可能发挥作用在肠纤维化的发展,作为桑普小鼠接受anti-ST2阻塞抗体显示肠壁内的胶原蛋白沉积,减少和降低生产pro-fibrotic分子,如转化生长因子(TGF)β结缔组织生长因子(CTGF), collagen-1,胰岛素生长因子1 (IGF)和基质金属蛋白酶(MMP) 956]。持续、健康AKR鼠治疗一个星期与腹腔内注射重组IL-33发达明显肠壁肌层的增厚,这是伴随着collagen-1表达的增加,collagen-3, igf - 1, CTGF [56]。这些数据和观察在体外IL-33刺激人类的牙龈myofibroblasts (SEMF)诱发profibrogenic基因的表达等col1a1,col3a1,ctgf,tgfb1(56),表明IL-33也扮演着重要的角色在促进炎症反应肠纤维化所审查Lopetuso et al。60]。
额外的数据,主要从化学诱导肠道炎症模型,进一步深入了解的作用IL-33和ST2肠道炎症条件。Oboki等人在IL-33淘汰(KO)诱导结肠炎小鼠和野生型的同胞用葡聚糖硫酸钠(DSS)政府(61年]。结肠炎症引起的DSS主要是由上皮屏障的破坏,导致细菌易位到底层的固有层。在这个模型中,由此产生的炎症介导的激活先天免疫反应和发生在T-cell-independent方式(62年]。在这个实验模型的急性期,IL-33 KO小鼠出现组织学炎症评分降低,显著减少的粒细胞浸润与野生型小鼠相比,(61年]。其他独立组复制类似的结果,使用相同的急性动物模型(63年- - - - - -65年];此外,Sedhom等人证实IL-33的致病作用也在一个不同的模型,肠道炎症,trinitrobenzene-sulfonic-acid——(TNBS)诱导结肠炎,是获得整个化学haptenization肠道壁内的蛋白质表达(64年]。有趣的是,Sedhom等人证明了DSS -和TNBS-induced结肠炎,肠道炎症的发病期间,IL-33 / ST2轴激活能够影响non-haematopoietic组件的炎症反应,导致上皮屏障功能的一个重要障碍(64年]。相反,结果由Oboki et al .,在复苏阶段的DSS-induced IL-33 KO小鼠结肠炎,表明IL-33可能有不同的角色在炎症过程的不同阶段;事实上,体重显著复苏推迟IL-33 KO小鼠,有轻微增加死亡率(61年]。这些结果表明IL-33先天免疫反应的关键放大器在肠道粘膜,而维护慢性炎症的作用尚不明朗。另外,IL-33可能拥有一个重要的功能作用,增强先天免疫反应相关细菌间隙或促进粘膜伤口愈合。
尽管它著名的促炎属性,IL-33还显示保护功能在不同的疾病;事实上,早期的报告表明,IL-33发挥保护作用,减少overload-induced心肌细胞肥大(66年];在同一行,米勒等人表明IL-33减少动脉粥样硬化的发展(37)和炎症在肥胖老鼠的脂肪组织67年),确认IL-33对心血管系统有益。此外,IL-33似乎对各种炎症条件有一定的保护作用。例如,IL-33似乎减少炎症在一个肝炎(68年),在中枢神经系统脱髓鞘疾病69年),在胰腺炎(70年]。此外,IL-33的招募中性粒细胞炎症的药被证明能减少的后果严重的腐败事件(71年),而IL-33-mediated扩张IL-4-producing嗜碱粒细胞,大剂量免疫球蛋白政府后,已被证明产生深远的[免疫调节作用72年]。的这两个性质IL-33也导致冲突的产生中数据肠道炎症。事实上,在自发生成的数据肠炎特征桑普老鼠表明弗兰克致病作用,同时接受DSS IL-33 KO小鼠结肠炎开发的反应不一。此外,慢性DSS结肠炎IL-33政府[后似乎不太严重73年]。在这些研究中,格罗β等人诱导急性和慢性DSS结肠炎balb / c小鼠和管理IL-33实验动物使用不同的协议。IL-33注射时在第一次循环的DSS,结肠炎症更严重,增加了戏剧性的中性粒细胞浸润;相反,在经济复苏阶段治疗动物的急性和慢性DSS结肠炎减少炎症分数和改善上皮再生(73年]。一个不同的组使用一个类似急性DSS协议部分重叠的结果。利用DSS急性结肠炎模型,Imaeda等人管理IL-33每48小时。在这些研究中,作者报道增加炎症评分IL-33-treated balb / c小鼠;然而,当评估上皮细胞层,杯状细胞的完整回归DSS结肠炎的损耗特征观察(63年]。这种效应似乎是由SEMFs切口配体表达的抑制。事实上,Notch通路是上皮细胞分化的主要监管机构,主要向一个吸收表型(74年]。因此,IL-33-mediated通路抑制导致上皮细胞向成熟的杯状细胞表型,可能代表一个保护性反应对有害的条件(63年]。有趣的是类似的,IL-33表达一直在报道SEMFs底层溃烂在UC上皮细胞和胃溃疡34,75年]。此外,最近的数据表明,IL-33刺激可能会增加胃上皮增生(76年),而戏剧性的变化模式的IL-33表达式描述了内皮细胞在血管生成(77年]。总的来说,这些数据一起强烈建议IL-33 / ST2轴可能涉及维护肠道屏障功能,在扰动可能可能发挥重要作用的肠道慢性炎症的发展条件。因此,我们可以推测,IL-33可能增强细菌间隙诱导早期粒细胞浸润,促进分泌粘液的上皮分化走向表型,促进伤口愈合。的再分配/损失ST2L上皮车厢内描述在加州大学(33,35)和杯状细胞耗竭是一致的描述这个特殊的疾病,还可以占一个有缺陷的伤口愈合过程,可以导致的慢性炎症过程。
生成的数据段等人使用Th1-driven TNBS-induced结肠炎,反对Sedhom et al .所示,建议更多的免疫介导性/ IL-33的免疫调节特性(78年]。使用这个模型,小鼠发达那么严重结肠炎IL-33腹腔内注射后,而anti-IL-33抗体政府并没有显着影响肠道炎症。IL-33的抗炎效应似乎是由一个被Th1细胞因子生成减少,干扰素γ,Th2细胞因子,IL-5 IL-13,被发现会增加。作者得出结论,IL-33有能力发起Th1 Th2扭曲。此外,作者还推断IL-33促进耐受性树突状细胞发展的能力,最终导致T调节细胞群的扩张(78年]。因此,在Th1-driven炎症,IL-33可能有能力调节肠道黏膜免疫反应更Th2-driven表型和促进监管细胞类型的扩张。IL-33 / ST2轴的不同的功能在桑普自发肠炎肠道炎症和化学诱导DSS - TNBS-induced结肠炎模型在图完成2。
6。作为Alarmin IL-33:一个可能的统一解决方案
事实上,IL-33 / ST2轴似乎广泛代表的整个身体,有不同,有时反对,功能。由此产生的平衡微分效应似乎是简单的在特定的组织/器官系统,如航空公司/肺或关节,炎症,本身是主要的有害剂引起病理。在更复杂的系统中,在粘膜免疫反应与大量细菌负荷和上皮屏障完整性和功能是至关重要的考虑,如发现在慢性肠道炎症,这个错综复杂的相互作用的最终结果是很难预测的,可能稍微有所不同根据修改的初始条件。事实上,IL-33似乎增强肠道炎症疾病模型,由Th2和先天免疫反应,这种观察桑普老鼠和DSS结肠炎的急性期,并可能在UC患者。相反,IL-33 Th1-driven时模型的影响,比如在TNBS结肠炎,可能导致减少肠道炎症介导的细胞因子和细胞介导免疫反应的调节。另一方面,新出现的证据表明,对上皮修复IL-33可能积极作用和屏障功能。高水平的IL-33在急性炎症可能加重组织损伤,而他们可能在复苏增强组织修复,促进伤口愈合和恢复上皮屏障,如DSS模型所示。因此,最初的功能特异性免疫反应和IL-33的时间管理/封锁可能决定疾病发病机制的总体结果。
IL-33核本地化序列的主要结构提出了一个可能的角色和功能细胞因子作为“alarmin”,也就是说,一种蛋白质从死亡/痛苦细胞作为细胞外释放危险的迹象(79年]。符合这一假设是IL-33释放的细胞进行机械应力(80年),还存在由pro-apoptotic裂解成不活跃形式(10- - - - - -12]。此外,单核细胞上获得的数据证实IL-33过表达后TLR-2和4刺激,但只有当这些细胞坏死的发布是诱导81年]。在同一行,它已被证明,其他危险信号,如细胞外ATP,其为病原体不同的分子模式(pamp)和inflammasome激活,导致增加生产在不同的细胞类型(即IL-33。、神经胶质细胞、气道上皮细胞)(82年- - - - - -84年]。事实上,“alarmin”范式可能有潜力调和IL-33如何拥有这样一个广泛的胃肠道的影响。在有害刺激,IL-33发布的痛苦上皮屏障细胞为了招募和激活免疫细胞和明确潜在的病原体。同时,缺陷和损坏的上皮屏障的存在必须尽快修复,并需要及时上皮恢复和促进伤口愈合。
有趣的是,炎症性肠病基因研究已经确定了几个候选易感基因,编码的蛋白质是关键的维护上皮细胞的完整性,如内质网应激蛋白质,蛋白质与自噬过程,结构蛋白(1]。人们很容易推测,当上皮功能严重受损由于上述基因的突变,痛苦肠道上皮细胞可以释放高水平的IL-33,激活一个潜在有害的免疫反应。同时,损失/ ST2L失调,肠道上皮细胞在炎症性肠病可能改变上皮修复。因此,此外,更多机械的调查是必要的,剖析这种复杂的场景,旨在澄清的具体影响IL-33 / ST2轴,在不同时间以及不同的细胞来源的贡献,为了阐明这个复杂的细胞因子的主要作用系统在肠道炎症的发病机制。
确认
作者要感谢继续支持他们的工作从美国国立卫生研究院(DK056762 DK091222 / PPG4和AI102269特里萨·t·皮萨罗),意大利的大学和研究(2009年普林斯顿ne3b5z_004 Maurizio Vecchi),和意大利社会的胃肠病学(锗硅)(Luca Pastorelli研究补助2010 - 2011)。