胰高血糖素样肽-1在预防糖尿病晚期糖基化终末产物介导损伤中的新作用

摘要

胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是肠上皮内分泌L细胞通过胰高血糖素原基因的差异加工而产生的一种肠道激素。GLP-1是在营养摄入后释放的，在维持葡萄糖稳态中起着重要作用。GLP-1已被证明通过刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄入来调节血糖水平。这些抗糖尿病活性突出了GLP-1作为临床治疗2型糖尿病(一种以β细胞功能和质量进行性下降、胰岛素抵抗增加和最终高血糖为特征的疾病)的潜在治疗分子。由于慢性高血糖有助于加速晚期糖基化终末产物(AGEs，一种异构化合物，来自还原糖与游离氨基蛋白的非酶反应，涉及血管糖尿病并发症)的形成，GLP-1的使用可能直接抑制糖尿病的病理生理过程(如胰腺β胰岛β细胞功能障碍）。本文概述了GLP-1在预防基化终产物在2型糖尿病所介导的有害作用的保护作用的证据。

1.介绍

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠降血糖素激素，参与成葡萄糖动态平衡。特别地，已被证明能够有效地降低血浆葡萄糖浓度，改善胰岛素分泌和抗性，和保存胰腺β细胞功能[1那2］．由于这些，GLP-1已被提出作为治疗2型糖尿病的有希望的分子（以β-细胞功能和质量的渐血症和胰岛素抗性相关）[3.那4.］．2型糖尿病也已经描述为病理生理状态加速其通常与老化过程[生产糖基化终末产物（AGEs）的形成和积累5.那6.］．事实上，反复出现的急性高峰和慢性高血糖都有利于蛋白质、脂类和核酸的非酶糖基化，这些蛋白质、脂类和核酸经过重排、脱水和缩合后成为不可逆的交联的多相荧光衍生物，称为AGEs。与未糖化的分子相比，这些分子的糖基化诱导其生物学特性的改变。此外，AGEs和它们的受体(RAGE)之间的结合会引发氧化应激的产生和炎症的爆发[7.］．广泛研究和认识到2型糖尿病患者微血管并发症的病原作用。最近，还鉴定了2型糖尿病中的一些新的有害影响（i）随着年龄的胰岛素信号传导的复杂分子途径干扰，导致胰岛素抵抗力;（ii）年龄介导的胰岛素分子结构和功能的修饰;（iii）年龄诱导的降低胰岛素分泌和生产。由于年龄诱导的分子改变是“永久性”，因此这些产品已被提出为“代谢记忆记忆”假设中的关键介质，解释甚至在血糖控制后如何发展糖尿病并发症。在本文中，我们将讨论GLP-1在预防2型糖尿病中患者的有害影响的探讨。

2.GLP-1的产生和分泌

GLP-1首先鉴定和表征的cDNA和基因的在80年代初的克隆为高血糖素原[以下8.-10］．身体GLP-1的主要来源是肠道L细胞，主要位于远端HELEUM和结肠的开放式肠上皮内分泌细胞，其分泌GLP-1作为肠道激素[11］．GLP-1来源于胰高血糖素原基因的转录产物，在胰腺、肠道和大脑中表达。胰高血糖素原mRNA被翻译成一个单前体蛋白，该蛋白在胰高血糖素原转化酶(PC)亚型的操作下进行组织特异性的翻译后加工，从而导致胰高血糖素原衍生的不同肽的合成α- 细胞和肠道L细胞。确实表达了PC 2α细胞导致合成胰高血糖素，肠高血糖素相关胰多肽，和主要高血糖素原片段，其包含在其序列内两个GLP-1和GLP-2;而在肠内分泌L细胞导致产生GLP-1和GLP-2的，以及肠高血糖素和胃泌酸调节[PC 1/3的表达11］．预型转化酶PC1 / 3已在肠道L细胞中局部化，并且表明肠道中普利葡聚糖素的后期加工是必要的并且足以进行。实际上，PC1 / 3含氟小鼠表现出对肠道葡萄糖蛋白的积累的损伤加工，其偶联至翻入林葡萄蛋白，氧诺蛋白，GLP-1和GLP-2 [12］．

GLP-1的血流中释放的生物活性形式是GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37），从高血糖素原分子的选择性裂解而导致[13并且在所研究的所有生物学范式中都表现出同等效力[14］．在人类中，循环中的大多数GLP-1是GLP-1（7-36）NH₂．这种酶peptidylglycineα-amidating单加氧酶操作加成的酰胺基团与GLP-1（1-36）和GLP-1（7-36），以提高GLP-1的血浆中的存活[13那15］．实际上，由于无处不在的蛋白水解酶二肽基肽酶-4（DPP-4），循环中的生物活性GLP-1中的半衰期小于2分钟，即在N末端在N-末端切割GLP-1（GLP-1 9-36）[16那17］．

因此为L细胞的位置（其直接透过顶表面接触的内腔的营养素），GLP-1的分泌是由各种营养素[刺激18那19］．此外，L细胞的基底外侧表面靠近神经元和小肠微血管，这使得L细胞可以同时受到神经和激素信号的影响。人类空腹血浆中生物活性GLP-1的平均水平在5 - 10pmol /L之间，餐后约增加2- 3倍，其绝对峰值取决于膳食的大小和营养成分。食物摄入是L细胞分泌GLP-1的主要生理刺激，并导致一种双相模式:在餐后15-30分钟内，循环中的GLP-1水平最初迅速上升，随后在90-120分钟出现晚一些的小高峰[20.］．

3.区域内和胰腺外GLP-1的活动

GLP-1在营养吸收后的代谢稳态中发挥多种作用。发现GLP-1的第一个作用是刺激啮齿动物、人类或胰岛细胞系分泌葡萄糖依赖的胰岛素[21-24]．GLP-1诱导胃肠道和中枢神经系统的额外作用[25那26]，如促进胰岛素生物合成，减少葡糖苷率，胰高血糖素分泌和胃排空，以及减少食物摄入量。GLP-1的生物学效应由与其特异性受体的结合（GLP-1R，特定的七跨膜受体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白[G-蛋白]偶联受体[GPCR]介导。首先是1992年由Thorens从大鼠胰岛库中克隆GLP-1R [27］．该受体广泛分布于胰岛，脑，心脏，肾脏和胃肠道，并介导GLP-1在各种组织中的生物学作用。

GLP-1的生物活性主要在胰岛中进行研究。在胰腺，GLP-1增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，改善胰腺功能β- 通过促进创世纪和增殖以及抑制凋亡信号和胰高血糖素分泌来自胰腺的细胞α- 细胞，从而导致葡萄糖稳态的调节[28］．GLP-1与葡萄糖促进胰岛素基因转录，mRNA稳定性，和生物合成的协同作用，提高了转录因子胰腺十二指肠同源框1（PDX-1）和PDX-1与胰岛素启动子结合的表达。此外，GLP-1已经显示出改善的葡萄糖敏感性的葡萄糖耐β细胞 [29-31.］．

在胃肠系统中，GLP-1已经显示出增强饱腹感和的“丰满”延迟胃排空的感觉，并抑制食物摄入[32.-34.］．在分离的原代大鼠肝细胞和骨骼肌细胞，GLP-1的增加的葡萄糖掺入糖原和增强胰岛素刺激的葡萄糖代谢在脂肪细胞中[35.-37.］．GLP-1还抑制肝葡萄糖产生和刺激葡萄糖摄取脂肪和肌肉和增加糖原骨骼肌合酶活性和葡萄糖代谢。GLP-1已经被还建议以引起心血管系统的有益效果，如在血压一些改进，血管张力，和心肌功能[38.］．There is also increasing evidence from animal models to support a potential role for GLP-1 in neuroprotection, and the increased risk of developing neurodegenerative conditions such as Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease in patients with T2DM suggests that there may be shared underlying mechanisms in these conditions [39.］．

受损的GLP-1的生理是参与T2DM几种已知代谢缺陷之一。尽管有争议的数据已经被报道40，一些研究表明，肥胖和2型糖尿病患者餐后完整的、生物活性的GLP-1水平降低[41.-43.］．尽管降低了GLP-1分泌，但在2型糖尿病患者中保留了GLP-1的葡萄糖降低作用[44.那45.，以及GLP-1抑制胃排空的作用[46.］．基于这些发现，增强GLP-1信号通路成为治疗糖尿病患者的一种有效策略。

GLP-1治疗使用的关键限制由其快速的灭活来表示。为了避免这个问题，DPP-4抑制剂（例如SitaGliptin，Vidagliptin或Saxagliptin，其稳定内源GLP-1的稳定外源分子，其充当GLP1R激动剂（例如GLP-1用于模拟exenatide或人已使用GLP-1模拟Liraglutide [47.-50.］．DPP-4抑制产生循环GLP-1水平的大约加倍，而模仿GLP-1的合成激动剂导致GLP-1信号传导的引人注目[3.那51.-56.］．

4.形成的年龄

AGEs是在蛋白质、脂类和核酸上以交联和非交联加合物形式形成的一组异构结构[6.］．

在上个世纪，Maillard首先描述了一种非酶反应(糖基化，AGE形成的基础)[57.］．美拉德反应的特征是还原糖的羰基(醛或酮)与蛋白质、氨基酸、磷脂和核酸的游离氨基相互作用。反应开始于还原糖和蛋白质的氨基之间可逆形成席夫碱。在高血糖和/或氧化应激条件下，相对不稳定的希夫碱重新排列形成更稳定的阿玛多利产物。根据蛋白质周转率和葡萄糖浓度，Amadori产物进一步进行不可逆反应形成AGEs [58.那59.］．美拉德反应的速率和方向可以通过许多其他因素的影响，如初始pH的产品，该系统的缓冲能力，在温度和加热时间，水分含量，反应物的性质（低分子量的影响weight compounds tend to be more reactive than high molecular weight compounds due to greater steric encumbrance), and the nature of the amino compound (e.g., lysine is more reactive than other amino acids due to the presence of theε氨基）。除了通过美拉德反应的内源性形成的，年龄也可以从外源物质，例如烟雾和食品产生。反应性并且通过烟草的燃烧释放有毒糖化产物进入血流并通过肺毛细血管网堆积在组织中[60.］．在食物制备过程中加热也会产生高水平的AGEs，然后被肠上皮吸收[61.］．膳食AGEs生物利用度低(平均10%)，但超过70%的AGEs与蛋白质有关，或与组织结合，从而对血管和肾组织造成伤害[62.］．

AGEs在不同的组织和体液中不断形成和去除。AGEs的形成涉及长寿命蛋白的修饰，如白蛋白和胶原蛋白，在健康和糖尿病患者中都是如此。年龄介导的细胞损伤机制是一个复杂的过程，可能与组织蛋白、脂质和DNA的化学修饰和交联有关，也可能与特定受体的相互作用有关[63.］．AGEs的形成和积累可能导致细胞内分子的修饰，包括最重要的参与基因转录调控的蛋白质。此外，与DNA结合的AGEs所形成的加合物可以影响DNA的表达，甚至引起永久性突变。AGEs还可以修饰细胞外基质分子，改变基质和细胞之间的信号，从而导致细胞功能障碍。AGE修饰的循环蛋白可以与AGE受体结合，这些受体可能在AGE解毒和抑制氧化应激和炎症中发挥作用[64.那65.］．因此，可以想象，与AGE形成相关的自我维持状态有助于所谓的“代谢记忆”[66.］．

5.AGEs在糖尿病病理生理中激活损伤通路

AGEs在糖尿病并发症发生和发展中的关键作用已被广泛认识。一些研究报道，AGEs激活RAGE可诱导炎症细胞因子和生长因子的产生，进而导致血管病变[67.那68.］．在1型和2型糖尿病的基础研究和临床研究中，糖尿病并发症的早期和晚期糖基化标志物之间的因果关系已经确立[5.那67.那69.-71.］．

在过去的十年中，年龄对胰腺癌有直接作用β在糖尿病发病细胞功能障碍也显示[72.-76.］．胰腺的曝光β增加了氧化应激，同时降低了已经很低的抗氧化活性[73.那77.］．氧化应激不仅与细胞损伤有关，而且与细胞死亡和AGEs损伤胰腺有关β-cell存活率报道在不同的细胞系[73.那74.那78.-80］．此外，年龄降低胰岛素的产生和释放响应葡萄糖。此事件与PDX-1的（胰岛素基因的转录的主要正调节之一）表达降低相关联72.那81.］．此外，我们发现，改变的AGEs参与胰岛素基因表达的转录因子的亚细胞定位。虽然年龄诱发胰腺癌的机制β有证据表明，AGEs干扰胰岛素介导的葡萄糖调控的几个步骤:AGEs抑制胰岛素分泌所需的ATP的产生，并降低胰岛素颗粒胞外分泌相关蛋白的表达。此外，已经证明胰岛素的糖基化发生在糖尿病期间，糖基化胰岛素在2型糖尿病中占总循环胰岛素的很大比例[82.那83.］．采用分离肌肉和脂肪组织动物研究表明，胰岛素糖化与生物活性的显著妥协有关。这一方面提高的可能性，胰岛素糖基化可能有助于胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良在2型糖尿病[84.那85.］．除了胰岛素糖基化终产物可能有助于胰岛素抵抗至少有两个额外的机制：（1）的证据表明，AGE修饰的蛋白扰乱在培养的脂肪细胞和骨骼肌的胰岛素的生物活性;（2）胰岛素受体底物信号传导的损害。

这些数据清楚地表明，预防AGE或氧化衍生终产物的合成和组织积累可能代表着糖尿病并发症治疗的重大进展。在临床和实验环境中已经研究了几种具有抗AGE积累假定性质的化合物，但在大多数情况下，结果令人失望或低于预期的益处[86.-90.］．

6. GLP-1减少RAGE的表达

在过去十年中，GLP-1的有前途的治疗作用，防止老年性损伤是初步结果令人鼓舞调查。几种细胞类型（如内皮细胞[91.-94.，系膜细胞，神经元细胞和胰腺β细胞[77.那95.那96.]）被用于在体外在这个目的。

这些研究表明AGEs和RAGE之间的相互作用诱发活性氧(ROS)的产生，引发血管炎症和血栓(糖尿病血管并发症中描述的情况)。因此，停止RAGE配体-RAGE通路引发的恶性循环有助于改善葡萄糖在糖尿病中的不良作用。2010年，有证据表明GLP-1可能有效地降低RAGE的表达，当时Ishibashi和同事证明，GLP-1剂量依赖性地降低内皮细胞系中构成性RAGE mRNA水平。特别地，RAGE mRNA和蛋白质水平均被削减至约70%的对照细胞[91.］．此外，作者还发现GLP-1抑制了AGEs和RAGE相互作用引起的下游信号，以及age诱导的VCAM-1表达。一年后，同一组研究人员在人类系膜细胞中发现，GLP-1使RAGE mRNA和蛋白水平降低到对照细胞的约80% [96.］．GLP-1能够在这些细胞中阻断年龄愤怒轴的下游信号通路，通过抑制年龄诱导的MCP-1表达证实。同年，松山等。[93.研究了二肽基肽酶- iv的稳定抑制剂维格列汀(Vildagliptin)对2型糖尿病肥胖大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat, OLETF大鼠)胸主动脉RAGE表达的影响。实时定量RT-PCR和免疫组化分析显示，维格列汀治疗完全消除了OLETF大鼠RAGE mRNA和蛋白表达的增加。此外，vildagliptin阻断了OLETF大鼠主动脉rage下游通路，从而阻止了NADPH氧化酶的两种膜组分gp91phox和p22phox的上调，进而降低了OLETF大鼠胸主动脉氧化应激标志物8-OHdG的水平。免疫组化分析显示，维格列汀也能降低OLETF大鼠胸主动脉中AGEs的积累。Ishibashi等人证实，另一种稳定的二肽基肽酶- iv抑制剂Sitagliptin联合10pm GLP-1完全阻断了人脐静脉内皮细胞中age诱导的RAGE mRNA和蛋白水平的升高[92.］．因此，在HIT-T15细胞中，我们证明了RAGE mRNA的该GLP-1抵消AGE诱导的表达，从而减弱的AGEs的不利影响[77.］．有趣的是，有报道称类似环AMP (cAMP)可模拟GLP-1对系膜细胞和内皮细胞RAGE基因表达的影响[91.那96.］．由于GLP-1的生物活性主要是由cAMP途径介导的，所以GLP-1降低RAGE表达的能力可能与GLP-1R激活的cAMP依赖途径有关。

7.GLP-1可降低年龄诱导的氧化应激

越来越多的证据表明，AGE-RAGE相互作用可能引发氧化应激和炎症，从而导致细胞功能的进行性丧失。氧化还原状态的恢复可导致年龄诱导损伤的减弱，这可能是通过抑制ROS的产生和/或通过增加抗氧化酶的表达来实现的。据报道，在许多细胞培养中，GLP-1可以抵消年龄诱导的ROS生成[77.那91.那92.］．在此背景下，谷胱甘肽可能在对抗氧化剂侵略细胞防御和维持氧化还原平衡中发挥重要作用。考虑到氧化（GSSG）之间的增加的比率和还原形式（GSH）是直接与氧化应激相关，我们发现的AGEs增加GSSG到GSH比率上升GSSG的水平和同时减少GSH在可用性胰腺β细胞系[77.］．有趣的是，GLP-1恢复GSH的水平，在不影响谷胱甘肽，这表明GLP-1对氧化应激的保护作用主要与它的增加抗氧化防御能力[77.］．在神经元细胞中也观察到了同样的行为[95.］．

8.GLP-1可防止年龄诱导的细胞死亡

GLP-1已被证明在许多细胞类型中可以防止衰老受损的活力[77.那94.那95.］．这一重要的作用与的Bcl-2-的氧化应激和变更和caspase介导的途径[还原73.那77.那94.］．最近，我们在胰腺β细胞中证实，GLP-1能够防止AGE诱导坏死和凋亡，并且该条件是有关胱天蛋白酶-3活性降低[77.］．Kimura和他的同事发现，GLP-1保护神经细胞免受甲基乙二醛诱导的凋亡，并且某些信号通路(如PI3 K/Akt/mTOR/GCLc/氧化还原、环AMP (cAMP)和MAPK)在GLP-1介导的有益作用中发挥了关键作用[95.］．詹和同事表明，通过细胞色素的释放，GLP-1在内皮细胞中衰减年龄介导的促凋亡活动C，促凋亡蛋白Bax表达增加，caspase活化。综上所述，这些发现表明cAMP可能积极参与了age触发的信号通路。特别是在暴露于AGEs的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中，RAGE可能是一个被GLP1R激活的保护通路选择性降低的关键分子靶点。

9.结论

抑制靶向治疗时代的积累可能对糖尿病并发症的发展/发展有益的影响，并可以保护胰腺内β来自糖尿病Milieu的有害影响的细胞。在本文中，我们强调了GLP-1可以抵消年龄诱导的损伤，保护胰腺的证据β-细胞功能，限制疾病进展和血管并发症的发展。这些有益作用可能不仅可以改善血糖控制(导致AGEs积累减慢)，还可以阻断age - rage轴，这是糖尿病及其并发症的发病机制之一。尽管GLP-1可以改善高血糖，但它可能对AGEs的有害影响提供不同水平的保护:(i)通过增加抗氧化防御，从而减少细胞应激;(ii)通过阻断AGEs对RAGE表达的正反馈(图)1和2）.

图1

GLP-1在暴露于年龄的胰腺β细胞中的有益效果。在胰腺β细胞中的Ages-Rage轴的激活增加了氧化应激，导致线粒体功能障碍，内质网应激和改变的信号转导。这些有害作用改变基因表达，导致愤怒和促凋亡分子的表达增加，以及胰岛素基因表达的蛋白质的下调，例如Pdx-1，因此导致胰岛素的产生和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）降低。GLP-1信号传导的激活增加了抗氧化防御，从而抵消了反应性氧物质（ROS）的形成和愤怒的表达，阻断了将RAGE激活与RAGE表达联系起来的正反馈环。此外，GLP-1维持胰腺β细胞功能恢复GSI，从而有助于降低血浆葡萄糖浓度，从而产生新老年的形成。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

G. L. Viviani博士和F. Montecucco博士作为最后两位作者对这项工作作出了同样的贡献。本研究由欧盟FP7基金资助。201668, AtheroRemo致F. Mach博士。这项工作也得到了瑞士国家科学基金会资助F. Mach博士(no。Dr. F. Montecucco (no. 310030-118245);32003 b-134963/1)。这项工作是由诺华基金会给Dr. F. Montecucco资助的。

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