文摘

巨噬细胞在动脉粥样硬化免疫反应起着至关重要的作用。最近调查巨噬细胞自噬在动脉粥样硬化(美联社)展示了一种新颖的途径通过这些细胞导致血管炎症。美联社是一个细胞分解代谢的过程涉及胞质内容交付的最终降解和回收的溶酶体机械。基底的巨噬细胞AP水平起着关键作用在atheroprotection早期动脉粥样硬化。然而,据美联社变得不正常的更高级阶段病理及其缺乏促进血管炎症,氧化应激,斑块坏死。在本文中,我们将讨论巨噬细胞的作用和美联社在动脉粥样硬化和新兴证据表明巨噬细胞AP的贡献血管病理。最后,我们将讨论如何针对AP的治疗效用。

1。介绍

Atherosclerosis-related全球心血管疾病死亡率的主要原因。除了脂质紊乱和动脉脂质积累,免疫炎症反应是主要因素在导演的起始和发展动脉粥样硬化(1,2]。巨噬细胞发挥核心作用在每个阶段疾病的发病机理3]。有趣的是,巨噬细胞自噬(美联社)最近的调查表明小说通路通过这些细胞导致血管疾病(4- - - - - -7]。在这篇文章中,我们将讨论巨噬细胞的作用,美联社在动脉粥样硬化和血管病理巨噬细胞AP的贡献。最后,我们将讨论如何针对美联社在动脉粥样硬化的治疗效用。

2。血管巨噬细胞的起源

巨噬细胞被定义为不同、清除和杀菌tissue-resident细胞免疫功能至关重要。他们出现在身体的每一个内皮和上皮表面,表现出星状形态、和表达标记包括F4/80 CD11b, CD115, macrosialin (CD68)和CD83。他们也表达的数组Fc受体,受体为补充组件,清除受体和病原体识别受体,如toll样受体(通常)和nod样受体(NLRs)。当激活时,组织巨噬细胞吞噬并杀死微生物和分泌促炎细胞因子。此外,他们释放的促炎细胞因子和趋化因子激活有助于招聘和激活的淋巴细胞。然而,这些功能,驱动他们在炎症性疾病如动脉粥样硬化的作用。

的起源组织巨噬细胞最近收到关注,许多长期概念证明不正确的。事实上,许多组织巨噬细胞数量不是来自血液单核细胞,但保持自己在当地组织后播种,卵黄囊巨噬细胞(8,9]。然而,据我们所知,血管中巨噬细胞稳态的起源尚不清楚,在炎症,很明显,输入从循环单核细胞是至关重要的10]。单核细胞源自共同的CSF-1R+CX3CR1+Flt3+巨噬细胞和树突细胞前体(mdp) [11)和扩大应对巨噬细胞集落刺激因子(csf) [12]。单核细胞在鼠标可以分为两个子集,古典(Ly6Chi CCR2 +)和模单核细胞(Ly6Clo CCR2lo) (13),与类似的子集在人类[14]。古典骨髓单核细胞退出CCR2-dependent地种子网站炎症(15),而它还不清楚,如果模单核细胞源于骨髓(16]。

中积累的动脉粥样硬化病变monocyte-derived, lipid-laden巨噬细胞称为泡沫细胞,实际上,单核细胞招聘为斑块是至关重要的,并增加,疾病进展(10,17,18]。与此一致的是,老鼠缺乏M-CSF-derived巨噬细胞(op / op)减少了动脉粥样硬化的发展(19]。然而,或许最令人信服的证据monocyte-derived细胞在动脉粥样硬化的作用是证明成功的治疗对小鼠的研究目标对单核细胞趋化因子和趋化因子受体关键chemoattraction斑块[20.,21]。激活血管内皮的逮捕和溢出循环单核细胞进入斑块(22,招聘管理的程度至少部分地是由于血单核细胞水平(23]。高胆固醇血症与古典单核细胞的频率的增加,这主要是单核细胞,种子斑块的子集(24]。然而,模单核细胞的能力巡逻血管壁(11)可能在动脉粥样硬化相关的炎症过程,实际上这个子集已经证明进入斑块(25,26]。

3所示。巨噬细胞在动脉粥样硬化的作用

在进入血管壁,单核细胞经历成熟巨噬细胞,炎症反应是至关重要的。虽然无疑是异质性斑块中巨噬细胞,斑块中巨噬细胞的大部分经典而不是另外激活,这是最近的评论中讨论(27]。伴随的成熟过程,巨噬细胞吞噬大量脂质apoB-containing脂蛋白的形式进入膜结合液滴形成泡沫细胞(3]。巨噬细胞利用清道夫受体CD36和清道夫受体A型在其他事物之外认识到改性低密度脂蛋白(LDL) (28,29日,吸收oxLDL可以独自开车炎症基因表达在巨噬细胞通过小说识别途径涉及CD36-dependent TLR4-TLR6异质二聚体(30.]。此外,信号通过清除和c -型lectin-like受体,通常,许多胞内传感器可以驱动巨噬细胞激活。有趣的是,一些通常的内源性配体,如热休克蛋白质在高浓度(休克)可以发现在动脉粥样硬化斑块31日),已经被提议作为一个潜在的途径激活巨噬细胞,使动脉粥样硬化(32]。有趣的是,最近的研究关注胆固醇晶体的影响巨噬细胞激活的巨噬细胞发现了一种新颖的途径在动脉粥样硬化(33,34]。NLRP3的胞内装置组成,ASC, caspase-1配合驱动活动il - 1的一代和随后的释放β和地震-巨噬细胞胆固醇晶体和发挥重要作用在动脉粥样硬化的发展33]。因此,有大量的途径,描述驱动巨噬细胞激活和额外的公认的机制,在动脉粥样硬化。

一旦激活,巨噬细胞产生促炎细胞因子如TNF的数组α、il - 12、il - 6、il - 1β(35),白细胞三烯(36]驱动炎症在动脉粥样硬化。加之其生产MCP-1等炎症趋化因子,引发,MIP-3α,导致进一步招聘的单核细胞,中性粒细胞等炎症细胞。Macrophage-derived肿瘤坏死因子α和il - 1β也激活血管内皮移植粘附分子和趋化因子(22,37),从而促进单核细胞迁移作为一个积极的反馈循环的一部分。激活的巨噬细胞是由干扰素也增强γ发布的NK细胞和T细胞,macrophage-derived细胞因子,il - 12和IL-15等,可以反过来推动proatherogenic T细胞(38]。除了炎症介质的产生,巨噬细胞活化诱导的结果NADPH氧化酶酶等几种杀菌系统。这把氧气转换成超氧化物阴离子自由基和其他,这些活性氧中间体(roi)是有毒的微生物,但会损害宿主组织由于其容量导致DNA降解和代谢酶的失活,确实使动脉粥样硬化(39]。激活巨噬细胞也释放一氧化氮(NO),结合超氧化物生成过氧硝酸盐导致细胞损伤(39,40]。此外,髓过氧化物酶(MPO)活性氮物种生成从单核细胞对低密度脂蛋白的转换一种硬化(41]。此外,巨噬细胞表达非特异性酯酶,溶酶体水解酶和胞外酶(42),和分泌组织蛋白酶的数组43)和基质金属蛋白酶(MMPs) [44),降解胶原蛋白和细胞外基质,可能导致薄的纤维帽和斑块不稳定。

结合过分热心的动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞激活巨噬细胞功能的损伤炎症的控制和解决的关键。实际上,巨噬细胞的一个重要功能在休息和炎症条件下凋亡细胞从组织的快速吸收,称为efferocytosis。Efferocytosis是由一系列受体CD36等(45]和MerTK [46),和慢性lipid-filled泡沫细胞的凋亡结合缺陷efferocytosis在动脉粥样硬化(47),可能导致坏死核心的形成。有趣的是,受体参与凋亡细胞的识别,如CD36和αvβ3、也可能是参与坏死细胞的识别(48]。这可能是相关的,当一个人认为绝大多数的细胞死亡在先进的斑块坏死的结果,这一过程使炎症和坏死核心的形成(49]。

最后,越来越多的证据表明,巨噬细胞已经开发出多种策略来生存和增殖在动脉粥样硬化斑块,如展开的蛋白质反应和美联社(50]。特别是最近美联社调查巨噬细胞在动脉粥样硬化证明另一个通路通过这些细胞导致血管病理(4- - - - - -7]。

4所示。自噬机制和监管

美联社(来源于希腊单词,“自动”意思是“自我”和“phagy”意思是“吃”)是一种进化保守控制细胞分解过程涉及胞质内容的交付最终的溶酶体机械降解和回收。在哺乳动物细胞中,几种类型的美联社已确定;他们是有区别的基础上,他们的生理功能和溶酶体舱货物交付的模式,如即使伴娘美联社,microAP, macroAP等等51]。MacroAP研究最广泛地与其他类型的美联社,本文将关注MacroAP(文中称为“美联社”)。美联社机制涉及双层膜囊泡的形成特点,称为自噬体或自噬空泡,胞质材料是隔离的。这种结构的起源仍不完全理解;它可能来自多个来源包括内质网(ER) (52,53),线粒体外膜(52,54),和等离子体膜55,56]。自噬小体是针对溶酶体形成single-membraned自吞噬泡,使下降的能力。在趋向下降的阶段,一系列的溶酶体酶(例如,组织蛋白酶和其他酸水解酶)消化的内容自吞噬泡,然后释放到胞质回收或重用的合成代谢途径和摆脱有毒有害细胞物质(57,58]。

在哺乳动物系统中,基底美联社是一个持续的过程作为质量控制系统清理和回收损坏和/或不需要的细胞的组件包括细胞器和蛋白质聚合。这个途径由许多细胞或亚细胞应力刺激,加上营养或生长因子不足,活性氧(ROS),缺氧,DNA损伤,蛋白质总量,功能失调的细胞器,或细胞内病原体,以应对压力对细胞生存(58]。美联社是视为一个细胞生存和cytoprotective过程但在慢性压力的情况下,它也涉及细胞死亡(因此被称为“自噬细胞死亡”而不是“与自噬功能细胞死亡”),但美联社在这些情况下仍存在争议的意义(59]。现在承认,美联社可以施加一个关键和决定性影响的各种人类生理和病理生理过程,比如癌症、神经退行性疾病和心血管疾病60]。此外,美联社机械也协调等对外源性刺激微生物(61年]。例如,美联社在防御细菌感染中发挥着关键作用[62年,63年]。美联社也通过抗原呈现所需主要组织相容性复合体(MHC) II级,在免疫中发挥着关键作用驱动的疾病(64年),包括动脉粥样硬化(65年]。

最近,描述的进展美联社蛋白质机械和信号级联。它已经表明,在哺乳动物细胞中,通过AP-related基因编码的蛋白质(Atg)通常形成multiprotein复合物,自噬体形成的关键。哺乳动物的核心机械美联社包含五个功能子组:(i) unc-51-like激酶(ULK)复杂,包括ULK1/2 Atg13, FIP200,参与美联社感应;(2)第三类磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)复杂,包括Vps34, Beclin 1, p150, Barkor (Atg14-like蛋白质)。的脂质激酶活性Vps34生成是必不可少的磷脂酰肌醇(3)磷酸(PI3P)不是(phagophore大会网站)的招聘其他Atg蛋白质和自噬体的形成;(3)两个ubiquitin-like蛋白质(Atg12和LC3)共轭系统参与自噬体膜的扩张;(iv) Atg9及其回收系统,有助于形成自噬体膜的交付;(v)所需的蛋白质对自噬体与溶酶体融合最终退化。详细的文献中可以找到关于这些主题的其他地方(51,58]。然而,一些non-Atg大分子蛋白质和不同信号复合物所示为在这个过程的监管51,66年,67年]。

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),尤其是其复杂1 (mTORC1),作为一个主要的检查点。在正常情况下(生长因子和营养),mTORC1诱发的磷酸化ULK1/2 Atg13,抑制ULK复杂的活动,反过来,美联社。许多不同的信号,如生长因子、氨基酸、葡萄糖、能量状态,和不同形式的压力,调节mTOR通路(68年]。在美联社触发的条件,如营养饥饿或刺激抗生素雷帕霉素,mTORC1丝氨酸/苏氨酸激酶活性受到抑制;mTORC1 ULK复杂,分离变得活跃。mTORC1也包含上游激活通过一级PI3K信号,抑制美联社(PKB蛋白激酶B,也称为一种蛋白激酶)通路(69年]。AMPK(腺苷5′-monophosphate-activated蛋白激酶)和Sirtuin1 (Sirt1)也控制starvation-induced美联社通过协调的方式取决于能量状态(ATP / AMP)的系统70年),但同时AMPK负调节mTORC1 [71年,72年]。第二个监管步骤所需的自噬体的形成涉及到“Beclin 1核心复杂。“有几个Beclin 1复合物:UVRAG(紫外线照射resistant-associated基因)73年)或卢比孔河(运行域和cysteine-rich域包含Beclin 1-interacting) (74年,75年复杂,UVRAG或卢比孔河,分别代替Barkor。这三个复合物不同:Barkor复杂作用,自噬小体的形成,在自噬体成熟UVRAG复杂的行为,而卢比孔河复杂抑制自噬小体成熟(76年,77年]。此外,其他Beclin 1约束力的合作伙伴有调节美联社,包括ambra-1(激活分子Beclin 1-regulated美联社)(78年]或Bif-1 (Bax-interacting因素1)(79年]。在休息的情况下,凋亡bcl - 2蛋白家族成员,如bcl - 2和Bcl-Xl),Beclin - 1结合起来从而作为美联社的负调控,显示AP之间错综复杂的相互关联的复杂控制和细胞凋亡过程80年- - - - - -82年]。肿瘤抑制基因,p53一直扮演双重角色,美联社报道(83年]。p53可以通过激活AMPK诱导美联社(84年)和upregulation DRAM(美联社)damage-regulated调制器(85年),胞质p53可以抑制美联社(转录独立活动)86年]。NF -κB转录因子,它的某些上游监管机构、连接和集成不同的应激反应信号包括与美联社免疫信号通路(87年- - - - - -89年]。据美联社包括其他监管机构,从而诱导肿瘤抑制,如PTEN、TSC1和TSC2复合体,和死亡率激酶(DAPK);压力激发了信号分子,如c-Jun n端激酶1 (JNK1),和那些对内质网(ER)压力(活跃,eIF2α激酶,IRE1)和分子参与先天免疫信号,如通常和immunity-related gtpase [90年]。

5。据美联社和巨噬细胞

在过去的十年中,它已经建立了美联社在许多方面发挥重要作用的免疫和炎症反应91年,92年]。美联社是免疫受体和细胞因子信号的控制下91年,92年),刺激微生物的识别,模式识别受体(PRRs) (93年- - - - - -96年)或激活1 T辅助细胞因子(97年]。

美联社在宿主防御中起着举足轻重的作用,促进消除病原体通过自溶酶体(称为xenophagy)以及微生物的核酸和抗原endo /溶酶体隔间先天和适应性免疫反应的激活98年]。在体外,它已经表明,美联社在巨噬细胞吞噬作用不同的病原体有至关重要的作用,如单核细胞增多性李斯特氏菌,结核分枝杆菌,单纯疱疹病毒1型,刚地弓形虫和许多其他99年,One hundred.]。IFN-inducible GTPase Immunity-related GTPase家庭M,促进美联社在巨噬细胞参与消除分枝杆菌(101年,102年]。与此一致的是,巨噬细胞缺乏Atg7未能消除活酵母菌在吞噬溶酶体103年]。在小鼠,基因敲除Atg5在巨噬细胞和中性粒细胞增加对感染的易感性l . monocytogenes和原生动物弓形虫(104年]。

它已经表明,美联社机械与通路与几个PRRs。首先,通常是与美联社(61年,103年,105年]。激活通常招募适配器蛋白质如骨髓分化标记88 (MyD88)和肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关因子6 (TRAF6), E3泛素连接酶和支架蛋白。在巨噬细胞,MyD88和另一个适配器蛋白质,TRIF(热红外domain-containing适配器诱导β干扰素),与Beclin 1。暴露的小鼠巨噬细胞TLR4配体(脂多糖(LPS)也减少了关联Beclin 1和bcl - 2。TLR4触发美联社通过TRAF6 ubiquitinates Beclin 1和决定了Beclin 1 / bcl - 2离解[106年]。此外,据报道,在小鼠巨噬细胞细胞系TLR7-induced美联社取决于MyD88 Beclin - 1 (96年]。TLR2的刺激与酵母聚糖(真菌的细胞成分)触发LC3的招聘时间虽然信号通路似乎MyD88-independent [94年]。Pam3CSK4可溶性TLR2配体,只有当与乳胶珠子融合时,能够诱导时间主要的成熟巨噬细胞,这表明TLR2感应信号是必要但不充分的美联社(94年]。

其他受体参与入侵病原体的检测,胞质点头——(nucleotide-binding oligomerization-domain -) (NLRs)和RIG-I-like (RLRs)受体,自噬被证明是球员应对细菌(107年]。NLR家族的成员之一,Nod1和Nod2检测细胞内细菌通过他们的能力感细菌肽聚糖(108年]。激活Nod1 Nod2发起一个促炎反应主要依赖激活的转录因子NF -κB和招聘的适配器蛋白质RIP2 [109年,110年]。类似于通常,突变基因编码点头与慢性炎性疾病相关蛋白质(111年]。

Travassos和他的同事证明,老鼠巨噬细胞和其他细胞系,Nod1和Nod2招募了美联社的质膜蛋白质ATG16L1细菌进入位点独立机制的适配器RIP2和转录因子NF -κB (107年]。Nod2相比,NLRC4(布克奖)和NLRP4对美联社起到抑制作用。NLRC4徒负在起始阶段,而NLRP4行为起始和成熟阶段。NLRs,包括那些基本NRLP3等inflammasome组装和激活,在配合物1 Beclin在几个人类细胞系包括急性单核细胞的白血病细胞(112年]。

最近,自噬适配器,sequestosome 1 / p62-like受体(单反相机),已经被提议作为一个新的类别的PRRs为了链接美联社以及先天免疫信号(113年]。自噬的适配器,NBR1 p62、现在在自噬体形成的早期阶段,研究了独立于美联社这样复杂的炎症信号平台(114年,115年]。最近的一项研究与执行果蝇血液细胞和小鼠巨噬细胞显示本构p62-mediated选择性美联社需要细胞扩散和Rho1-induced细胞突起。建议p62可能调解ρ的监管机构的选择性自噬降解途径。此外,它变得明显,蛋白质,细胞器,和病原体可以通过有选择性的针对自噬清除机制,尽管这种退化的程度和作用尚不清楚。这些结果说明一个特定的和守恒的角色美联社皮质重塑监管机制,免疫细胞功能影响的(116年]。此外,美联社可以驱动快速细胞变化所需的适当的分化。事实上,它已经表明,这一过程中扮演着关键角色在单核细胞分化成巨噬细胞分化是由集落刺激因子- 1 (CSF-1)以及csf (117年,118年]。单反相机可以参与促进自噬细胞内微生物的死亡。p62适配器蛋白质能提供特定的核糖体和散装ubiquitinated胞质蛋白自溶酶体在哪里proteolytically转化为产品的能力杀死结核分枝杆菌。因此,p62使胞质蛋白自溶酶体从哪里处理无害的前体neoantimicrobial肽,解释部分独特的杀菌性能的自噬细胞器(119年]。然而,也有潜在的美联社和传统的抗菌肽之间的联系,如抗菌肽,肽通过传统的蛋白水解作用从大的前兆。抗菌肽的表达及其抗细菌作用引起的维生素D3,美联社的活化剂,在人类单核细胞/巨噬细胞(120年]。此外,维生素D3触发人类巨噬细胞,抑制hiv - 1感染(美联社121年]。

据美联社和inflammasome经历复杂的功能交互。事实上,有关分子模式(抑制),毒素,和几个微粒和纳米材料可以直接或通过诱导美联社inflammasome通路的激活113年,122年,123年]。细胞因子可以引起美联社在某些情况下,或者相反,抑制它在其他情况下(综述(103年,124年,125年])。一些免疫信号诱导的美联社包括干扰素-γ、TNF和CD40-CD40L交互。相比之下,据美联社负监管辅助T 2型细胞因子,il - 4和IL-1361年]。几个观测揭示了自噬蛋白缺陷之间的联系,在巨噬细胞促炎细胞因子的分泌。巨噬细胞缺乏Atg16L1和Atg7产生大量的il - 1β的地震,但不是肿瘤坏死因子或干扰素β在对有限合伙人的回应。在这些巨噬细胞,增强il - 1β生产是由人数/ il - 1受体domain-containing适配器诱导干扰素-β(TRIF)端依赖ROS的生成。进一步,删除Atg5巨噬细胞增强视黄acid-inducible gene-I-like受体——(RLR)介导的I型干扰素生产应对单链RNA病毒。这些数据表明Atg在炎症反应的重要性103年,126年,127年]。的激活增加il - 1β和地震中观察到巨噬细胞和单核细胞基因缺乏Beclin 1和LC3B;这发生的增加激活NLRP3 (NALP3) inflammasome通路(128年,129年]。干扰素-γ也一直在巨噬细胞细胞系诱导美联社报道,但在主要的老鼠和人类巨噬细胞(97年]。综上所述,这些证据表明AP至少在巨噬细胞可以直接通过触发一些PRRs和间接通过某些细胞因子诱导在PRR激活(130年]。

此外,据报道,细胞发生自噬细胞死亡可以诱导人类巨噬细胞炎性反应。事实上,在席卷MCF-7细胞发生自噬细胞死亡,人类巨噬细胞产生促炎反应涉及il - 6的分泌TNFα、引发和抗炎细胞因子il - 10 (131年]。有趣的是,美联社还调节死细胞的吞噬作用132年,133年]。重要的是,据美联社可以通过调节影响适应性免疫抗原表示和淋巴细胞功能和体内平衡的维护134年]。

总之,美联社可以通过几个途径影响炎症反应细胞内在的方式,影响和pro -抗炎信号和随后immune-driven动脉粥样硬化等疾病。

6。美联社在动脉粥样硬化中的作用

美联社在动脉粥样硬化进行了广泛的调查,特别关注血管平滑肌细胞(smc)和内皮细胞(ECs)。透射电子显微镜(TEM) smc的实验或人工斑块纤维帽显示AP的功能,如髓鞘形成的数据(135年]。通过免疫印迹分析这些数据支持先进的人类斑块显示高浓度的LC3-II [136年]。

几个美联社引发动脉粥样硬化斑块中,如炎症介质(137年],ROS生产[138年和积累的氧化低密度脂蛋白(139年,140年]。肿瘤坏死因子α刺激有液泡的细胞的数量增加和smc LC3-II Beclin 1的表达与动脉粥样硬化斑块(137年]。骨桥蛋白,蛋白参与血管炎症,和先进的糖化终端产品(年龄)已被证明导致人类和老鼠smc,美联社(分别141年,142年]。同样,7-ketocholesterol,的一个主要oxysterols出现在动脉粥样硬化斑块,引发大量的空泡形成和强烈的蛋白质泛素化和增加LC3-II表达培养smc (143年]。纤维帽的smc包围一层厚厚的基板因此遭受缺氧,造成血管化不足(144年营养和生长因子),和经验不足,著名的条件导致AP的感应。死亡smc在先进的人类斑块纤维帽显示ubiquitinated夹杂物在细胞质和可能发生自噬死亡(143年,145年]。

美联社在血管内皮细胞可以通过几个化合物诱导循环或皮下层的斑块。例如,oxLDL加剧美联社在人类脐静脉EA.hy926细胞(139年],mitochondrial-derived活性氧激活AMPK,反过来增加AP导致EC生存(146年]。美联社扮演着一个很重要的角色,保护血管内皮功能通过减少氧化应激,增加一氧化氮的生物利用度,减少血管炎症(147年]。重要的是,据美联社与老化减少血管组织(147年]。

普遍的共识是,基底美联社可以保护血小板细胞免受氧化应激通过降解细胞内受损材料(148年)和促进细胞存活。美联社在稳定斑块的保护作用是证实在体外显示,SMC低浓度的他汀类药物引起的死亡被美联社减毒诱导物7-ketocholesterol [149年]。同样的ECs文化oxLDL或年龄(139年,150年)据美联社,防止EC损伤诱导(151年]。此外,Salabei et al。152年)表明,维拉帕米在SMC的抗增殖效果,有利于控制vascular-injury-induced新生内膜的形成,是与美联社的发病有关。尽管维拉帕米强烈调节美联社,还没有推广SMC细胞死亡似乎停止细胞分裂导致anti-proliferative状态。

与基底美联社,美联社在smc或ECs的过度刺激可能会导致自噬细胞死亡(151年),导致胶原蛋白的合成,变薄的纤维帽,斑块不稳定、lesional血栓形成,以及急性临床事件(136年]。

7所示。巨噬细胞AP在动脉粥样硬化

巨噬细胞AP在动脉粥样硬化的调查复杂强大的吞噬细胞的活性。通过常规电子显微镜很难确定是否细胞质液泡的结果从自吞作用或heterophagocytosis [136年,151年]。此外,autophagosomal标记蛋白LC3不好表达的巨噬细胞和其他超表达溶酶体标记的蛋白质可能产生假阳性信号immunoelectron显微镜(136年,151年]。

重要的是,巨噬细胞AP的药理调制影响血管炎症。Stent-based交付everolimus (mTOR抑制剂;一个著名的美联社诱导物;参见8)在动脉粥样硬化斑块的cholesterol-fed兔子导致明显减少巨噬细胞通过自噬细胞死亡在不改变SMC斑块的内容(4]。观察到巨噬细胞细胞死亡是散装长寿蛋白质的降解,处理LC3的细胞质液泡化,都是美联社的标记(4]。进一步,当地政府的咪喹莫特(TLR7配体)兔动脉粥样硬化颈动脉诱导巨噬细胞,在不影响smc和ECs。然而,在这种情况下,诱导巨噬细胞AP触发细胞因子产生和upregulation VCAM-1和增强白细胞浸润的动脉(5]。作者推测,温和的美联社诱导的巨噬细胞imiquimod-treated病变不会导致细胞死亡,但斑块炎症。值得注意的是,TLR7刺激可能会导致其他的激活免疫细胞归巢等动脉粥样硬化血管血浆树突细胞,最近显示,扮演一个关键的角色在促进小鼠实验性动脉粥样硬化(153年- - - - - -155年]。

最近的两个优雅的论文添加新维度的理解巨噬细胞AP的作用在调节动脉粥样硬化斑块的发展(6,7]。Razani et al。6]表明,在病变的形成,自噬标记(p62和LC3 / Atg8)表达在动脉粥样硬化斑块的载脂蛋白e (apoE)−−/老鼠,colocalizing主要与单核巨噬细胞(MOMA-2 CD11b + ve)和斑块白细胞(CD45 + ve)。美联社蛋白质,p62 / SQSTM1,积累当自噬流量通过溶酶体是有缺陷的156年]。美联社感应长期禁食导致p62蛋白质水平降低apoE的主动脉−−/老鼠,这表明主动脉p62蛋白质的变化反映了人类在活的有机体内美联社的地位。p62水平提高,随着年龄增长/主动脉粥样硬化斑块负担,表明最初美联社是功能与疾病进展变得严重受损。

Beclin 1 / Atg6 heterozygous-deficient apoE (Beclin-Het)小鼠−−/背景显示类似的apoE相比,动脉粥样硬化的程度−−/老鼠野生型Beclin轨迹,证明自噬对病理haploinsufficiency没有影响。相反,缺乏完整的巨噬细胞AP增加血管炎症和斑块的形成。追求这个概念,作者使用macrophage-specific Atg5-null (Atg5-mϕKO)小鼠巨噬细胞AP基因的完全没有。空斑形成,血清il - 1β水平和主动脉il - 1β表达在Atg5-m都增加了ϕKO / apoE−−/高脂肪饮食的老鼠(HFD)与apoE相比−−/控制。此外,美联社缺乏与血小板升高巨噬细胞有关的内容。

考虑到增加il - 1的水平β观察到Atg5-null老鼠,作者建议AP之间的联系缺乏和inflammosome hyperactivation。事实上,据美联社不足,通过机制可能包括溶酶体泄漏,一代的ROS, mitophagy受损,可能导致inflammasome的激活。不过,美联社对il - 1的影响β生产是复杂的和上下文的依赖和假设美联社抑制血管炎症的inflammosome值得进一步调查。

巨噬细胞AP在动脉粥样硬化的保护作用是证实了廖et al。7]。作者提供的证据表明,美联社阻止巨噬细胞凋亡和缺陷efferocytosis,促进先进的动脉粥样硬化斑块坏死。首先,作者表明,主要从转基因小鼠巨噬细胞的GFP-tagged版本AP效应LC3-II,几个proatherosclerotic刺激诱导美联社和促进自噬溶酶体通量。美联社的抑制沉默Atg5或Atg5-deficient增强巨噬细胞凋亡和NADPH oxidase-mediated氧化应激,呈现凋亡细胞少efferocytosis认可。同样重要的是,研究结果证实在活的有机体内。主动脉根病变HFD-fed GFP-LC3 /低密度脂蛋白受体(LDLr)−−/小鼠巨噬细胞表达包含Atg5和显示的点状的模式GFP-LC3荧光表达p62典型的美联社。巨噬细胞的数量增加病变进展。这些数据证实在动脉粥样硬化血管和美联社的存在表明,自噬溶酶体通量减少随着疾病的发展。病变大小和坏死区高 Lysmcre+ /−/ LDLr−−/与控制老鼠。lesional巨噬细胞的数量并没有增加,然而,macrophage-rich地区 Lysmcre+ /−/ LDLr−−/斑块有更多TUNEL阳性凋亡细胞,激活caspase-3,她和p47。总之,巨噬细胞AP缺乏斑块巨噬细胞凋亡和氧化应激增加,促进斑块坏死,受损lesional efferocytosis LDLr−−/老鼠。这些数据补充结果由Razani et al。6美联社),证实了巨噬细胞的保护作用在动脉粥样硬化的两个最广泛使用的小鼠模型。

要考虑的另一个重要方面是血管病理lipophagy的贡献。最近审查(157年- - - - - -159年lipophagy],一种特殊的美联社,造成胆固醇出口lipid-laden细胞通过溶酶体酶的高密度脂蛋白(HDL)。美联社可以扮演一个角色在存储胆固醇在巨噬细胞液滴的水解,从而促进胆固醇流出(160年]。Wip1磷酸酶,有趣的是,一个已知的消极的Atm-dependent信号调节器,最近证明发挥重要作用在控制AP和胆固醇流出的载脂蛋白e−−/老鼠。删除Wip1导致抑制巨噬细胞转变为泡沫细胞,从而防止动脉粥样硬化斑块的形成(161年]。

总之,巨噬细胞AP变得不正常的动脉粥样硬化及其缺乏促进血管炎症,氧化应激,斑块坏死,表明系统策略治疗抑制动脉粥样硬化进展。

8。药理操纵自噬通路

一些药理代理人能够调节美联社已经确定,如mTOR, AMPK调节器,IP3和钙降低代理和溶酶体抑制剂(162年,163年]。

mTOR美联社诱导物是研究最多的,其中,雷帕霉素(也称为西罗莫司)是第一个药物。雷帕霉素,亲脂性的大环内脂类抗菌素已经在使用,防止器官移植排斥的,阻止血管成形术后再狭窄,绑定到immunophilin FK506-binding蛋白质12 kDa (FKBP12)抑制mTOR的激酶活性,尤其是TORC1 [164年,165年]。美联社与雷帕霉素诱导提高不良基板的间隙,如细胞内aggregate-prone与神经退行性疾病相关的蛋白质,和防止毒性的基质细胞和动物模型166年- - - - - -168年]。但是,雷帕霉素还调节多种生理过程,是独立的美联社(68年]。事实上,雷帕霉素抑制许多蛋白质的翻译,导致免疫抑制和细胞周期阻滞和改变单元格大小169年]。这些副作用可能是不受欢迎的后果如果使用雷帕霉素作为美联社增强剂,因此需要nonimmunosuppressive AP-inducing药物。值得注意的是,雷帕霉素及其类似物(temsirolimus、everolimus deforolimus)有有限的成功作为抗癌药物,可能是因为他们抑制mTORC1,但不是mTORC2 [170年]。因此,一个更完整的封锁mTOR通路的发展导致ATP-competitive mTOR mTORC1和mTORC2(例如,PP242, AZD8055 WYE132,托林1)。尽管这些化合物明显显示抗肿瘤活性的临床证据,临床的有效性还有待证明(171年- - - - - -174年]。

最近,进一步mTORC1抑制剂,如perhexiline、氯硝柳胺,和rottlerin,已经被确认为化合物增加自噬小体,但进一步的工作是需要完全理解他们的活动(175年]。

有趣的是,其他一些药物和著名的药理作用可以通过mTOR-independent通路诱导美联社。例如,心境稳定药物,如卡马西平、丙戊酸,锂被确认为AP诱发通过减少IP3水平(176年,177年]。此外,l型钙通道拮抗剂(如维拉帕米)和抗心律失常的药物(如胺碘酮)诱导美联社通过抑制钙水平(162年]。抗癌药物它莫西芬似乎部分功能移植Beclin水平1和诱导美联社(178年]。最后,抗糖尿病药二甲双胍可以诱导美联社的几个癌症细胞通过激活AMPK [179年- - - - - -181年]。

一个有用的策略药理操纵美联社基于添加剂影响的药物可以使用获得mTOR结合mTOR-independent AP增强剂。已经证明,海藻糖和小分子增强雷帕霉素(方向党)施加一个累加效应的间隙aggregate-prone与亨廷顿氏病和帕金森病相关的蛋白质当关联到雷帕霉素(168年,182年]。

美联社抑制剂可分为:(i)早期抑制剂包括3-methyadenine (3-MA),渥曼青霉素和第三类PI3K LY294002目标;(2)后期抑制剂,包括氯喹(CQ)或羟氯喹(HCQ) bafilomycin A1,莫能菌素,防止自噬体与溶酶体融合183年]。目前,一些正在进行的临床试验注册的国家癌症研究所(http://www.cancer.gov/clinicaltrials)评估的有效性的组合HCQ与细胞毒性药物在各种癌症。

重要的是,许多上述药物已被证明是有效的治疗心血管疾病,包括心肌病,心脏衰竭,美联社有关(184年]。例如,减少梗塞大小已经证明在老鼠雷帕霉素治疗185年]。雷帕霉素,爱卡和二甲双胍改善心脏功能,减少心脏肥大,延缓心衰的发生在过载的压力(186年,187年]。另一方面,一个强大的激活AP,由于Beclin 1 upregulation,观察到在应对严重超负荷的压力,这可能是负责从补偿心室肥大病理改造(188年]。最后,几个迹象支持AP作为治疗目标在实验性动脉粥样硬化(189年]。西罗莫司和everolimus antiatherogenic老鼠(190年- - - - - -193年];另一方面,美联社感应calorie-deprivation降低动脉粥样硬化(194年]。但是,没有临床数据可用美联社调节器在心血管疾病的功效。

总之,一些药物,调节美联社已确定,这表明自噬信号可能操纵来治疗人类疾病。然而,考虑到AP的双重角色在cytoprotection和细胞死亡,需要更具体的分子为了目标控制AP的途径。

9。结论

本文总结了最近的证据显示动脉粥样硬化保护巨噬细胞AP所扮演的角色。美联社变得不正常的动脉粥样硬化及其缺乏促进血管炎症,氧化应激,斑块坏死。然而,进一步的工作是需要获得更好的理解这一现象在所有阶段的病理变化。我们需要了解AP诱发动脉粥样硬化病变,lipophagy有助于病理,如何管理AP之间的串扰和细胞凋亡的机制在动脉壁内,如何影响斑块稳定性,如果他们可能被证明是有效的治疗靶点。

proatherogenic美联社度不足是什么?美联社诱导抗吗?回答这些问题需要进一步调查。重要的是,到目前为止没有研究AP上的潜在影响的多个白细胞子集已证明能渗透到天真和发炎的船只在斑块形成和发展中扮演重要角色1,195年- - - - - -197年]。例如,据美联社调节抗原表示(198年),t细胞发育和内稳态113年,199年),t细胞和树突状细胞激活200年,201年),和脱颗粒的肥大细胞202年]。然而,这些美联社函数的上下文中研究了血管炎症。作为这些研究进展,我们可以了解更多关于AP是否确实是一个好目标治疗对动脉粥样硬化的干预。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

p .黑手党是由苏格兰医学研究项目资助(276年德意志联邦共和国0806 L)。m . c . Maiuri支持基金会弧。