利多卡因在脓毒性的保护作用通过抑制大鼠高机动组框和NF - 1表达B激活

文摘

利多卡因,一种常见的局部麻醉药物,具有抗炎作用。它展示了感染性腹膜炎的小鼠的保护作用。然而,它是未知的利多卡因是否影响高机动组框1 (HMGB1),炎症的重要中介。在这项研究中,我们调查了利多卡因治疗对血清HMGB1的影响水平,HMGB1表达肝、肺、肾脏、和回肠脓毒性引起的大鼠盲肠的结扎和穿刺(CLP)。我们发现急性器官损伤引起的CLP减轻了利多卡因治疗和器官功能明显改善。数据还表明,利多卡因治疗脓毒性大鼠的生存。此外,利多卡因抑制血清HMGB1的水平,HMGB1的表达和激活NF -κB p65在肝脏、肾脏、肺、和回肠。总的来说,这些结果表明,利多卡因治疗发挥其保护作用CLP-induced感染性老鼠。抑制作用的机制是相对于信使rna表达水平的利多卡因HMGB1在多个器官,释放HMGB1的等离子体,激活NF -κB。

1。介绍

脓毒症,全身炎症反应综合征复杂感染和损伤,导致过度刺激宿主的免疫系统和各种促炎细胞因子的生产。细胞因子的生产过剩会导致致命的多个器官损伤(1]。高机动组框1 (HMGB1),核蛋白质广泛研究转录因子和生长因子,最近被认定为严重脓毒症的关键中介(2,3]。除了核表达,可以释放HMGB1在内毒素炎症细胞和坏死组织,脓毒症(4]。过度释放HMGB1已经发现发病机制中发挥关键作用的急性和慢性炎症。血清HMGB1显著升高从8 - 72 h后内毒素暴露2,3),与早期的介质相比,肿瘤坏死因子-α和il - 1β。延迟的治疗管理anti-HMGB1抗体(2,3],一盒HMGB1 [3),丙酮酸乙酯(5)(HMGB1的抑制剂)开始直到消失的血浆TNF -α和il - 1β显著提高生存率。另一方面,HMGB1与细胞表面受体结合一旦释放核,核转录因子(NF)κB信号通路可能被激活(6]。因此,治疗窗口anti-HMGB1疗法明显更广泛的比TNF -α有针对性的干预措施,现在可能开发HMGB1的抑制剂治疗脓毒症(1]。

利多卡因,一种常见的局部麻醉代理,具有抗炎作用[7,8]。它可以调节炎症级联,并提供保护缺血再灌注损伤(9- - - - - -11和感染性腹膜炎12]。它起着关键作用的抗炎效应在不同的细胞类型,包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞(7,8]。利多卡因的抗炎作用可能是介导的抑制NF -κB活化和细胞因子释放13,14]。然而,利多卡因对HMGB1的影响没有被探索在体外。

盲肠的结扎和穿刺(CLP)模型是一种行之有效的脓毒症大鼠模型,类似于临床感染性休克的病理生理学。因此,在当前的研究中,我们探索的影响利多卡因在CLP-induced多器官损伤的治疗败血症的老鼠。此外,我们应该确定利多卡因可以抑制HMGB1的表达和释放CLP-induced感染性老鼠,最终探索潜在的这种保护作用的可能机制。

2。材料和方法

2.1。动物

成年雄性Wistar鼠体重220 ~ 250克获得山东大学实验动物中心。所有实验协议是由山东大学实验动物伦理委员会的批准。

老鼠被安置四个每笼在常规动物房和标准实验室食品和自来水随意。所有的老鼠都麻醉50毫克/公斤戊巴比妥钠腹腔注射,继续在整个手术麻醉。三套25老鼠被随机分成5组:sham-operated组(骗局,),中电生理盐水处理组(CLP + NS,),CLP用利多卡因治疗3毫克/公斤集团(CLP + Lido3,),CLP处理6毫克/公斤利多卡因组(CLP + Lido6,),以及CLP用利多卡因治疗9毫克/公斤集团(CLP + Lido9,)。他们用于PCR、ELISA和组织病理学实验,分别是()。另一组100只老鼠被随机分为四组:CLP用生理盐水治疗组(CLP + NS,),CLP用利多卡因治疗3毫克/公斤集团(CLP + Lido3,),CLP处理6毫克/公斤利多卡因组(CLP + Lido6,),以及CLP用利多卡因治疗9毫克/公斤集团(CLP + Lido9,)。他们是用于7天生存调查。生理盐水0.5毫升或利多卡因(在生理盐水溶解0.5毫升)在CLP 10 h后腹腔内注射。

2.2。脓毒症诱导

脓毒症诱导的执行使用CLP模型如前所述[15]。这个过程可重复腹膜炎导致幼童腹壁薄弱、菌血症和败血症。简而言之,在无菌手术条件下,一个2.0厘米切口是沿着中线的腹部暴露盲肠,当时的结扎以下回盲肠的结不会引起肠梗阻。粪便内容泄露到腹膜后盲肠18-gauge针被刺破的两倍。为了防止无意密封的穿刺,一条橡胶被插入到盲肠。最后,肠道是返回到腹部和腹腔与运行的缝合关闭。Sham-operated动物受到剖腹手术没有盲肠结扎和穿刺。所有的老鼠都立即给予皮下注射的NS 50毫升/公斤。老鼠仍在加热垫,直到他们醒来。

2.3。器官组织准备

每组大鼠(5)被杀与戊巴比妥钠150毫克/公斤腹腔CLP后24小时。收集血液样本血清HMGB1死亡前测量。死后立即标本收集。器官(肝脏、肾脏、肺、和回肠)分别均相酶或TRIzon(50毫克组织添加TRIzon 1毫升)PCR。组织学检查和免疫组织化学,老鼠通过左心室有0.9%生理盐水灌注4%多聚甲醛在CLP后24 h紧随其后。器官被摘除了,他们变得僵硬,被安置在一个矩阵。2毫米厚的组织切片被从每个器官和沉浸在4%多聚甲醛。每片加工成石蜡,切成5μ米厚的部分。相同的老鼠的器官被用来与苏木精和伊红染色,光学显微镜评估和测定活化的NF -κB免疫组织化学。

2.4。实时聚合酶链反应(PCR)分析

组织的总RNA提取肝脏、肾脏、肺、和回肠TRIzon试剂盒(豆类生物有限公司、志贺、日本)。RNA是使用PrimeScript RT反转录试剂盒(豆类生物有限公司、志贺、日本)。信使rna的相对表达水平测定使用罗氏诊断LightCycler 2.0实时PCR系统(罗氏诊断、上海、中国)SYBR预混料TaqTM交货(豆类生物有限公司、志贺、日本)和gene-specific引物(HMGB1向前,GGC呕吐猫有条件现金援助GGC TTA TC;HMGB1反向,gg CAG CAA答有条件现金援助TCT猫交流;GAPDH向前,GTC GGC ACA亚美大陆煤层气有限公司GCT GAG AAT G;GAPDH反向,ATG GTG GTG亚美大陆煤层气有限公司ACG CCA GTA)。10的总量μL反应系统液体受到以下PCR程序:1步30年代的95°C(初始变性),其次是1步骤41周期5 s的95°C, 60°C 25 s。所有协议根据制造商的说明进行。

2.5。免疫组织化学

被干了45分钟后,石蜡切片在2的变化二甲苯脱蜡15和20分钟,其次是一系列下行乙醇和乙二胺抗原检索tetra-acetic酸。3%过氧化氢的部分被孵化15分钟在恒湿器盒在室温和磷酸在平衡溶液清洗(PBS) 5分钟×3。孵化后一夜之间在4°C多克隆兔antirat NF -κ1000 B p65(1:肝和肺,1:肾、800和1:1100年回肠;ab16502;abcam,剑桥,英国),部分保留在恒湿器盒加热到37°C在孵化器45分钟,然后用二次孵化抗体(pv - 6001,兔子两阶段方法工具,生物实验室,北京,中国)30分钟的37°C。与PBS洗5分钟后×3的部分被使用3是可见的,3′-diaminobenzidine,终止在蒸馏水,随后,与苏木精复染色0.5 ~ 1分钟。然后,幻灯片分化在1%酒精、酸法蓝在1%氨水,脱水乙醇分级浓度,清除2二甲苯10分钟的变化,并与中性胶装。部分被检查和拍照奥林巴斯CX21(奥林巴斯菲律宾Inc .、greenhill、菲律宾)光学显微镜×400。我们从每个器官评估至少四个部分。

2.6。核本地化NF -κB

核分数收集从肝、肺、肾脏、和回肠利用活动主题核提取工具根据制造商的指示。NF -κB在核分数是衡量使用活动主题NF -κB家庭设备根据制造商的指示。

2.7。MPO和DAO活性生物测定

活动的髓过氧化酶(MPO)在肺和二胺氧化酶(DAO)在回肠取决于使用生物测定试剂盒(MPO E90601Ra;E90656Ra刀;Uscn生命科学公司,武汉,中国)根据制造商的手册。

2.8。ALT和肌酐的测量

的内容血清丙氨酸转氨酶(ALT)和肌酐测定采用自动生化分析仪(Hitachi7170A、日立高新技术公司,东京,日本)与商用临床化验设备。

2.9。测量血清HMGB1

收集血液样本(0.6毫升)的老鼠有或没有CLP在不同时间点(0、2、4、8、16、24、36岁和72 h后CLP)。血清使离心后储存在−80°C。血清HMGB1含量由ELISA (HMGB1酶联免疫试剂盒II, Shino-Test公司,神奈川,日本)根据制造商的手册。

2.10。组织病理学

石蜡切片的二甲苯脱蜡在2两次改变15和20分钟后干了45分钟,其次是下行乙醇系列,和在运行自来水冲洗2分钟。与苏木精染色后5分钟,洗在自来水,幻灯片分化在1%酒精、酸法蓝在1%氨水,复染色与feosin 1分钟,在运行自来水洗,脱水降乙醇系列,清除2二甲苯10分钟的变化,并与中性胶装。部分是由奥林巴斯CX21光学显微镜检查和拍照的炎症和组织损伤。

2.11。生存研究

中电集团25老鼠的CLP后被录取到生存的研究。所有老鼠都免费的水和食物,经常观察到研究人员确定7天的生存数据。幸存的动物是被注射了过量的二乙醚在术后7天。老鼠没有任何复苏期间实验协议。

2.12。统计分析

SigmaPlot version 11.0 (Systat软件公司,芝加哥,IL)是用于统计分析。单向方差分析是用来比较平均值与Holm-Sidak跨多个治疗组方法。生存数据分析是由使用kaplan meier曲线和Log-rank (Mantel-Cox)测试。的值被认为是显著的。没有重大interexperimental变异由双向方差分析。

3所示。结果

3.1。利多卡因治疗CLP保护器官损伤

确定利多卡因CLP-induced器官损伤的影响,利多卡因是腹腔内管理CLP后大鼠10 h。肺MPO活性,血清ALT和肌酐水平,和回肠DAO活性测定CLP后24小时。如数据所示1(一),1 (b),1 (c)血清ALT和肌酐水平和肺MPO的活性显著增加在所有团体受到CLP比虚假的集团()。然而,老鼠用利多卡因治疗6和9毫克/公斤的水平显著降低血浆ALT ()、肌酐()和肺MPO活性(与NS)治疗的老鼠相比,利多卡因在3毫克/公斤也产生明显降低(在血浆肌酐)。同时,回肠DAO的活动显著减少所有组受到CLP相比sham-operated组()。老鼠用利多卡因治疗6和9毫克/公斤明显更高层次的回肠刀活动相比,老鼠接受NS (,图1 (d))。接下来,组织病理学检查肝、肾脏、肺、回肠和用于确定利多卡因CLP-induced器官损伤的影响。如图1 (e),这些形态和急性炎症改变减毒在利多卡因治疗组9毫克/公斤NS治疗组相比。主要在肝脏急性炎症损伤CLP-induced感染性老鼠广泛肝组织畸形,细胞内和间质水肿,大面积的坏死。那些包括肾间质炎性细胞浸润,肾小管充血,内皮细胞肿胀,intercapillary细胞增殖。CLP-induced肺部的主要形态学改变包括白细胞和红细胞漏的渗透进入肺泡和空隙,水肿,肺泡失真,alveolar-capillary膜增厚。回肠的改变包括绒毛水肿,大量缩短,长度不均匀,排列无序,上皮脱落,固有层水肿伴有炎性细胞浸润。相比之下,老鼠用利多卡因治疗显示轻微的肝、肺、肾脏、和回肠的伤害。总之,利多卡因治疗保护CLP引起的急性器官损伤。

3.2。利多卡因治疗改善CLP-Induced感染性老鼠的生存

探讨利多卡因对的生存CLP-induced感染性老鼠,7天的存活率进行确定利多卡因治疗保护老鼠从CLP-induced脓毒症。结果表明显著延长小鼠的生存治疗3、6和9毫克/公斤的利多卡因()如图2。

3.3。利多卡因治疗防止系统性释放HMGB1 CLP-Induced感染性老鼠

探讨利多卡因对系统性释放HMGB1 CLP-induced感染性老鼠,收集血清样本供ELISA HMGB1含量的测定。HMGB1的血清水平升高4 h,到达峰值后12到16 h CLP如图3(一个)。老鼠接受利多卡因治疗方面表现出显著的降低血清HMGB1水平与对照组相比(图3 (b))。这表明利多卡因治疗抑制HMGB1释放的等离子体。

3.4。利多卡因治疗抑制HMGB1在多个器官的表达CLP-Induced感染性老鼠

进一步探索利多卡因的可能机制降低血清HMGB1水平和变弱CLP器官损伤,我们下一个测试的影响利多卡因HMGB1转录。因此,总RNA从肝、肺、肾,CLP后回肠,HMGB1 mRNA水平由实时定量PCR。数据表明,HMGB1 mRNA水平老鼠经历CLP的器官与虚假的组相比显著增加和减少对利多卡因剂量依赖性的方式在CLP后24 h,如图4。

3.5。利多卡因治疗抑制NF -易位和活动κB在多个器官CLP-Induced感染性老鼠

上述结果表明,利多卡因抑制HMGB1 mRNA表达多个器官败血性的老鼠,我们下一个调查利多卡因是否影响上游信号转导通路的NF -κB。NF -κB DNA结合活性评估使用ELISA-based工具包。如数据所示5(一个),5 (b),5 (c),5 (d)利多卡因治疗显著地抑制NF -κB易位中电核诱导的肝脏、肾脏、肺、和回肠。此外,免疫组织化学是用来确定核分数NF -κB的活动。NF -的免疫组织化学染色κB p65虚假的集团的主要是在细胞质中与浅棕色的颜色在肝脏、肾脏、肺、和回肠(图5 (e))。然而,NF -的染色κB p65老鼠受到CLP对待NS是深棕色,细胞核不能清楚地看到由于强烈的NF -染色κB p65。但它变得更轻,细胞核清晰可见的蓝色利多卡因治疗组9毫克/公斤。综上所述,上述数据显示,利多卡因治疗抑制NF -易位和活动κB在多个器官CLP-induced感染性老鼠。

4所示。讨论

尽管脓毒症住院死亡的主要原因,治疗的选择是有限的。脓毒症的死亡率是强烈影响器官损伤和功能障碍方面研究的发展。死于严重脓毒症是因为器官功能失调,尤其是肺、肝脏和肾脏(16]。盖洛et al。12]发现慢性局部麻醉剂注入CLP-induced肾和肝脏损伤的大小减少。在这项研究中,各种器官的功能CLP后评估。血清ALT、肌酐和肺MPO活性海拔反映肝脏、肾脏、肺功能障碍,分别在利多卡因治疗组显著降低。刀活动反映回肠功能在利多卡因治疗组显著增加。这些结果与组织病理学相结合表明,利多卡因治疗可以显著提高肝脏和肾脏的功能不仅还感染性肺,小肠的老鼠CLP引起的。同时,存活率的结果表明,利多卡因治疗的存活率显著提高CLP-induced感染性老鼠。因此,利多卡因对多器官损伤有保护作用在CLP引起的败血症。

HMGB1此前报道的细胞因子,调节器官损害严重脓毒症(2,3]。HMGB1的管理实验动物造成致命的器官损伤通过一个机制,依赖于上皮细胞功能障碍的发展,激活单核细胞/巨噬细胞释放促炎细胞因子,upregulation内皮的粘附分子,刺激上皮细胞屏障失败,发烧和厌食症和中介(2,17]。先前的研究表明,积极的相关性观察HMGB1与脓毒性休克患者多器官系统衰竭评分(18]。此外,血清ALT (18,19],肌酐[19),和肺MPO活性(18,19]表现显著正相关,HMGB1 mRNA在肝脏、肾脏、和肺,而组织TNF -之间没有相关性α信使rna表达和器官损伤(18]。数据从我们目前的研究表明,增加HMGB1 mRNA表达在肝脏,肾脏、肺、和回肠与急性器官损伤的损伤所示通过显著的血浆ALT水平升高,肌酐和MPO的活性在肺,减少活动回肠黏膜的刀,和炎症组织学改变二次CLP引起的败血症。此外,利多卡因治疗显著减轻mRNA表达各种器官和血清水平HMGB1 CLP-induced败血症的老鼠。因此,利多卡因在感染性急性器官损伤的保护作用可能至少部分源于其衰减mRNA的表达组织HMGB1和系统性HMGB1的释放。

利多卡因的抗炎作用的确切机制尚未完全阐明。NF -κB是一个属于Rel multisubunit分子家族转录的激活触发的促炎细胞因子刺激内皮细胞(20.]。NF -差别先前的研究表明,对这些基因κB导致许多促炎细胞因子的表达下降(13,14]。因此,NF -κB激活在炎症反应中起着重要的作用在脓毒症(21,22]。李等人。23]表明,电压特异性钠离子通道的阻塞和p38增殖抑制蛋白激酶的抑制作用可能参与在NF -利多卡因κB在RAW264.7细胞信号通路。然而,郎朗et al。20.)报道,利多卡因可以抑制引发和il - 10肠细胞分泌物通过抑制NF -κB IkappaB磷酸化激活和减少。我们的数据表明,利多卡因抑制NF -κB信号通路和组织HMGB1的mRNA水平和系统性HMGB1的释放。鉴于NF -的复杂性κ激活,需要进一步的研究来探索上游转导通路导致抑制NF -κ利多卡因B。最近思考周围HMGB1表示,HMGB1本身有相对较少的生物活性。HMGB1可能形成复合物与其他信号分子如单链寡核苷酸和il - 1β形成高度炎症复合物将触发或维持炎症(24- - - - - -26]。因此,我们推测,利多卡因对HMGB1的影响可能会导致降低复合物HMGB1 /其他信号分子。

总之,我们目前的数据表明,利多卡因对其保护作用CLP-induced败血症的老鼠。抑制作用的机制是相对的利多卡因HMGB1的信使rna表达水平和释放HMGB1 NF -等离子体和激活κb .这些结果将促进进一步的调查在脓毒症的治疗方法和其他严重的炎性疾病。

作者的贡献

Huan-Liang小王和邢Yan-Qiu co-first作者同样导致。

确认

作者要感谢支持本研究通过山东省自然科学基金、中国(Y2007C115、ZR2011HM028 Huan-Liang Wang JQ200808,文张,和2009 zrb14031 Wei-Fu Lei),中国国家自然科学基金(NSF 30872658, 30400460,文张)和山东省青年科学家基金(2007 bs3045,文张)。他们还要感谢博士爱德华·c·等原山东大学工作了语言的建议。

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