CD38结扎在骨髓瘤患者外周血单核细胞诱导释放Protumorigenic il - 6和干扰素分泌受损γ细胞因子和扩散

文摘

CD38、一个控制信号在免疫活性的细胞表面受体,细胞表达的是人口的多发性骨髓瘤(MM)。MM患者的免疫系统功能受损,与T细胞免疫反应的定性和定量缺陷。这项工作回答这个问题是否CD38发挥作用障碍的T淋巴细胞反应。实现这一目标,我们分析了信号单克隆抗体(mAb)结扎在外周血单核细胞(PBMC)相比,从MM患者和获得良性单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)。PBMC从毫米未能增殖和分泌干扰素引起CD38结扎虽然保留了TCR / CD3作出反应的能力。CD38-dependent增生性反应受损可能反映了细胞周期的进展,逮捕的PCNA的表达。CD38诱导il - 6分泌信号显示一个增强的能力。从MM患者PBMC显示CD38的放松管制的反应可能是由于缺陷激活通路和CD38可能功能参与的病理过程通过高水平的il - 6的分泌,保护肿瘤细胞凋亡。

1。介绍

CD38是一种多功能表面分子,表达各种各样的细胞和组织。表达的分子是人口正常浆细胞和多发性骨髓瘤(MM)的细胞克隆恶性疾病的B淋巴细胞终末分化。这种疾病的特点是骨髓浆细胞增多,骨溶解损伤,次要hypergammaglobulinemia。MM通常从一个无症状的发展克隆血浆细胞增殖的癌变前的阶段,称为“待定意义单克隆丙种球蛋白病”(开战)[1,2]。

CD38同时受体和粘附分子的胞外酶催化作用的合成ADP核糖(ADPR),循环ADPR (cADPR)和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP),从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)。cADPR Ca和NAADP是两个强大的第二信使^{2 +}释放(3,4]。作为受体,CD38由CD31订婚,标识为counter-receptor [5),或通过代理论争的单克隆抗体(mab) [6]。影响由CD38结扎由单核细胞(包括生产的促炎症细胞因子和监管7),NK细胞(8],激活B [9)和T淋巴细胞(10]和树突状细胞(DC) [11),T淋巴细胞的增殖12,成熟的B淋巴细胞和直流保护从细胞凋亡13,14]。

CD38的角色已经在不同的病理信息障碍,如在艾滋病(CD38是感染的早期指标之一(15])和B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL) [16]。有几个问题表明CD38扮演着重要的角色在毫米。首先,CD38由正常表达,tumoral浆细胞在高水平,在细胞倾向于消除大部分的表面分子。第二,浆细胞从毫米和开战表达CD31、CD38配体,在很大比例的情况下(17- - - - - -20.]。另一个发现连接CD38和浆细胞生物学是白介素6 (IL)的释放受CD38信号(7,10]。事实上,il - 6产生的骨髓基质细胞是人类骨髓瘤细胞自分泌生长因子,参与了《创世纪》的几个MM患者临床症状的观察(20.,21]。然而,仍然难以捉摸的所发挥的功能作用CD38浆细胞和骨髓瘤(2,19]。

MM患者的免疫系统功能受损,用定量和定性的缺陷主要是在细胞反应的背景下。抗原呈递细胞(APC)功能缺陷已报告在这些病人。的确,高效能血直流未能表达的调控costimulatory CD80分子刺激人类CD40配体,转化生长因子引起的缺陷1 (TGF1)和-10年(IL)产生的恶性浆细胞(22]。直流功能恢复通过抑制p38或激活MEK / ERK MAPK和中和il - 6在祖细胞(23]。同时,MM患者T淋巴细胞表型的改变显示,以增强表达CD38和HLA类二世(24)、对有丝分裂原的反应[受损25),并增加对细胞凋亡(Fas的增强表达(APO-1 / CD95)和bcl - 2表达的抗凋亡因子的减少)(26,27]。CD8⁺MM患者T淋巴细胞的特点是增加了非功能性杀手抑制性受体的表达CD94 [28]。

这些缺陷可能与直流从MM患者获得的优越能力维持调节性T细胞(29日]。活跃的MM患者显示管制细胞因子网络(30.,31日),增加合成、释放il - 6生产(25],Th1反应受损。发现的情况进一步复杂化Th1反应差异活跃的MM和开战的病人以及MM缓解(31日]。

试图解剖CD38的免疫反应的作用,同时在MM发病机理,阐明其作用我们设计了一个初步研究,CD38-mediated信号在毫米和开战病人进行比较。合理设定源于一个理念,那25%的患者一开战最终开发MM或浆细胞疾病有关。然而,克隆浆细胞所发生的变化是否重要在开战的发展活跃骨髓瘤还不清楚。共享的毫米和开战一个关键特征是克隆血浆细胞增殖率极低,直到晚期达到毫米,(32]。

CD38的功能评估采用的方法参与和信号在外周血单核细胞(PBMC)相比,从MM患者和一个开战的画面。

2。患者、材料和方法

2.1。病人

PBMC得到从11 MM患者(平均年龄74岁,64%的男性)和7开战患者(平均年龄67岁,71%的男性)。血治疗前采集标本。MM患者举行据Durie和鲑鱼的标准33]。IA阶段的所有阶段包括:4例(36%),3例(27%)、活动花絮阶段和4患者iii a阶段(36%)。15个健康的捐赠者,性别与年龄匹配包括参考控制。所有实验符合赫尔辛基宣言(34]。道德伦理委员会的批准了两家医院,和书面知情同意是由病人和健康的捐赠者提供参与这项研究。

2.2。单克隆抗体和试剂

织anti-CD38马伯[IB4(免疫球蛋白₂)][35)和参考anti-TCR / CD3马伯[CBT3G(免疫球蛋白₂)是高档净化(36]。扩散试验和细胞因子分析进行使用IB4马伯20岁μg / mL, CBT3G马伯使用1μ克/毫升。

2.3。PBMC隔离和增殖和细胞因子分析

PBMC获得肝素化静脉外周血在密度梯度离心(Lympholyte-H, Cedarlane,霍恩比,加拿大)洗两次,悬浮在rpmi - 1640中(Gibco生活技术,佩斯利,英国)补充5%汇集AB血清和抗生素(青霉素50个国际单位/毫升,链霉素50μg / mL, Gibco)(以下简称完全培养基)。

PBMC细胞增殖测定采用2×10⁵细胞/在0.2毫升完全培养基一式三份,96年平底microwell托盘(猎鹰,BD生物科学,圣何塞,CA)在相关的刺激。板块在37°C 5%孵化有限公司₂5天。18个小时收获之前,板块与甲基-脉冲³H-thymidine (0.5μCi /好吧,具体的活动:2.5 Ci / mmole,通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,NJ)和DNA合成被计算评估³H-thymidine公司(35]。扩散数据表示为刺激指数(SI),定义为每分钟计数之间的比例的刺激如果文化的文化和背景值。

细胞因子释放被培养评估PBMC在5毫升管(Falcon) 2×10的浓度⁶细胞/毫升0.5毫升的完全培养基37°C的5%的股份有限公司₂的气氛。上层清液收集后18小时,用来测量干扰素γ和il - 6。酶免疫分析法系统采用(Quantikine、研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,MN)显示的灵敏度为干扰素3 pg / mLγ分别0.7 pg / mL, il - 6。

2.4。信使rna TaqMan实时反向Transcriptase-PCR分析细胞因子的表达

TaqMan实时反向Transcriptase-PCR(生活技术,佩斯利,英国)分析是用来测量细胞因子mRNA的表达。总RNA提取PBMC,逆转录进行了如前所述[35]。TaqMan化验按照制造商的指示进行ABI 7700 thermocycler(技术)。PCR进行,通过放大目标cDNA (il - 6和PCNA成绩单)和与beta-actin cDNA内生控制。特定的引物和探针从生活中获得的技术。获得的数据进行了分析与PE相对量化软件(技术)。特定的信使rna转录水平表达为褶皱基底相比增加条件(11]。

2.5。统计分析

使用SPSS统计描述性分析进行了公司(芝加哥,IL)统计软件包。平均值之间的差异被双尾学生的评估以及。核扩散和il - 6分泌测量之间的关系通过应用线性回归模型,通过计算皮尔逊相关系数。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。CD38-Mediated信号从毫米和开战患者PBMC纯化

CD38-mediated信号相对评估在PBMC获得毫米,开战的病人,使用健康个体作为参考。通路由CD38也相比,激活细胞/ CD3统治。前(12,35(表)和现在的研究1在PBMC)表明CD38结扎争胜anti-CD38马伯紧随其后的是高水平的健康个体中扩散。PBMC的同一信号获得毫米和开战病人给扩散的影响低于观察控制()。CD38的结果表明,影响特定信号,而级联的TCR / CD3通路(表的影响1)。

CD38结扎的马伯PBMC培养诱导多种细胞因子(包括干扰素γ和il - 6),其中一些相同的感应通过TCR / CD3激活(37]。因此,干扰素γ和il - 6后公布CD38和CD3激活进行了研究比较。

由于数量有限的PBMC恢复从病人和决定扩散测量为主,细胞因子分析是可行的在10 11毫米的患者,4 7开战的患者,10的15健康个体。

织anti-CD38马伯(和控制anti-CD3 mAb)能够诱导PBMC中释放高水平的健康个体的干扰素γ和il - 6。患者的结果表明,干扰素释放的能力γCD38订婚后降低,而il - 6水平增加毫米(表2),一开战(数据未显示)的病人。因为高interdonor可变性,期望在处理不同的遗传背景和免疫史,患者和患者的小样本研究,统计学意义了只有当il - 6水平观察CD38-activated PBMC的MM患者与对照组相比。未经处理的PBMC的高il - 6水平观察MM患者由于自发的il - 6分泌较高4/10 MM患者中观察到测试和可能反映恶性肿瘤细胞产生il - 6的存在。在看其他细胞因子与肿瘤进展相关的没有直接(如肿瘤坏死因子αIL-5),我们观察到治疗MM的生产几乎是重叠与得分的控制PBMC(数据没有显示)。这些发现似乎证实,il - 6可能相似tumoral增长(20.]。干扰素的水平γ和TCR后获得释放il - 6 / CD3激活PBMC的相似,无论PBMC(表的来源2)。

数据1(一)和1 (b)显示了干扰素γ和il - 6水平策划对淋巴细胞增殖水平CD38结扎后发现MM患者和控制。干扰素的分泌γ在MM患者PBMC大大降低(图1(一));相反,il - 6的分泌显著增强(图1 (b)),而对照组的PBMC。图1 (b)描绘了一个清晰的MM患者和健康者之间的二分法CD38刺激。在MM患者PBMC,扩散几乎缺席而il - 6生产高与低相关性(,这两个参数之间)。在健康受试者中,有一个明确的相关性PBMC核扩散和il - 6水平(,)水平一致的扩散和降低il - 6的水平(图1 (b))。干扰素之间没有相关性被发现γ和扩散(图1(一))患者和健康者。

il - 6水平的增加引起CD38参与从毫米和开战患者PBMC证实在转录水平上。il - 6 mRNA表达的实时定量rt - pcr同样强调了增加引起CD38触发在毫米和开战病人控制相比,并联蛋白质分泌(图的结果2(一个))

3.2。CD38-Dependent增生性反应受损MM和开战的病人是由于细胞周期进展的逮捕

发现CD38结扎的论争的马伯无法诱导增殖在毫米和开战患者PBMC猜测是由于细胞周期阻滞。这一目标,我们测试的存在增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞标记用于MM患者评估克隆浆细胞的增殖,和一个参数也与肿瘤组织学分级(38]。PCNA表达评估通过实时定量rt - pcr CD38-activated PBMC。结果表明,PCNA表达并不增加当PBMC从毫米和开战反应争胜anti-CD38马伯,证实存在增殖缺陷(图2 (b))。相反,PCNA表达时增加从毫米PBMC,开战anti-CD3马伯暴露。这一发现证实这些细胞增殖的能力是通过TCR / CD3维护的。

4所示。讨论

这一研究获得的结果支持的观点从MM患者PBMC显示改变反应通过CD38信号介导的。两条线的证据表明CD38并非只有诊断标志,但也是一个潜在的骨髓瘤发病的事件发展的关键因素。首先,激活通路由CD38统治作为直接参与缺陷的感应出现增生性反应MM患者。第二,CD38信号导致的生产增加的il - 6水平,MM的生物学的关键细胞因子(20.,21]。

PBMC的MM和开战未能扩散CD38订婚后,在增殖的能力应对TCR / CD3的维护。这一发现暗示CD38激活特定缺陷的途径。受损CD38增生性反应介导从毫米和开战患者PBMC在逮捕的同时在细胞周期进展,表示的PCNA的表达。

实验设置不允许采用识别负责细胞因子释放的细胞群,以应对CD38结扎。然而,细胞因子的数据以及扩散数据(可能归因于T细胞)可能强调没CD38刺激T淋巴细胞和提供支持的这条管制MM患者。然而,这些问题应该解决更多的深度利用multiparametric流式细胞术分析,允许一个更好的定义涉及的细胞。

骨髓瘤细胞可能直接参与病人的T抑制免疫反应(39,40]。坎贝尔和他的同事们(40)报道,骨髓瘤细胞株抑制T淋巴细胞的增殖,封锁在G1逮捕和耐火材料- 2做出回应。他们的结论是,MM细胞发达抑制T淋巴细胞反应的策略,成为无法输入- 2 / CD25自分泌增长的途径。

缺乏应对CD38订婚PBMC不是一般特性;事实上,CD38争胜马伯结扎的PBMC获得毫米导致的il - 6水平与对照组相比显著增加。结果符合这些报道Lapena和他的同事们(25]。从MM患者T淋巴细胞激活PHA释放il - 6含量显著高于对照组;同时,增生性反应是减少(25与其他结果[],31日]。

il - 6恶性浆细胞的生存是一个主要因素在活的有机体内和在体外。骨髓瘤细胞株凋亡的保护il - 6,由于特定的抗凋亡基因的诱导41]。此外,从细胞凋亡保护,il - 6在MM患者的疾病进展中起着举足轻重的作用。事实上,自分泌il - 6生产浆细胞中发现MM患者相似高标记指数(42]。

本研究报告,从毫米和开战患者PBMC股票增殖信号转导通过CD38的能力受损,表明CD38激活通路缺陷已经出现在开战病理学和不特性获得毫米。一个纵向研究的诊断参数分析后开战的公开的MM可以帮助检测相关的缺陷在上面的过渡。

总之,目前的结果支持CD38的角色在浆细胞肿瘤的起源的转换。一方面,CD38信号通路能够统治PBMC产生的il - 6,成为疾病的进展的关键一步。

另一方面,很明显,骨髓瘤诱发T细胞反应的抑制,有利于肿瘤的生长和生存。骨髓瘤是封闭系统的肿瘤CD38的酶活性可以补充所施加的天池/ CD203a和CD73 [18,43]。CD38的后果是将一个组件的一个多种策略采用肿瘤逃避免疫应答。这种非传统的胞外酶网络能够提供当地宽容不同的疾病模型的生成,比如大英博物馆在病理微环境(例如,骨髓瘤或慢性淋巴细胞白血病)(44]。可以想象,CD38 /天池CD73途径可能在从激活无力和抑制43,45]。这些观点有两方面的消极后果。一是效仿CD38的分布和反应过渡(如果有的话)从开战到毫米,并遵循增殖反应和il - 6分泌PBMC的特定区域,如T和B监管细胞、直流子集,nk细胞,单核细胞,以链接到特定的细胞群所描述的改变。

第二个方面的担忧在治疗中的应用。有针对性的免疫疗法基于马伯(鼠、人性化、或人类)特定肿瘤相关抗原已成为一个可行的和非常有前途的方法在血液恶性肿瘤,主要是因为它可以结合常规治疗进一步增加抗肿瘤作用的力量。CD38恶性浆细胞是一个特别有吸引力的目标在所有阶段的疾病和慢性淋巴细胞白血病患者临床预后不佳或耐火疗法。因此,这个分子是一种很有前途的抗体疗法的目标也在不同的肿瘤(46]。

确认

这项工作是支持由普林斯顿(Progetto di Ricerca di Rilevanza国家队),从FIRB(洋底Investimenti Ricerca di基地)(从意大利教育部大学和研究),从“ex - 60%”计划(都灵大学),从意大利卫生部(免不了Giovani Ricercatori 2008没有。gr - 2008 - 1138053),现部分从5×1000。

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