文摘
代谢综合征估计影响超过五分之一的成年人,和它的流行在成人和儿科人口增长。最广泛认可患代谢危险因素,高血压,血糖升高。个人与这些特征通常表现凝血状态和促炎的状态。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)可以作为潜在的治疗靶点治疗代谢综合征及其相关危险因素。属于ligand-activated PPARs是转录因子核受体超家族。到目前为止,三个亚型PPARs已确定,即PPAR -αPPAR -β/δ和PPAR -γ。各种内源性和外源性配体的PPARs已确定。PPAR -α和PPAR -γ主要参与调节脂质代谢、胰岛素敏感性,和葡萄糖体内平衡,他们的受体激动剂用于治疗高脂血症和2型糖尿病。而PPAR -β/δ功能是调节脂质代谢,葡萄糖体内平衡,抗炎,脂肪酸氧化及其受体激动剂用于治疗代谢综合征和心血管疾病。本文主要关注的生物作用PPARs在基因调控和代谢疾病,特别关注的治疗潜力PPAR调节器治疗血栓形成。
1。介绍
根据世界卫生组织全球状态报告,80%的全球3.47亿糖尿病患者死于心血管疾病(1),它将在2030年死亡的7大原因(2]。此外,国际糖尿病联合会(IDF)预测,患有代谢综合症的危险增加了五倍发展2型糖尿病(T2DM)病人体内。到目前为止世界上四分之一的成年人代谢综合征,这是由于肥胖上升变得越来越普遍。在未来,可能取代吸烟成为心脏疾病的主要危险因素。定义、代谢综合征是一种代谢异常,包括集群高脂血症(高甘油三酯(TG)、低血清高密度脂蛋白(HDL)胆固醇),高血压,肥胖,中部和血糖升高3]。然而,患代谢综合症的风险密切相关超重,肥胖和缺乏运动。此外,胰岛素抵抗也可能增加代谢综合征的风险。积累的数据显示,个体群内这种综合症的患病率随年龄、性别和种族。负责这种综合症的病理因素可以高腰围的女性腰围超过35英寸或或40英寸以上对于男人来说,高甘油三酸酯水平150 mg / dL或更高(mg / dL是毫克/ deciliter-the单位用来测量甘油三酯,胆固醇和血糖),和低高密度脂蛋白胆固醇水平有时被称为“好”的胆固醇,因为它有助于把胆固醇从动脉。高密度脂蛋白胆固醇水平的不到50 mg / dL为妇女和不到40 mg / dL对男人来说是一个风险因素,以及高的血压130/85毫米汞柱或(毫米汞柱毫米mercury-the单位用来测量血压)空腹血糖水平高100和125 mg / dL之间被认为是前驱糖尿病。空腹血糖水平为126 mg / dL或更高版本被认为是糖尿病。空腹血糖水平的100 mg / dL或更高(或在医学治疗高血糖)是一个代谢危险因素。
从调查中,发现了代谢综合征与冠心病的风险更大,中风,糖尿病和心血管死亡率比每一个单独的成分赋予的风险(4]。尽管代谢综合征的病因尚未建立绝对,但发生率和可悲的国家筹集警报通过更好的生活方式减少代谢综合征的危险因素和治疗有更好的治疗代谢综合征的管理的基石。在过去的十年里,它已经表明,药物激活的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是有效的治疗方法来纠正代谢综合症的某些方面主要是高甘油三酯血症(一类)和2型糖尿病(thiazolidinediones) [5]。
2。过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs)
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)是一个亚核激素受体(6- - - - - -8配体依赖性转录因子),这个函数调节各种生物过程。首次报道过氧物酶体增殖的老鼠接受安妥明在1960年代(9]。后来,许多化合物被发现,共享相同的诱导过氧物酶体增殖的特点。因此,他们是过氧物酶体扩散者。1990年,第一个受体对这些化合物是克隆从小鼠肝脏,并命名为过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) [10]。不久,它是意识到PPARs实际上代表一组三个受体PPAR -αPPAR -β/δ和PPAR -γ(11]。所有PPAR亚型函数主要是转录因子(12]。他们控制和管理大量的基因的表达与调节葡萄糖和脂类的中间代谢,体内平衡,脂肪形成,胰岛素敏感性,免疫反应,细胞生长和分化6,12- - - - - -15]。各种内源性和合成配体为PPARs已确定(16),由一个合适的配体激活PPARs将导致招聘的辅活化因子和染色质重塑和激活基因转录的若丢失。此外其多样化分布在组织已被证明有多个功能激活时如脂肪形成,脂肪酸氧化,抗炎(17]。
在过去的十年中被广泛证明风险因素通常与肥胖相关的代谢综合征,表现为巨噬细胞浸润和激活在脂肪组织和肝脏可以治疗PPARS目标(18]。事实上,炎症并发症的主要决定因素在超重和肥胖,它强调营养之间的联系,代谢器官,和免疫系统,可以由PPARs目标(19- - - - - -21]。本文着重于PPARs家族的特征,作用机理,配位选择性,PPAR家族的生理作用,然后论述了代谢综合征的致病作用的理解及其PPARs受体激动剂治疗,特别关注的治疗潜力PPAR调节器治疗血栓形成。
2.1。PPARs的作用机制
所有三个亚型PPAR具有相似的结构和功能特性。主要是,四个功能域PPARs已确定,称为A / B, C, D, E / F(图1)。氨基A / B域包含一个ligand-independent激活函数1 (AF-1) [22),负责PPAR的磷酸化。DNA结合域(DBD)或C域促进PPAR的绑定过氧物酶体增殖反应元素(PPRE)在目标基因的启动子区域23]。D域或co-FBD是代数余子式的网站耦合。E / F域或配体结合域(精神的小黑裙)负责配体特异性和激活PPRE PPAR绑定,从而增加目标基因的表达。招聘PPAR代数余子式是协助基因转录过程由ligand-dependent激活函数2 (AF-2),位于E / F域(24]。
实质性的进展描绘调解PPAR-regulated基因表达的分子机制和相关的细胞功能。经典模型的PPAR激活,PPAR RXR核受体二聚化PPRE称为DR-1,由直接重复AGGTCA分离由单个核苷酸(干预25,26]。激活转录通过二聚体被相关辅阻遏物蛋白质,如核受体辅阻遏物(NCoR),组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)和g蛋白通路抑制2 (GPS2) [27,28]。添加辅阻遏物蛋白的配体引起离解后的招聘辅活化因子如PPAR共激活剂(PGC-1),组蛋白乙酰转移酶p300,绑定蛋白质分子(CBP),和类固醇受体共激活剂(SRC) 1。形成的PPAR激活复杂导致组蛋白修饰(例如,通过乙酰化)和脂肪酸代谢相关基因的表达改变,脂质稳态,脂肪细胞分化[29日,30.]。像PPARs rxr中存在三种不同的亚型,导致形成的不同组合。形成不同的形成似乎影响启动子识别目标基因序列导致各种代谢过程。此外,激活PPARs的天然和合成配体,其他因素如RXR, ppr和代数余子式的过程中也发挥了重要的作用所需的转录。PPARs启动基因转录激活的机制见图2。
新世纪的最近的研究揭示了新的方法来激活PPARs和生理的影响。尽管PPAR一般停在DR-1 RXR等待配体激活它,似乎有其他方式的PPAR行动。与其它核受体,热休克蛋白(HSP)可能会促进新翻译PPARs的折叠。PPAR协会与热休克,或许其他蛋白质,可能会让PPAR在细胞质中,直到适当的配体结合的PPAR的小黑裙),导致蛋白质分离和核PPAR进口。在一个更简单的场景中,PPAR可能保持可溶性,大概在细胞核中。配体结合然后用RXR促进PPAR的heterodimerization。PPAR行动涉及的另一个模式与核受体除了RXR heterodimerization,如甲状腺激素受体(刺)。在这些情况下,DNA模式被异质二聚体从通常的DR-1模式可能会有所不同。最后,由其配体激活PPAR可能允许它与其他转录因子关联,如p65或c-jun。绑定的PPAR p65信号通过NF -将防止完成κB途径,并结合c-jun将干扰AP-1信号通路。
3所示。配体的PPAR亚型
PPAR阐明晶体结构研究,不同的氨基酸序列的小黑裙三PPAR亚型被认为配位选择性提供分子依据。和一个大配体结合口袋(1300)发现存在在所有三个PPAR亚型,允许多样化和结构不同的化合物进入小黑裙(31日),使PPAR意义广泛的内源性和外源性的化合物。各种内源性和外源性化合物,包括脂肪酸及其代谢产物(32),工业化学物质如除草剂、增塑剂以及合成医药代理已被证明与激活PPAR [33]。这些配体激活PPARs调节代谢活动导致FA分解代谢,脂质存储、葡萄糖代谢、心血管风险和其他影响,如影响炎症(34- - - - - -36]。各种配体,包括n - 3和n-6脂肪酸(FAs)、二十烷类,和一些内源性大麻素和磷脂,被确认为PPAR内源性配体。尽管许多脂肪酸能够激活所有三个PPAR亚型(37,38),一些偏爱特定脂肪酸通过每个PPAR已经证明。表1显示脂肪酸及其衍生物,包括8-hydroxyeicosatetraenoic酸、花生四烯酸脂氧合酶代谢物LTB4,花生四烯酸单氧酶代谢物epoxyeicosatrienoic酸已被证明有效地激活PPAR -α(33,37,39]。合成的降脂药物一类和安妥明也有效的配体激活PPAR -α和临床证明是降血脂药物40- - - - - -42]。内源性花生四烯酸环氧酶代谢产物环前列腺素,亚油酸15-lipoxygenase-1产品13-S-hydroxyoctadecadienoic酸和合成化合物包括l - 165041和GW2433发现选择性PPAR -β/ -δ配体(43,44]。天然PPAR -γ配体包括15-deoxy——(12、14)前列腺素J2 (45)和亚油酸的氧化代谢物9-hydroxy——13-hydroxy-octadecadienoic酸已确定(46,47]。此外,合成抗糖尿病的TZD包括罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(ACTOS)强有力的PPAR -γ选择性受体激动剂和非常有效的改善血糖控制通过胰岛素敏感(见表1)。有趣的是,最近的一项调查揭示的存在PPARs亚型甚至在人类血小板。这在upregulation PPARs抑制血小板激活通过nongenomic机制(48]。此外,注意到的最重要的因素是,这些配体的活动取决于他们的存在在PPARs丰富的细胞或组织中,他们的结合特异性向不同PPARs coregulators的可用性,可以作为辅活化因子或转录辅阻遏物。鉴于内生PPAR配体的种类和解剖分布,和他们的组合发生取决于生理(例如,丰度和成分的食物,身体活动)和病理生理条件(例如,高脂血症、高血压、糖尿病、慢性炎症、癌症和动脉粥样硬化),和很难仔细评估每个PPAR配体的角色在一个给定的细胞在一个固定的时间点,这仍然是一个重大的挑战领域的调查。
但它很容易推测PPAR的多样性功能已获得与丰富多样的配体。PPAR配体的开发和临床使用在过去的十年里我们的理解有了很大进展的生理和病理生理作用调节这些受体(PPAR和治疗的影响见表1)。
4所示。PPAR -γ
PPAR -γ最广泛表达于脂肪组织,但也表达在免疫/炎症细胞(如单核细胞、巨噬细胞),结肠和盲肠粘膜,和胎盘。它的表达式是最低的骨骼肌和肝脏。PPAR -γ是必不可少的棕色和白色脂肪细胞的分化和功能,促进脂肪细胞的脂质积累(49]。有三种亚型的PPAR -γ好确定,即PPAR -γ1,PPAR -γ2,PPAR -γ3和来自同一个基因通过使用替代促进剂(50,51]。PPAR -γ1不同的30个氨基酸n端地区的临时演员。PPAR -γ1,γ3 RNA转录翻译成相同的PPAR -γ1蛋白质。从动物实验中,小鼠PPARs——很明显γ具体表达hypocellular脂肪细胞,脂肪细胞的发展在肝脏胰岛素抵抗而不是肌肉(52]。然而,由于PPAR -γ表达式是组织的依赖,PPAR -γ1在广泛的组织;而PPAR -γ2是局限于脂肪组织和PPAR -γ3在巨噬细胞丰富,大肠,白色脂肪组织(51- - - - - -54]。一些调查阐明脂肪形成,葡萄糖稳态和脂质代谢的主要机制PPARs -γ,也是参与改善胰岛素抵抗,在炎症和肿瘤增长中扮演着重要角色55- - - - - -59]。
4.1。暗示PPAR -γ在脂质代谢和胰岛素受体激动剂Sensivtity
噻唑烷二酮类)是已知的抗糖尿病(troglitazone,吡格列酮、ciglitazona englitazone)(见表1)。这些类的合成受体激动剂激活PPAR -γ,其属性是改善胰岛素抵抗,降低T2DM60患者的血糖水平。即使在低浓度,PPAR -γ它展示效果在脂肪组织中,肝脏和肌肉(60]。一些临床研究评估的有效性PPAR -γ受体激动剂(troglitazone、吡格列酮和罗格列酮)在胰岛素抵抗和2型糖尿病的管理61年- - - - - -65年]。许多研究已经评估了PPAR -的影响γ受体激动剂在发病的预防2型糖尿病。
基因组学研究表明,PPAR -γ与多个基因影响胰岛素的行动。这种受体引起抑制胰岛素的行动,促进胰岛素抵抗。特别是,PPAR -γ似乎是与基因FA相关交通、脂滴的形成,和标记合成和分解。此外,激活PPAR -γ增加脂肪细胞的胰岛素敏感性,这可能是介导的基因编码的直接激活因素的胰岛素信号通路66年,67年]。合成受体激动剂是成功的在胰岛素敏感性通过阻断PPAR -之间的交互γ结果,若有增加积累的脂质在脂肪组织和减少释放游离脂肪酸(68年]。服用tzd的好处是由于直接作用于脂肪组织中脂质代谢和次生影响脂质,在肝脏和骨骼肌葡萄糖代谢。阐明,TZD治疗会导致脂肪细胞重构由于选择性preadipocyte分化在皮下仓库和年长的和更大的胰岛素抵抗内脏脂肪细胞的凋亡69年]。生成新的脂肪细胞更小的规模和对胰岛素更敏感(70年]。此外激活PPAR -γ通过服用tzd提高脂类分解循环TGs和储存在脂肪组织。此外,也有许多研究表明这些药物的直接影响胰腺癌β肽通过减少lipotoxicity胰腺的胰岛,和行动的机制尚不清楚,但转录抑制因子b细胞lymphoma-6 (BCL-6)被发现在减少lipotoxicity起到至关重要的作用[71年,72年]。然而,PPAR -γ服用tzd激活的受体激动剂调节胰岛素信号转导通路通过增加细胞内蛋白质的表达,如c-Cbl-associated蛋白质(CAP),主要在胰岛素敏感组织和关联与胰岛素sensitvity [73年]。此外,PPAR -γ引发血浆脂联素浓度的增加,从脂肪组织分泌的一种激素,发现等离子体在低水平的2型糖尿病患者。脂联素的整体功能增加肝脏和骨骼肌的FA氧化,改善骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性,并减少肝脏葡萄糖生产,导致循环减少远期运费协议和肝脏TG和葡萄糖水平74年]。此外,PPAR -γ影响胰岛素敏感性通过调节脂肪细胞的激素、细胞因子和蛋白质参与胰岛素抵抗。事实上,服用tzd受体激动剂是众所周知的更大影响发病的分泌。胰岛素的作用是抑制脂肪细胞和巨噬细胞,产生炎性细胞因子如TNF -α和il - 6表达通常。因为自由FA水平升高在肥胖,其影响可能是由通常被认为连接新陈代谢的先天免疫炎性细胞因子和趋化因子的分泌。其他发病监管过度,尤其是脂联素、抵抗素已知肝脏和骨骼肌的潜在药物胰岛素增敏剂(75年,76年]。
最近的一项研究表明,代谢综合征与全因癌症死亡的风险增加有关男性(77年]。增加癌症风险的可能的解释与代谢综合征,夜间free-fatty酸升高和高胰岛素血被发现在肥胖动物78年]。额外的病理生理机制,代谢综合征与癌症发病水平升高,IGF,胰岛素的促有丝分裂的作用,增加活性氧的水平(79年]。服用tzd这种病理状态可以调节受体激动剂(见表1)。
4.2。暗示PPAR -γ在葡萄糖代谢
作为众所周知的胰岛素是最有效的生理合成剂,促进脂类的存储和合成,蛋白质,碳水化合物和抑制其分解和释放到循环(80年]。第一步,胰岛素增加储能或利用包括葡萄糖进入细胞的监管运输、乐于助人的葡萄糖转运体介导的Glut4。胰岛素增加葡萄糖的吸收主要由浓缩的浓度Glut4蛋白在质膜上,而不是通过增加内在活动的运输车81年,82年]。PPAR -γ激活的罗格列酮被发现增加葡萄糖转运蛋白的表达和易位GLUT1和GLUT4细胞表面,从而增加葡萄糖摄取脂肪细胞和肌肉细胞和降低血浆葡萄糖水平83年,84年]。激活PPAR -γ通过服用tzd降低糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹和餐后血糖和降低循环二型糖尿病患者的胰岛素水平,很大程度上改善胰岛素敏感性的结果。此外,服用tzd刺激TG生产甘油的使用,从而降低FFA释放脂肪细胞,减少远期运费协议减轻lipotoxicity在骨骼肌、肝脏和胰腺,导致减少肝葡萄糖生产和改善骨骼肌葡萄糖利用率,导致服用tzd的降糖效果。葡萄糖稳态的变化也可以部分归因于PPAR -的直接行动γ在刺激激活葡萄糖处理。此外,2型糖尿病和慢性炎症状态有关的脂肪细胞分泌细胞因子水平升高;受体激动剂PPAR -γ被证明抑制细胞因子的表达如抵抗素、肿瘤坏死因子(TNF吗α)和白细胞介素- 6促进胰岛素抵抗。PPAR -γ受体激动剂引发血浆脂联素浓度的增加,从脂肪组织分泌的一种激素,发现等离子体在低水平的2型糖尿病患者。足总氧化脂联素增加肝脏和骨骼肌。总的来说,在骨骼肌和肝脏脂联素可以改善胰岛素敏感性,减少肝脏葡萄糖生产,导致循环减少远期运费协议和TG和葡萄糖水平85年]。
4.3。影响PPAR -γ炎症在动脉粥样硬化和
有趣的是PPAR -γ是第一个报道接受agonist-dependent模拟,促进核受体结合co-repressor-1蛋白质(NCoR)和稳定与promoter-bound NF -κB,从而导致巨噬细胞炎症基因的transrepression [86年- - - - - -88年]。PPAR -其他有益和抑制的影响γ受体激动剂对炎症减少生产促炎的分子在T淋巴细胞,促进抗炎介质的表达在先天免疫系统,降低细胞因子(TNF -α、il - 1和il - 6)生产通过抑制促炎症分子的基因编码,并减少核转录因子,转录活动κB (NF -κB)、AP-1和统计(89年,90年]。PPAR -γ也会降低血管平滑肌细胞增殖,增加单核细胞凋亡,抑制metalloproteinase-9表达atherotic斑块(91年- - - - - -94年]。动脉粥样化形成过程中PPAR -γ表示由单核细胞和巨噬细胞炎症体内平衡背后的策略。首先,单核细胞被吸引到大型动脉的血管壁坚持通过整合蛋白l和整合蛋白内皮细胞激活。单核细胞趋化因子梯度渗透到皮下空间,如引发,这源于感染源,在那里他们将分化为巨噬细胞。这关键一步已经改变以应对激活PPAR -γ。因此,troglitazone (TZD)抑制损伤的早期形成动脉粥样硬化,减少巨噬细胞在亲密的积累通过抑制单核细胞transendothelial迁移。此外,PPAR -γ受体激动剂可能间接地抑制系统生产的炎性环境主要通过抑制肿瘤坏死因子-α、纤溶酶原激活物inhibitor-1和il - 6表达在脂肪组织95年,96年]。水平升高高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平降低也可能导致PPAR -的有益作用γ受体激动剂在动脉粥样硬化(97年]。在这些数据的基础上,似乎TZD PPAR -γ受体激动剂会对动脉粥样硬化有利影响,并提供一个有前途的治疗代谢综合征及其心血管并发症。
小说拮抗剂和部分PPAR -受体激动剂γ最近被确认;三萜2-cyano-3、12-dioxooleana-1 9-dien-28-oic酸(CDDO)部分激动剂与抗炎作用[98年)和双酚缩水甘油醚(徽章)和lg - 100641已确定为PPAR -拮抗剂γ(见表1)[99年,One hundred.]。尽管这些化合物几乎没有临床意义,他们可以用来理解的生理学PPAR -γ和新配体的识别。除了合成化学方法,研究天然产物也产生了强有力的PPAR -γ从几种药用植物受体激动剂。Saurufuran从Saururus对(三白草科)101年白杨素等)、类黄酮、芹黄素和山柰酚(102年),和酚类化合物乌拉尔甘草(豆科)[103年)最近发现PPAR -γ受体激动剂治疗代谢综合征的危险因素。
5。PPAR -α
PPAR -α属于核受体超家族,是第一个被确认为PPAR受体。它被命名为基于能力由物质被激活过氧化物酶体增殖的啮齿动物。PPAR -α在许多组织表示,在啮齿动物和人类,例如,在肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌,棕色脂肪(104年,105年),在广泛的血管细胞,如内皮细胞、血管平滑肌细胞(VSMCs)和单核细胞/巨噬细胞(106年- - - - - -109年]。越来越多的证据表明,PPAR -α是一个重要的代谢综合征的调制器和可能是一个治疗目标治疗它的一些特性,特别是心血管并发症。PPAR -α已被确定为一个关键调节器的基因参与脂肪酸氧化,这发生在线粒体,过氧化物酶体,在肝脏微粒体(110年]。转录和蛋白质水平的关键酶β氧化和ωPPAR -氧化途径是直接目标α酰基辅酶a氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移酶,线粒体hydroxymethylglutaryl辅酶a合成酶,细胞色素P450酶(CYP4A) [4111年]。通过增加这些基因的表达,PPAR -α配体显著激活肝脂肪酸氧化,而遗传失活的PPAR -α基因导致大规模积累脂质在肝脏,严重hypoketonemia、低血糖、低体温和高血浆游离脂肪酸水平(112年]。这些数据清楚地表明,PPAR -α管理是一个关键因素的代谢适应增加脂肪酸。PPAR -α也为交通控制基因表达的蛋白质和酶的参与炎症过程。许多的研究表明,PPAR -α调节脂质稳态。通过增加β脂肪酸氧化,为细胞提供能量,它也降低了长链脂肪酸,从而防止脂类的积累和毒性细胞(113年]。此外,他们还刺激的细胞摄取脂肪酸增加脂肪酸运输蛋白的表达(FATP)和脂肪酸移位酶(脂肪)114年]。
5.1。暗示PPAR -α脂质代谢
PPAR -α在脂质代谢中扮演一个关键的角色。已知目标基因参与脂类代谢的几乎所有方面,包括吸收、绑定和脂肪酸的氧化;脂蛋白组装;和脂质运输(115年,116年]。合成PPAR -α配体,如二甲苯氧庚酸、非诺贝特和安妥明(见表1),在临床实践中已使用降血脂药代理了超过3年。值得注意的是,激活PPAR -α人工合成受体激动剂不仅增加肝粮农组织,但也增加了脂肪生成和FA链伸长,在固醇调节元件结合蛋白(如)1 c相关的方式。这表明PPAR -α诱发整个FA处理方案在肝脏分解或储存,从而减少自由FA细胞毒性的影响。明显的PPAR -α是肝脏中高度表达和激活受体促进细胞色素的表达P4504A (CYP4A)。CYP4A是细胞色素P450酶,催化的一个子类ω羟基化的脂肪酸(111年]这是有利于降低甘油三酯的合成(TGs)。此外,PPAR -α受体激动剂用于治疗血脂异常,它的特点是降低血浆中甘油三酯水平和增加高密度脂蛋白胆固醇水平(117年]。这种状态可以通过增加高密度脂蛋白胆固醇的主要组件的生产,称为载脂蛋白-ⅰ和A-II (APO -ⅰ& APO A-II) (118年,119年]在反向胆固醇运输起着至关重要的作用(RCT)从边缘细胞通路。此外,PPAR -αPPAR-activation进一步降低TG水平放大脂蛋白脂肪酶(LPL)的表达120年)抑制APO C-III在肝脏。PPAR -的生物机制α缺乏营养条件下被激活和酮生成的过程是必要的,一个关键的适应性反应,长时间的禁食。实验药物阻塞交通的长链脂肪酸进入线粒体基因敲除小鼠发达肝脂肪变性,严重hypoketonemia、低血糖、高甘油三酯血症(121年]。这表明遗传失活的PPAR -α基因导致大量积累脂质在肝脏。
5.2。暗示PPAR -α在葡萄糖代谢和胰岛素敏感性
二甲双胍是最常用的初始管理的2型糖尿病,但其机制降低葡萄糖水平并不完全清楚。与二甲双胍治疗2型糖尿病患者通过糖质新生减少减少肝脏葡萄糖的生产。相信通过肠促胰岛素二甲双胍发挥其作用,提高水平的GLP-1通过PPAR - (glucagon-like肽)α依赖或独立机制(122年]。改变PPAR -α也被牵连在肥胖和胰岛素抵抗的发病机制123年]。激活PPAR -α减少体重增加在啮齿动物中,失活的PPAR -α导致后期出现肥胖表型(124年,125年]。治疗PPAR -α零小鼠高脂饮食导致一个更具戏剧性的增加体重(126年),进一步表明PPAR -α可能参与肥胖的成因。最近出现的证据表明PPAR -α是一个重要的监管机构的胰岛素敏感性。治疗PPAR -α催化剂显著改善胰岛素抵抗和2型糖尿病血糖控制在db / db小鼠和OLETF大鼠(127年- - - - - -129年]。同样,PPAR -α受体激动剂苯扎贝特显著改善葡萄糖和胰岛素抵抗lipoatrophic糖尿病患者(130年]。更重要的是,最近有报道称PPAR -α受体激动剂非诺贝特防止糖尿病肥胖OLETF大鼠在胰岛素抵抗的发展。尽管这些观察下游机制并不清楚,他们一致认为PPAR -α发挥了至关重要的作用在调节胰岛素敏感性在活的有机体内,其激活的延迟可能导致2型糖尿病的发病(128年]。
5.3。动脉粥样硬化病变效果和心肌的监管
激活PPAR -α在内皮细胞受体将阻止细胞粘附引起细胞因子和增加高密度脂蛋白CLA-1 / SR-BI受体的表达(131年)和胆固醇流出泵ATP结合盒a - 1 (ABCA1)运输机在巨噬细胞132年]。一些研究表明,激活PPAR -αABCA1的表达增加了增强肝X受体的表达,LXR -α(133年]。因此,PPAR -α和LXR -α受体激动剂可能产生积极影响动脉粥样硬化病变。最后,fibrate PPAR -α催化剂已报告有说服力地减少动脉粥样硬化的老鼠和人类ApoAI转基因老鼠(134年]。在心脏,PPAR -α供应能量来调节基因的心肌脂肪酸吸收和负责β氧化(135年]。这个函数是通过减少脂肪酸氧化和抑制脂蛋白脂肪酶(LPL) [136年]。因此所有这些机制,减少动脉粥样硬化的进展,并减少冠状动脉事件的发生率在一些临床研究。更重要的是,fibrate治疗的患者表现出超过三个特征的代谢综合征(糖尿病、葡萄糖耐受不良或高空腹胰岛素、高血压、肥胖和高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇)与一个重要的风险减少35%的冠状动脉疾病死亡、非致死性心肌梗死,中风或明确的(137年- - - - - -139年]。这些数据支持这一概念,fibrate PPAR -α受体激动剂可能特别有效药物代谢综合征的心血管并发症。
5.4。暗示PPAR -α在抗炎
PPAR -α受体激动剂有抗炎作用的血管细胞通过抑制肿瘤坏死因子等炎性细胞因子的生产α、血液中il - 6和减少的表达在VSMCs cyclooxygenase-2 NF -κB信号压迫心脏肌炎(140年VACAM-1[的]和诱导表达141年)和内皮一氧化氮合酶的表达增加(以挪士)142年]。此外,强大的PPAR激动剂——WY14.643α,可以直接增加脂联素的表达,抗糖尿病药,antiatherosclerosis和抗炎作用143年]。
6。PPAR -β/ -δ
PPAR -β/ -δ具有重要功能的皮肤,肠道,胎盘,骨骼和心脏肌肉,脂肪组织,和大脑144年]。相反PPAR -α和PPAR -γPPAR -δ表达了身体,但其药理学比其他亚型(不太理解145年]。它是最丰富的同种型三PPARs骨骼肌。由于骨骼肌约占整个体重的50%,和50%以上的代谢发生。因此,活动参与肌肉收缩可能显著增加能量消耗,导致葡萄糖的使用或分解脂肪作为燃料。PPAR -δ鼓励骨骼肌消耗储存的脂肪作为燃料。它可以大大有益的,因为它降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇(坏胆固醇)水平,提高胰岛素敏感性和脂蛋白胆固醇(好胆固醇)的水平。由于代谢综合征是一个问题造成的过多脂肪储存在体内,PPAR -δ已经被认为是一个可能的解决方案,因为那让身体燃烧更多的脂肪。脂肪的主要来源是燃料耐力运动;因此,PPAR -δ生产,增加体内脂肪的分解产生能量。的确,增加PPAR -δ有助于减肥和锻炼时间,因为它可以促进脂肪的使用。迄今为止报道候选人内生活化剂的PPAR -β/ -δ脂肪酸、甘油三酯和环前列腺素。除了大量的合成化合物包括l - 165041、GW501516 GW0742, GW610742(见表1)[144年,146年- - - - - -149年)也被设计为选择性PPAR -β/ -δ配体。不像PPAR -α(一类)或-γ(glitazones)没有PPAR -β/ -δ药物在临床使用,尽管铅化合物如GW501516 dyslipidaemia二期临床试验。到目前为止只有一个选择性PPAR -β/ -δ拮抗剂GSK0660描述。在骨骼肌成肌细胞细胞在文化、GSK0660抑制GW0742诱导建立PPAR -β/ -δ目标基因(碱1 palmitoyltransferase angiopoietin-like 4蛋白质,丙酮酸脱氢酶kinase-4),随着并发PPAR -β/ -δ诱导增加脂肪酸氧化(150年]。到目前为止这是唯一GSK0660报告,所以还没有关于它的长期影响在活的有机体内。
6.1。暗示PPAR -β/δ在脂类代谢的调节
PPAR -β/ -δ是最丰富的同种型三PPARs骨骼肌中;它作为一个中央骨骼肌脂肪酸分解代谢的监管者,通过控制蛋白质的表达直接卷入这种代谢途径,也通过增加内在的氧化能力的组织。由于骨骼肌约占整个体重的50%,超过50%的新陈代谢发生。因此,活动参与肌肉收缩可能显著增加能量消耗,导致葡萄糖的使用或分解脂肪作为燃料。PPAR -β/ -δ鼓励骨骼肌消耗储存的脂肪作为燃料。这是大大有益的,因为它降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇(坏胆固醇)水平,提高胰岛素敏感性和脂蛋白胆固醇(好胆固醇)的水平。由于代谢综合征是一个问题造成的过多脂肪储存在体内,PPAR -β/ -δ已经被认为是一个可能的解决方案,因为那让身体燃烧更多的脂肪。因为脂肪的主要来源是燃料耐力运动;因此,PPAR -β/ -δ生产,增加体内脂肪的分解产生能量。的确,增加PPAR -β/ -δ有助于减肥和锻炼时间,因为它可以促进脂肪的使用。合成PPAR -β/ -δ配体视为有效化合物改善代谢综合征。一个实验研究使用肥胖糖尿病db / db小鼠作为模型研究PPAR -的影响β/ -δ特定的受体激动剂l - 165041等离子血脂(151年]。l - 165041治疗显著增加高密度脂蛋白胆固醇的水平,可能与降低脂蛋白脂肪酶白色脂肪组织的活动。确认结果是最近获得更有效和选择性PPAR -β/ -δ受体激动剂,GW501516 (Ki = 1.1±0.1海里)在胰岛素抵抗的中年肥胖的恒河猴(152年]。这些结果表明,GW501516导致戏剧性的剂量依赖性增加血清高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白和甘油三酯的减少,这表明激活PPAR -β/ -δ与较低的患血脂和抗糖尿病的作用152年- - - - - -154年]。PPAR -β/ -δ也表现出在胎盘形成一个潜在的作用,肥胖、结肠直肠癌、糖尿病因素。GW501516 GW0742是一个密切相关的模拟和展示了PPAR -等效强度和选择性β/ -δ(152年]。
6.2。暗示PPAR -δ在调控胰岛素敏感性
PPAR -的作用β/ -δ葡萄糖的调节体内平衡的结果出现了PPAR -β/ -δ受体激动剂减少肥胖,改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性不同肥胖小鼠模型(153年]。此外,PPAR -β/ -δ零的老鼠显示葡萄糖耐受不良时喂食物的饮食。GW501516治疗降低胰岛素水平在肥胖胰岛素抵抗的猴子152年]。使用PPAR -β/ -δ的组织转基因小鼠脂肪组织和骨骼肌,表明激活PPAR -β/ -δ诱导基因的表达在足总氧化和能量消耗通过感应在褐色脂肪组织和骨骼肌解偶联蛋白(154年- - - - - -156年]。因此,基质供脂类存储在白色脂肪组织减少,导致减少肥胖。也相信PPAR -β/ -δ肌肉诱发脂肪燃烧,连同一个整体系统性改善脂质代谢负责降低脂肪过量胰岛素敏感组织,从而降低胰岛素抵抗。
在灵长类动物模型的代谢综合征,PPAR -β/ -δ选择性受体激动剂GW501516剂量依赖性降低血浆胰岛素水平,不影响血糖控制(152年]。同样,在ob / ob老鼠,代谢综合征的一个模型,一个PPAR -β/ -δ特定的受体激动剂显著改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗153年]。虽然这种现象的潜在机制仍不清楚,激活PPAR -β/ -δ骨骼肌的胰岛素敏感性的重要作用,提出了有益的代谢影响的占PPAR -β/ -δ受体激动剂对血脂和胰岛素抵抗,可能由于脂肪酸分解代谢增加,胆固醇流出,能量消耗(153年- - - - - -157年),和氧化能力(155年在肌肉。最近是描述4-HNE的脂质过氧化和随之而来的生产β肽通过依赖机制刺激胰岛素的分泌,这些结果证实了用拮抗剂治疗这些细胞的核转录因子,导致阻塞的影响(158年]。激活PPAR -β/ -δ与转录因子STAT3的受体激动剂可以防止感应抑制ERK的活化和抑制STAT3的交互和一半;这转化为预防胰岛素抵抗在脂肪组织159年]。PPAR -β/ -δ基因敲除小鼠时它显示一个肥胖表现型美联储富含脂肪的饮食。过度的PPAR -β/ -δ或配体激活GW501516显示肌纤维类型的感应,细胞类型丰富的线粒体,使小鼠进行大时间的有氧运动,因此他们被称为鼠标马拉松运动员。这些老鼠也对食源性肥胖和胰岛素抵抗160年]。最后,可用性的三个合成配体(GW501516 GW0742, l - 165041),激活PPAR -β/ -δ在非常低的浓度在活的有机体内和在体外高选择性比其他PPAR同形像(161年增加)导致了一个巨大的实验研究PPAR -的作用β/ -δ在细胞过程。的集成电路50这些化合物与重组评估人类PPAR -β/ -δ1.0 nM, GW0742 GW501516 1.1 nM, 50 nM l - 165041 (161年,162年]。
6.3。暗示PPAR -β/δ在调节心血管并发症和动脉粥样硬化病变
慢性低度炎症发挥作用在心脏肥大,心脏衰竭163年]。正在进行基础研究已经证明PPAR -的作用β/ -δ在改善心血管并发症。一些研究表明,PPAR -β/ -δ配体有可能抑制心脏肥大由于其抑制NF -活动κB转录因子产生炎性细胞因子如TNF -α、MCP-1和il - 6,这些是由心肌细胞分泌的各种病理生理刺激可能参与心肌炎症(163年]。激活PPAR -β/ -δ也抑制了LPS-induced TNF -α培养心肌细胞炎症信号和块palmitate-induced炎症途径在小鼠心脏和人类心脏细胞通过PPAR -蛋白质间交互作用β/ -δ和p65,表明抑制NF -κB (164年,165年]。从这些生物效应(图3),PPAR -β/ -δ可以作为一个潜在的治疗目标,防止心脏肥大,心脏衰竭在代谢紊乱。PPAR -β/ -δ也变弱进步心脏纤维化发生在糖尿病心肌病。在零老鼠,PPAR -β/ -δ特定的心肌细胞和巨噬细胞被注入了血管紧张素ⅱ引发心脏纤维化,然后用吡格列酮治疗;是观察到巨噬细胞而不是心肌细胞PPAR -β/ -δ减弱纤维化(156年]。
(一)
(b)
(c)
最后,PPAR -β/ -δ最近被提出作为一个潜在的目标调制在动脉粥样硬化泡沫细胞和巨噬细胞激活。在体外研究表明,PPAR -β/ -δ激活的巨噬细胞导致胆固醇逆向转运体的表达增加磷酸腺苷A1磁带,提高射流的胆固醇(152年]。PPAR -β/ -δ还参与细胞VLDL传感和介导VLDL-triglyceride-driven转录事件在巨噬细胞157年]。VLDL-triglyceride治疗导致甘油三酯积累和脂肪细胞表型的诱导,可被中断的PPAR -β/ -δ基因。此外PPAR -β/ -δ也变弱患炎症。合成配体GW0742和GW501516减少低密度脂蛋白受体(LDLR)零动脉粥样硬化小鼠,可能通过减少单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)、细胞间粘附molecule-1, TNF -α表达式[166年,167年]。这些新的观察结果表明PAR -受体激动剂β/ -δ可能有效的反向代理在泡沫细胞胆固醇沉积atherotic病变,因此减少心血管疾病与代谢综合征有关。综上所述,PPAR -β/ -δ是一个关键的球员在代谢综合征的发病机理,及其配体可能提供有用的代理治疗血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。
7所示。其他生物机制
PPAR配体的作用已经被建立在一些非常重要的治疗领域诸如糖尿病、肥胖、心血管疾病和炎症。但是,最近,人们越来越清楚的认识到他们也参与antithrombosis。糖尿病与提高患动脉粥样硬化血管疾病的风险及其急性血栓性并发症,如心肌梗死(168年]。有趣的是血小板止血和血栓形成,起着重要的作用,有越来越多的证据显示他们参与炎症和宿主防御机制,导致在2型糖尿病血管并发症的发病和进展(169年]。因此,抗血小板药物治疗可能是一种有益的策略来预防和改善thrombosis-related心血管疾病(170年]。
血小板是无核细胞来源于巨核细胞;它们包含转录因子,特别是过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)。到目前为止,三个PPAR亚型(PPAR -αPPAR -β/ -δ和PPAR -γ)被发现在人类血小板,upregulation PPARs抑制血小板激活通过nongenomic机制(171年]。血小板活化与信号影响细胞的形状和蔓延,分泌,和多种凝血因子的释放;所有通过绑定的血浆纤维蛋白原和血管性血友病因子(VWF)整合素,这将导致稳定血小板血栓的形成(172年- - - - - -174年]。许多研究结果表明,代理与PPARs-activating效应可能发挥抗血小板活性。最近的一项研究是由Ching-Yu施和组证明PPARs-mediated途径有助于抗血小板活性(175年]。他们使用一种天然产品,自由基清除,从中国的草药,也展示了多种药理作用,包括antiatherosclerosis,抗氧化,抗炎,抗菌,甚至抗血小板活性(176年,177年]。自由基是PPAR -γ通过直接绑定到PPAR激动剂-γ配体结合域表现出抗血小板活性和抑制各种重要中介形成和血小板活化相关的信号通路。在选择性PPAR -β拮抗剂(GSK0660)或PPAR -γ拮抗剂(GW9662)自由基的抑制胶原诱导血小板聚集和细胞内动员显著逆转。这些表明,优秀的抗血小板和抗凝活动的自由基清除由upregulation PPAR -调制β/ -γ端依赖途径(178年]。
等发现降脂药物抗血小板活性的一类,他汀类药物降低血栓性和心血管风险。这些是降血脂药药物减少心脏事件个人没有胆固醇。在血小板,PKCα激活促进血小板聚集(179年,180年]。辛伐他汀和非诺贝特药物通过抑制PKC抑制血小板激活α这与PPARs相关联。选择性PPAR -γ拮抗剂GW9662, PPAR -α拮抗剂GW6471显示抑制辛伐他汀和非诺贝特对血小板功能的影响是由PPAR -γ和PPAR -α分别和聚合的影响α-酸可以归因于PPAR -的激活α/ -γ(172年]。在另一项研究证明PPAR -的能力γ配体,调节胶原蛋白刺激血小板功能和抑制活化的糖蛋白VI (GPVI)信号通路。PPAR -γ配体抑制collagen-stimulated血小板聚集,是伴随着减少细胞内钙动员和P-selectin曝光。PPAR -γ配体动脉流条件下抑制血栓的形成。的GW9662拮抗剂逆转PPAR -的抑制行为γ受体激动剂,暗示PPAR -γ调制器。此外,PPAR -γ配体被发现抑制酪氨酸磷酸化水平的GPVI信号通路的多个组件。PPAR -γ还发现血小板活化后与麦克米兰和纬度。所有这些协会被PPAR -阻止γPPAR -受体激动剂,显示一个潜在的机制γ函数collagen-stimulated血小板激活(181年]。
8。结论和未来前景
治疗和预防代谢综合征需要改变生活方式,包括减肥、增加体力活动,和更好的饮食。然而,正如许多患者不能控制病理与生活方式的修改,需要药物来控制代谢综合征。正如本文所讨论的,是PPARs转录监管机构参与不同的代谢途径,他们能够干扰许多正常的细胞过程以及过程最终导致病理改变。这个核激素受体被认为起源于一个共同的祖先受体的6亿岁。而且它已经分化成几个子类型,可以适应不同的配体(182年]。大容量和严格控制位置允许这些核监管机构控制复杂的过程,如炎症或控制能源体内平衡183年]。他们也认为调节细胞分化的能力在许多细胞系如角质细胞、脂肪细胞、免疫系统细胞(182年,183年]。这使得他们特别有趣的另一个因素是它能够被激活或抑制内部或天然配体,合成或外源性配体;此功能打开成千上万的可能性在治疗各种病态的许多过程,能够控制基因(184年- - - - - -186年]。
新生成的药理种族和日益强大的受体激动剂或拮抗剂,它促使制药公司投入大量资金,在科学,但没有被积极;不幸的副作用已经报道了许多人工合成的化合物。例如,PPAR激动剂的一个最重要的问题是心脏毒性,QT的心电图的变化,尽管这是争议的结果公平。最近证实,治疗浓度的aleglitazar(双受体激动剂)显示没有证据表明QT的心电图的变化。因此,新的双α和γ的PPAR激动剂显示伟大的优势其前辈因为阶段I和II中的结果显示一个明确的平衡病人的安全性和有效性在改善代谢参数(187年- - - - - -191年),非常鼓励开始第三阶段。临床和基础科学在寻求找到两倍或三倍受体激动剂(PAN)的副作用受体激动剂可以显著降低,因此个人获得更好的生活质量和更强的药物,导致越来越多的低剂量(IC50在有毒的水平)。此外,随着PPAR三角洲的发展目标,这已被证明核监管机构在防治心血管疾病已成为治疗目标是更常见的在工业化国家。PPAR三角洲目标将调节骨骼肌脂质氧化水平和调节低密度脂蛋白和高密度脂类的比例192年,193年];它甚至能够抑制小,引发的泡沫细胞的形成致密的低密度脂蛋白(194年]。最近的研究使用GW501516 (PPAR三角洲的有力受体激动剂),显示改变脂蛋白概要文件,以及高度基金会的形象传递给单一的少,证明是一个强大的心血管保护女士(193年]。很明显,血小板在缺血性心血管疾病极为重要,它已经表明,更多的活动循环血小板或更多的platelet-leukocyte复合物预测大盘子大的脂质积累(195年]。这一事实证据,罗格列酮可以减少循环激活血小板,使这些化合物的理想治疗目标控制(血管硬化196年- - - - - -198年]。最重要的是,它很容易推测PPAR的多样性功能已获得与丰富多样的配体。PPAR配体的开发和临床使用在过去的十年里我们的理解有了很大进展的生理和病理生理作用PPAR调制这些受体和治疗的影响。肯定可以找到解决代谢疾病的药物反应超级大国单独或与药物的结合存在积极作用,提高整个主要打开潘多拉的盒子,这可能会导致一个真正的治疗。