文摘

背景。的有利影响睾酮治疗(TT)讨论。方法。双盲,安慰剂对照研究的六个月TT(凝胶)的54岁的男性60 - 78与可利用睾酮(毕奥)< 7.3 nmol / L和腰> 94厘米随机TT(50 - 100毫克/天, ),安慰剂( ),或者力量训练(ST) ( 24周。此外,圣组随机TT ( )或安慰剂( 12周后)。结果。趋化因子(MIF MCP-1, MIP-1α)和瘦体重(磅),中央,四肢,内脏和皮下(坐)脂肪量建立了DXA对核磁共振。结果。从0到24周,MIF和坐着在圣+安慰剂与安慰剂有所下降,而毕奥和加快持平。TT降低脂肪(总、中央、肢体和坐),增加了毕奥和加快与安慰剂。MIF水平增加在TT和圣+安慰剂。圣+ TT降低脂肪(总、中央和肢体)和增加毕奥和加快和安慰剂。从12到24周,MCP-1水平增加在TT和安慰剂和MCP-1水平减少在圣+安慰剂和安慰剂。结论。圣+安慰剂与MIF水平下降有关建议减少炎症活动。TT可能与炎性活动增加有关。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册NCT00700024。

1。介绍

睾酮替代疗法是在严重的性腺机能减退,而睾酮疗法(TT)的迹象老化hypogonadal男人没有下丘脑,垂体、睾丸疾病讨论(1,2]。特别是,TT对代谢和心血管的影响结果是待定3]。最近,我们报道,TT增加瘦体重(磅)和脂质氧化(1),而下肢脂肪量(LEFM)和腹部皮下脂肪组织(坐)减少,但内脏脂肪组织(增值税)不变(4]。除了这些testosterone-induced身体成分和脂质代谢的变化,我们观察到高密度脂蛋白水平下降,脂联素,osteoprotegerin [5),而心血管风险标志物,低密度脂蛋白,c反应蛋白和胰岛素敏感性衡量夹持平(1,4]。最近的荟萃分析没有发现TT对心血管的影响结果,但包括研究的持续时间有限和心血管的结果并没有在所有试验报告(6]。的整体解释结合TT对代谢和心血管危险因素的影响仍未确定,和额外的研究是必要的。

肥胖是代谢综合征的主要组成部分和一个独立的危险因素的发展2型糖尿病和心血管疾病(7]。人类脂肪组织产生和释放大量的生物活性蛋白,统称为发病(8]。发病主要是由脂肪分泌tissue-resident巨噬细胞(9]。在肥胖,脂肪tissue-resident巨噬细胞数量的增加在SAT和增值税(10,11),和循环单核细胞的炎性状态(12]。趋化因子是发病的一个重要子群,这过程中激活(chemoattract)单核细胞炎症。增加肥胖与大量单核细胞在随之而来的AT-resident巨噬细胞的分化主要是消炎促炎状态(10]。有趣的是,大量单核细胞可能由几个趋化因子。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和迁移抑制剂(MIF)积极与肥胖相关因素(13- - - - - -15];这些趋化因子诱导胰岛素抵抗的能力(16)和2型糖尿病的预测(17]。肥胖与睾酮水平呈负相关(18),但TT对趋化因子水平的影响还有待建立。

老化的男性低睾酮水平正常常常为下降加快,肌肉力量下降,相对静止19]。体育锻炼与趋化因子水平降低(13,31日]。我们不知道先前的研究评估结合睾酮的作用和力量运动对衰老的趋化因子水平。

在目前的研究中,我们调查了TT对趋化因子水平的影响衰老的男性低睾酮水平正常(18)和增加腰围。我们假设减少坐TT期间可以与趋化因子水平降低有关。我们此外检查如果强度锻炼有和没有是与趋化因子水平降低有关。

2。方法

这项研究是一个单中心、随机、安慰剂对照,6个月的研究来评估睾酮凝胶的影响和力量训练对身体成分(ST),组件的代谢综合征和男人的生活质量正常的生物利用率较低睾酮(毕奥)水平和身体脂肪增加。参与这项研究的入选标准是60 - 78岁,毕奥< 7.3 nmol / L,腰围> 94厘米。排除标准是比容> 50%,前列腺癌或前列腺特异抗原> 3毫微克/分升,先前的或持续的恶性疾病,严重的缺血性心脏或呼吸系统疾病、残疾、糖尿病、酒精或药物滥用,血常规异常样本(TSH、电离钙、血红蛋白和肝脏和肾脏功能),和治疗5α还原酶抑制剂、吗啡或口服糖皮质激素类固醇。

的样本大小的影响研究是由TT对加快和前面描述的(1]。加快被选为主要的研究结果基于一个荟萃分析在男性体内的睾丸素治疗老化Isidori et al。20.]。趋化因子水平二次研究的结果。

受试者被随机分配接受睾酮(TT, ),安慰剂( ),或从事力量训练( )如前所述1]。12周后,圣组随机分成两组接受睾酮或安慰剂(圣+ TT, ,和圣+安慰剂, )(图1)。治疗睾酮和双盲安慰剂。随机数字分配给参与者为了招生的研究。这项研究是由当地伦理委员会批准并宣布http://www.clinicaltrials.gov/(NCT00700024)。所有的参与者给书面知情同意。排除标准比容> 50%,前列腺癌或前列腺特异抗原(PSA) > 3毫微克/分升,先前的或持续的恶性疾病,严重的缺血性心脏或呼吸系统疾病、残疾、糖尿病、酒精或药物滥用,血常规异常样本(TSH、电离钙、血红蛋白和肝脏和肾脏功能),和治疗5α还原酶抑制剂、吗啡或口服糖皮质激素类固醇。4名患者以前apoplexia大脑,和三个患者的缺血性心脏病。所有的研究参与者被限制在日常生活活动中。总共有42%的参与者在抗高血压药物,29%的人在降胆固醇药物,10%的人在吸入类固醇,6%在抗抑郁药,4%是治疗前列腺肿大。伴随药物治疗武器的分布是相等的。没有降胆固醇药物或其他药物介绍了在研究过程中。参与者收到5 - 10 g凝胶/ 50 - 100毫克睾酮(Testim、日常、法国)或5 - 10 g凝胶/安慰剂。随机化列表、药品标签和随机化和代码打破信封是由伊普森斯堪的纳维亚(Kista、瑞典),以确保双致盲。合规监控由参与者自我报告在每个访问。研究成果进行评估基线和后三个月和六个月的干预。


图1
研究设计。
2.1。培训协议

培训协议最近描述(21]。总之,参与者执行5分钟骑自行车热身(约100 W),后跟一个进步的沉重的力量训练计划包括为整个身体练习,逐步增加训练负荷(21]。所有培训都是监督,而病人和监事盲安慰剂/睾酮治疗。所有受试者参与至少2 3(平均每周训练训练的依从性 %)。受试者被建议不要自己发起的抵抗运动训练和强烈的耐力训练,但被允许继续其他习惯性活动在整个研究。脱脂巧克力牛奶的所有受试者收到0.2升(含7 g蛋白,20 g碳水化合物,1克脂肪)力量训练后,除了中,受试者被告知不要改变他们的饮食。

2.2。生化分析
2.2.1。趋化因子

等离子体水平的研究趋化因子评估人类使用特定的酶联免疫吸附试验(ELISA)方法(DuoSet、研发系统欧洲有限公司,英国。MCP-1,巨噬细胞炎性蛋白- 1 (MIP)α,MIF化验intra-assay变异系数(CV)的8.1% ( ),7.1% ( )和4.6% ( ),分别。样品用于趋化因子分析没有解冻之前。

2.2.2。SHBG睾丸激素和

睾酮测定后一夜快8点和9点之间。血清总睾酮测量了乙醚提取后液相色谱串联质谱法。睾酮测量,intra-assay变异系数为10%总睾酮> 0.2 nmol / L和30%之间0.1和0.2 nmol / L。SHBG被autoDELFIA测量试验,毕奥根据公式计算Vermeulen et al。22),http://www.issam.ch/freetesto.htm。在计算中,我们使用了假设参与者中白蛋白浓度为4.3 g / L。一个睾丸激素进行测量确定资格。毕奥的含量均低于7.3 nmol / L在安慰剂治疗三周后重新评估( )。毕奥的正常范围和95%置信区间是7.3 nmol / L (7.0 - -7.5 nmol / L) (18]。

2.3。身体成分指标
2.3.1。双x线吸收仪(DXA对)

解冻,中央脂肪量(CFM),下肢脂肪量(LEFM),和加快衡量测定仪使用Hologic发现设备(美国沃尔瑟姆,MA)。简历是加快解冻为0.8%和0.6%,分别。

2.3.2。磁共振成像

磁共振成像是执行之前报道(4]。总之,使用高3.0特斯拉先生现场单元(荷兰飞利浦阿奇沃、飞利浦医疗保健、最佳)。一个腹片(10毫米厚,L4 / L5椎间空间,垂直于皮下脂肪)被记录。计算机软件被用来跟踪不同的隔间的脂肪在腹部和评估领域的SAT和增值税。大腿脂肪区域确定一股片(15厘米从大转子和垂直于皮下脂肪)使用t1 gradient-echo序列(重复时间400毫秒,回波时间18女士,收购矩阵376×335的视野230×230毫米)。计算机软件被用来跟踪布置在大腿评估皮下脂肪和肌肉和肌内脂肪和大腿肌肉区域(23]。由于各种原因(幽闭恐怖症,没有出席,不希望考试),完整的核磁共振数据只用于54的病人。病人的数量没有参加第一次MRI是安慰剂:2,TT: 1,圣+安慰剂:1,和圣+ TT: 2。病人的数量不参加核磁共振研究终止是安慰剂:2,TT: 1,圣+安慰剂:2,和圣+ TT: 1。病人没有MRI被包含在数据不包括核磁共振数据的分析。

2.4。统计分析

预处理差异睾酮和安慰剂组的患者在使用Mann-Whitney测试U测试。安慰剂的效果、TT、圣+安慰剂,圣+ TTδ(Δ)值的比较,分析了使用Mann-Whitney激素和代谢变量U测试。Δ-values计算处理后水平-预处理水平的每个分析变量。这样,Δ-values是积极的,如果被测变量干预期间增加。Δchemokine水平与Δ-values激素和代谢变量使用斯皮尔曼非参数相关测试。

所有统计数据使用SPSS 17.0进行(美国芝加哥SPSS Inc .)计算 值< 0.05。被认为是重要的。数据作为中位数和四分位范围。

3所示。结果

3.1。研究人口( )

基线数据如表所示1。在基线对年龄没有明显差异,趋化因子的水平,和身体成分。基线数据在睾丸激素睾酮和身体成分和安慰剂组提出之前(1,4]。

表1
基线数据。
3.2。干预

趋化因子的变化,毕奥,和身体成分3和6个月的干预如表所示2(TT和圣毕奥和身体成分的影响最近讨论)(4,21]。MIP-1α水平和增值税持平所有干预3和6个月期间,增值税数据没有显示。

表2
临床和生化特征在睾丸激素的病人,安慰和力量训练。

TT仅对肌肉力量没有显著影响,而圣显著增加肌肉力量的独立的睾酮(数据没有显示,讨论21])。

3.3。六个月的效果(0)

循环在圣+安慰剂MIF水平下降,明显不同于MIF在安慰剂和变化在TT的变化,但变化不是来自MIF在圣+ TT(表2)。

TT增加毕奥和加快与安慰剂,脂肪量(LEFM解冻,CFM,坐在)下降。

圣+安慰剂降低脂肪(LEFM解冻,坐在)与安慰剂没有显著影响毕奥和加快。

圣+ TT之后,类似的毕奥和加快TT相比。圣+ TT的有益脂肪量措施与圣+安慰剂。

3.4。三个月效果(3 - 0)

趋化因子水平持平在前三个月的干预(表2)。

3.5。三个月效果(6 - 3)

圣+安慰剂与安慰剂,与圣+ TT随后减少MCP-1水平(表2)。

3.6。二元圣+ TTΔChemokines和ΔBody组合措施之间的联系(6)

ΔMIFΔfat(显著相关r=−0.83, )和ΔLEfat (r=−0.86, )。ΔMIPΔfat(显著相关 , ),ΔCFM ( , )和ΔLEfat ( , )。

3.7。TT和圣+安慰剂(0)

Δchemokine水平之间无显著关联被发现在TT和Δfat质量措施或在圣+安慰剂。

4所示。讨论

在目前的研究中,在TT MIF水平增加,而圣+安慰剂与减少MIF和MCP-1水平较低的男性正常的毕奥老化并增加腰围。我们的研究结果表明反对TT和圣对炎症状态的影响。

考虑到正在进行的辩论睾酮治疗衰老hypogonadal男人没有垂体和睾丸疾病,重要的是要澄清的有利或不利影响的睾丸激素疗法(24]。我们发现睾酮和趋化因子水平之间的积极联系支持以前的观测高循环MIF在男性比女性17,25),从横断面研究发现25]。多囊卵巢综合征患者和hyperandrogenemia SHBG显示BMI和独立的趋化因子和睾丸激素水平之间的相关性,进一步支持高睾酮水平会增加炎症标记(26]。在目前的研究中,ΔBioTΔchemokine水平无关,这些数据不支持直接影响睾酮的炎症状态。相反,TT对趋化因子的分泌的影响可以通过其他间接影响(炎症)通路或脂肪量等因素或加快如下讨论。

我们不知道之前的研究,评价随机TT的长期影响在男性研究人口老龄化趋化因子水平。六个月的脱氢表雄酮治疗肾上腺机能不全的女性并不影响MCP-1水平尽管加快(增加27),但脂肪分布是不变和MIF数据没有可用的研究。有趣的是,动物研究表明,大鼠表达MIF在睾丸间质细胞,但MIF是否会影响人类生殖是不确定的(25,28]。外源性睾丸激素可能增加MIF通过降低睾丸LH水平刺激,但未来的研究需要测试这个假说。当前数据与先前的研究因此支持,增加睾丸激素水平与趋化因子水平增加有关。MCP-1循环水平的增加和MIF与不同的发展呈正相关代谢疾病,如2型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病(29日,30.]。趋化因子水平睾酮治疗期间增加的影响长期等待长期研究心血管疾病的风险。

在目前的研究中,圣与减少MIF和MCP-1水平建议减少炎症活动。这些研究结果支持先前的报道与饮食生活方式干预和/或增加体力活动减少循环趋化因子水平,降低浸润的巨噬细胞,和改善全身炎症(31日]。我们发现MCP-1水平下降在过去三个月的干预。这可能表明,长时间的运动需要改善炎症状态可能由在体育锻炼改善身体成分。趋化因子的分泌比坐高增值税(11,32)和炎症时不变坐得宝是选择性地减少腹部抽脂33]。我们的研究支持这些发现坐在下降以及脂联素在TT (4]。在目前的研究中,然而,在TT和圣增值税持平,在TT观察坐在最高的减少。我们发现ΔMIF和ΔMIP强烈反向ΔLEFM支持“梨型”是与减少炎症活动(34,35)以及较高的脂联素水平(35]。强烈的逆ΔMIF和ΔMIP和中部之间的联系和总脂肪量在圣+ TT治疗一个意想不到的发现在目前的研究中。ΔVAT与Δchemokine无关和ΔSAT表明改变脂肪量并不是唯一趋化因子水平的预测。

在目前的研究中,阻力训练和有氧训练是包含在干预。2型糖尿病患者的一项最新研究发现,有氧训练与类似的减肥但有更多有益的影响比圣炎症标记物(36]。未来的研究需要评估可能的各种运动干预对炎症状态的影响在男性在TT。

加快的变化是我们的主要研究结果20.]。我们发现,加快由圣单独影响,而TT单独或结合圣显著增加加快没有额外增加睾酮的影响。我们加快独立增加肌肉力量的结果与之前的研究结果相一致,最近讨论(21]。我们没有发现显著的趋化因子水平变化之间的联系和变化加快,表明肌肉组织趋化因子的分泌的主要监管机构。事实上,肌肉组织表达和释放趋化因子水平极低甚至与运动(31日]。

总之,本研究的结果支持TT对脂肪量和圣有类似的积极作用;然而,圣优于TT有关趋化因子水平,炎症状态和身体力量。心血管终点上需要进一步的研究来确定TT的长期影响,结合生活方式干预衰老较低的男性正常的毕奥。

作者”贡献

d . Glintborg和l·l·克里斯坦森贡献同样的纸。

确认

作者感谢诺和诺德基金会,易普森斯堪的纳维亚半岛,请提供Testim和安慰剂,研究所的临床研究型大学南部的丹麦。