儿童哮喘尿嗜酸性粒细胞蛋白X:与疾病控制和嗜酸性气道炎症的关系GydF4y2Ba

摘要GydF4y2Ba

本研究的目的是评估UEPX和哮喘控制和嗜酸性气道炎症的其他标志物之间的横截面和纵向相关性。GydF4y2Ba方法GydF4y2Ba。我们测量了205例使用吸入氟替卡松的特应性哮喘患儿在基线、1年后和2年后的uEPX。在同一时间点，我们评估症状评分(2周日记卡)、肺功能(1秒用力呼气量(FEV)GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba))气道高反应性（AHR）和诱导痰中嗜酸性粒细胞百分比（%eos）。GydF4y2Ba结果GydF4y2Ba我们发现uEPX和FEV之间呈负相关GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba在基线（GydF4y2Ba)，一年后(GydF4y2Ba2年后（GydF4y2Ba)．UEPX的内部患者内部变化显示了与FEV的负面关联GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba变动(每一年:GydF4y2Ba；2年：GydF4y2Ba).患者内uEPX基线检查时的变化与%eos的变化相关。未发现uEPX与症状之间的关系。GydF4y2Ba结论GydF4y2Ba。在这种具有特应性哮喘的儿童群体中，UEPX与FEV相关联GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba和％EOS，以及在UEPX中的受试者的变化与FEV的变化相关联GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba和% eos。由于相关性较弱，且uEPX分布广泛，因此uEPX作为监测儿童哮喘控制的生物标志物似乎不太可能。GydF4y2Ba

1.介绍GydF4y2Ba

嗜酸性蛋白X由活化的嗜酸性粒细胞产生，可在血液、粪便和尿液中测量（uEPX）[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba那GydF4y2Ba2GydF4y2Ba］．在哮喘有或没有过敏的哮喘中报告了UEPX [GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba]，健康控制和哮喘之间的重叠重叠[GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba］．已经显示了与哮喘症状和肺功能的关系，在哮喘加剧期间UEPX显着增加[GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba-GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba］．有报道称，开始吸入皮质类固醇后，uEPX降低[GydF4y2Ba10GydF4y2Ba］．因此，已经提出了测量尿液EPX可用于监测IC在哮喘中的影响[GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba10GydF4y2Ba那GydF4y2Ba11GydF4y2Ba］．GydF4y2Ba

由于测量UEPX是完全非侵入的并且独立于患者的合作，因此它有可能成为幼儿哮喘管理中的可行工具。几项研究表明UEPX和哮喘控制和气道炎症的常规临床标记之间的横截面相关性[GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba12GydF4y2Ba］．之前，我们报道了在目前研究人群中测量基线的这些横断面数据[GydF4y2Ba13GydF4y2Ba］．对受试者纵向变化的数据与哮喘控制或气道炎症标志物的变化相比，在14名儿童中仅检查了[GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba］．GydF4y2Ba

我们分析了一项针对特应性哮喘儿童的长期随访研究的横断面和纵向uEPX数据[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba］．我们假设uEPX的变化可能与嗜酸性气道炎症的变化有关，并可提供除症状和肺功能外的额外信息。GydF4y2Ba

2.方法GydF4y2Ba

2．1.主题GydF4y2Ba

哮喘儿童参加了先前详细报道的随机对照多中心试验（CATO：儿童哮喘治疗最佳方案）[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba］．简单地说，288名有中度哮喘临床病史的儿童从15个儿科诊所包括荷兰的7所大学医院中被招募GydF4y2Ba。GydF4y2BaAl患者对一种或多种空气传播过敏原的放射性过敏吸附试验结果为阳性、1级或以上。GydF4y2Ba

在磨合阶段，所有患者均接受100或250次治疗 GydF4y2Baμ.GydF4y2Bag氟替卡松bid取决于研究前的等效治疗。根据症状和/或AHR选择儿童，并将210名儿童随机分为参考策略（根据症状评分调整治疗）或AHR策略（根据AHR和症状评分调整治疗）。在为期2年的随访研究中，每月进行3次随访。每次就诊时的症状评分（过去2周的日记卡）、1秒用力呼气量（FEV）GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba），获得甲素攻击结果，药物和药物（五个水平：氟替卡松100或200 μ.GydF4y2Bag/天或氟替卡松/沙美特罗200/100、500/100或1000/100 GydF4y2Baμ.GydF4y2Ba(英国葛兰素史克公司的Flixotide Diskus或Seretide Diskus)根据参考和AHR策略的算法进行调整。GydF4y2Ba

在本研究中，“基线”被定义为CATO研究的随机化时刻。GydF4y2Ba

2.2。症状分数GydF4y2Ba

每天在每次3个月访问前2周内填写日记卡中的患者。咳嗽，呼吸急促和夜间和白天喘息一直被记录在4分尺度上（0 =没有症状3 =严重症状干扰活动或睡眠）[GydF4y2Ba15GydF4y2Ba］．计算咳嗽，喘息和呼吸急促定义的无症状天数的百分比。GydF4y2Ba

2.3。ahr和spirometry.GydF4y2Ba

在每次就诊期间进行测量[GydF4y2Ba16GydF4y2Ba］．在肺功能和AHR测试前36小时停止研究药物。使用剂量计方法通过甲胆碱攻击来测试AHR [GydF4y2Ba17GydF4y2Ba］．挑衅剂量导致20％的FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba从基线（PDGydF4y2Ba_20.GydF4y2Ba)由对数剂量-响应曲线线性插值得到。GydF4y2Ba

2.4。痰液诱导和加工GydF4y2Ba

在15个参与中心的8个中尝试了痰液。通过吸入高渗氯化钠的气溶胶4.5％w / v [GydF4y2Ba18GydF4y2Ba那GydF4y2Ba19GydF4y2Ba]进行细胞纺锤体的细胞计数差异，含有80%以上鳞状细胞的样本被排除在分析之外[GydF4y2Ba18GydF4y2Ba］．GydF4y2Ba

2．5．尿嗜酸性粒细胞蛋白XGydF4y2Ba

在随机化（=基线）的情况下，在1年的治疗期后收集尿液样品，并在2年（研究结束时），并立即储存在-20°C。在50倍稀释的样品中使用商业酶联免疫吸附测定（ELISA）在50倍的稀释样品（医学和生物实验室，日本Nakaku Nagoya）中的人EPX确定EPX。论文的敏感性为0.62 ng / ml。通过碱性微型方法（Roche，Mannheim，Germany）测量尿肌酐水平。尿压症浓度表示为GydF4y2Baμ.GydF4y2Bag permol肌酐。GydF4y2Ba

2.6。统计分析GydF4y2Ba

反复测量ANOVA用于评估各种标记和UEPX水平之间的关联。使用相同的方法来评估基线的变化。通过这种方法（SAS Proc混合）可以组合关于不同研究时间点的关联的信息，并且该方法允许在每个患者的所有三个时间点处不可用UEPX。在这些分析中，对数值的uEPX值，痰液中的嗜酸性粒细胞和荧光链酮剂量进行对数转化，以获得近似正常分布并降低远方观测的效果，因此这些参数的结果表示为几何装置。等于0的嗜酸性粒细胞值等于0.1％，以允许对数转换。在研究人口的大部分中，特别是在时间点T1和T2，PDGydF4y2Ba_20.GydF4y2Ba高于最高剂量的甲胆碱(1570GydF4y2Baμ.GydF4y2Bag）。因此，警察局GydF4y2Ba_20.GydF4y2Ba数据在非AHR中任意二分异（GydF4y2Baμ.GydF4y2Bag）和ahr（GydF4y2Baμ.GydF4y2BaG）。在不同时间点计算的相关系数是Spearman的等级相关性。GydF4y2Ba(双面)被认为是显著性的极限。GydF4y2Ba

结果GydF4y2Ba

在205名儿童中至少测量了一次尿EPX。基线检查时的患者特征见表1GydF4y2Ba1GydF4y2Ba。总共461，在研究期间分析了UEPX样品。在2年治疗期间，几何平均UEPX从159开始下降 μ.GydF4y2Bag / mmol到104 μ.GydF4y2Bag / mmol（GydF4y2Ba）（数字GydF4y2Ba1GydF4y2Ba)．方差分析显示1年后治疗效果显著:在AHR策略组中，uEPX较参考策略组显著下降，该时间点的EPX几何平均水平较参考策略组低29% (GydF4y2Ba)．在第2年没有发现治疗效果(GydF4y2Ba)进一步的分析表明，在1年时，氟替卡松有明显的剂量效应，在基线检查时或第2年时未发现这种效应。在1年时，剂量增加两倍与uEPX水平降低25%（95%）相关 CI:15%–34%；GydF4y2Ba)．根据AHR策略治疗的儿童在1年内接受的氟替卡松剂量明显更高(几何平均值为580微克/天，而非412微克/天;Mann-Whitney测试,GydF4y2Ba)．使用ANOVA调整较高剂量后，仍然没有显着的治疗效果。GydF4y2Ba


年龄(y)GydF4y2Ba	10.4GydF4y2Ba6.4 - -16.8GydF4y2Ba
性别(m / f)GydF4y2Ba	118/87GydF4y2Ba
日剂量氟替卡松200GydF4y2Bag / 500GydF4y2BaGGydF4y2Ba	116/89GydF4y2Ba
UEPX（GydF4y2Bag /更易与肌酐)(GydF4y2Ba）GydF4y2Ba	184 (2 - 3114)GydF4y2Ba
无症状天（％）GydF4y2Ba	50（0-100）GydF4y2Ba
FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba（％pred）GydF4y2Ba	97（56-136）GydF4y2Ba
PD.GydF4y2Ba_20.GydF4y2Ba醋甲胆碱(GydF4y2BaG）GydF4y2Ba	72 (1 - > 1570.0GydF4y2Ba^＃GydF4y2Ba）GydF4y2Ba
痰嗜酸性粒细胞(%)(GydF4y2Ba）GydF4y2Ba^†GydF4y2Ba	1（0-72）GydF4y2Ba

数值为中值（范围）。GydF4y2Ba
FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba：1秒内强迫呼气量;PD.GydF4y2Ba_20.GydF4y2Ba乙酰胆碱:引起FEV的刺激剂量GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba从基线下降20％。GydF4y2Ba
^＃GydF4y2Ba12名儿童尚未达到20％的跌幅为1570的最高剂量GydF4y2BaG。GydF4y2Ba
^†GydF4y2Ba79例患者总共有127%的eos测量和uEPX测量，其中49例有基线测量可用。GydF4y2Ba
本集团的基线特征是本集团的一部分已在Nuijsink等人的横断面研究中发表。[GydF4y2Ba13GydF4y2Ba］．GydF4y2Ba

3.1。尿开EPX与哮喘控制参数（表GydF4y2Ba2GydF4y2Ba和GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba）GydF4y2Ba


			价值GydF4y2Ba

	T0GydF4y2Ba	−0.04GydF4y2Ba	0.96GydF4y2Ba
无症状天（％）GydF4y2Ba	T1GydF4y2Ba	0.03GydF4y2Ba	0.68GydF4y2Ba
	T2GydF4y2Ba	0.09GydF4y2Ba	0.34GydF4y2Ba

	T0GydF4y2Ba	−0.18GydF4y2Ba	0.01GydF4y2Ba
FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba（％pred）GydF4y2Ba	T1GydF4y2Ba	−0.25GydF4y2Ba	< 0.01GydF4y2Ba
	T2GydF4y2Ba	−0.22GydF4y2Ba	0.02GydF4y2Ba

	T0GydF4y2Ba	0.19GydF4y2Ba	0.19GydF4y2Ba
痰液嗜酸性粒细胞(%)GydF4y2Ba	T1GydF4y2Ba	0.19GydF4y2Ba	0.20GydF4y2Ba
	T2GydF4y2Ba	0.51GydF4y2Ba	< 0.01GydF4y2Ba

	T0GydF4y2Ba	−0.14GydF4y2Ba	0.08GydF4y2Ba
PD.GydF4y2Ba_20.GydF4y2Ba醋甲胆碱(GydF4y2BaG）GydF4y2Ba	T1GydF4y2Ba	−0.20GydF4y2Ba	0.02GydF4y2Ba
	T2GydF4y2Ba	−0.14GydF4y2Ba	0.14GydF4y2Ba

T0:基线;T1:治疗1年后;T2:治疗2年后;FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba：强制呼气量1秒。在T0，T1和T2处对痰嗜酸性粒细胞评估的数量分别为49,45和33。显示的数据代表Spearman等级相关系数。GydF4y2Ba
这一组的部分基线(T0)相关性此前已在一项横断面研究中发表(Nuijsink等人[GydF4y2Ba13GydF4y2Ba])。GydF4y2Ba


			价值GydF4y2Ba

无症状天（％）GydF4y2Ba	T1GydF4y2Ba	−0.06GydF4y2Ba	0.53GydF4y2Ba
无症状天（％）GydF4y2Ba	T2GydF4y2Ba	0.10GydF4y2Ba	0.32GydF4y2Ba
FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba（％pred）GydF4y2Ba	T1GydF4y2Ba	−0.24GydF4y2Ba	0.01GydF4y2Ba
FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba（％pred）GydF4y2Ba	T2GydF4y2Ba	−0.21GydF4y2Ba	0.03GydF4y2Ba
痰液嗜酸性粒细胞(%)GydF4y2Ba	T1GydF4y2Ba	0.10GydF4y2Ba	0.64GydF4y2Ba
痰液嗜酸性粒细胞(%)GydF4y2Ba	T2GydF4y2Ba	0.40GydF4y2Ba	0.11GydF4y2Ba

T0:基线;T1:治疗1年后;T2：治疗期后2年。FEVGydF4y2Ba_1GydF4y2Ba：强制呼气量1秒。从UEPX和％EOS基线的个体变化表示为比率。对于FEV.GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba无症状天，变化表示为测量百分比的绝对差异。在T1和T2处的从％EOS的基线变化评估的数字分别为23和17。显示的数据是Spearman等级相关性。GydF4y2Ba

未发现uEPX与无症状天数百分比或uEPX变化与无症状天数百分比变化之间的相关性。方差分析也没有显示显著的相关性。横断面分析显示uEPX和FEV水平呈弱负相关GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba（基线：GydF4y2Ba那GydF4y2Ba；1年:GydF4y2Ba那GydF4y2Ba；在2年:GydF4y2Ba那GydF4y2Ba方差分析表明，三个时间点之间的显著相关性没有差异，调整ICS剂量并没有改变这一点。此外，uEPX和FEV的基线变化也没有改变GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba显著相关(1年GydF4y2Ba那GydF4y2Ba在2年;GydF4y2Ba那GydF4y2Ba）（数字GydF4y2Ba2GydF4y2Ba)．与基线相比，uEPX增加10倍与FEV下降有关GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba(% pred) 2.8个百分点(95%置信区间:0.3 - 5.3;GydF4y2Ba)，且该下降在两个时间点之间无显著差异(GydF4y2Ba)．当评估先前评估的变化时，发现了类似的结果。GydF4y2Ba

图2GydF4y2Ba

_1GydF4y2Ba 患者内部患者内部的散点图从强制呼气量的基线变化，在1秒内与UEPX的变化。正方形和固体回归线涉及基线和1年后的变化;星号和虚线代表基线和2年之间的变化。UEPX的变化显示为比率;改变FEV.GydF4y2Ba显示为预测值百分比的绝对差异。GydF4y2Ba

在所有的访问中，uEPX水平在AHR患者中较高GydF4y2Baμ.GydF4y2Bag甲胆碱）比没有AHR的患者。在1年内，这种差异有统计学意义，患有13％的UEPX患者患者（GydF4y2Ba） (GydF4y2Ba那GydF4y2Ba这一效应在调整剂量后仍然存在。关于痰中嗜酸性粒细胞的百分比，在2年时发现与uEPX显著相关(GydF4y2Ba那GydF4y2Ba那GydF4y2Ba)Anova显示uEPX和痰嗜酸性粒细胞百分比之间存在显著的总体相关性。痰嗜酸性粒细胞值增加两倍与uEPX值增加14%（95%）相关 CI:6%–22%；GydF4y2Ba），这一关系在3个时间点之间没有显着差异（GydF4y2Ba)虽然uEPX基线检查时的变化与痰嗜酸性粒细胞百分比在不同的时间点之间没有显著相关性，但使用方差分析将两个时间点结合起来发现了显著的相关性。患者内痰嗜酸性粒细胞加倍与平均增量相关uEPX的se为16%（95% CI:0.1%–36%；GydF4y2Ba)，ICS剂量不影响这种关系。然而，个体差异很大（图GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba)．GydF4y2Ba

4。讨论GydF4y2Ba

在为期2年的观察期间，我们对uEPX的变化与受试者哮喘控制的变化进行了前瞻性评估。我们发现，在特应性哮喘儿童中，1年和2年后测量的uEPX的变化与FEV的变化显著相关GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba和％痰嗜酸性粒细胞，但没有症状的变化。UEPX的变化与ICS剂量的变化相关。GydF4y2Ba

据报道了UEPX和FEV之间的横截面关系的冲突数据GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba。以前我们描述了本研究人群中基线横截面分析的结果[GydF4y2Ba13GydF4y2Ba］．我们发现UEPX和FEV之间的缺点逆相关性GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba。通过本研究，我们证实了uEPX与FEV之间的关系GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba在不同的时间点。此外，我们还发现了uEPX和FEV的变化GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba是相关的。这与Lugosi等人在14例哮喘患儿中发现的这些参数之间的显著相关性一致[GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba］．然而，其测量的间隔较短（1-2个月）。已经表明，嗜酸性气道炎症和肺功能之间的相关性较弱，可能只达到大人物的重要性[GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba21GydF4y2Ba］．显然是fev.GydF4y2Ba_1GydF4y2Ba依赖于比单纯的嗜酸性炎症更多的因素。GydF4y2Ba

uEPX与痰中嗜酸性粒细胞相关性较弱，这与Mattes等所描述的痰ECP、痰中嗜酸性粒细胞与uEPX的关系一致[GydF4y2Ba12GydF4y2Ba］．当比较嗜酸性炎症的不同标志物进行比较时弱相关性似乎是规则[GydF4y2Ba22GydF4y2Ba］．此外，UEPX由活化的嗜酸性粒细胞分泌，因此UEPX可能提供有关嗜酸性粒细胞激活而不是数字的信息。GydF4y2Ba

我们发现UEPX和症状之间没有关系。UEPX与症状之间的重要关系已经在急性哮喘加剧期间，由IC撤回自发或引发[GydF4y2Ba23GydF4y2Ba］．此外，在症状性哮喘儿童中发现明显高的UEPX水平而不是无症状儿童[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba那GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba]然而，一项对14名轻度哮喘儿童进行的6个月随访研究发现，没有发现明显的相关性[GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba］．因此，在关联UEPX和症状时，应考虑症状的严重程度。在我们的研究人口中，症状分数低，这可以解释与以前的研究的明显差异。尽管如此，UEPX与哮喘控制参数之间的关系也可能受到其他因素的影响，包括季节性变化，过敏的严重程度和哮喘和特应性皮炎[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba那GydF4y2Ba25GydF4y2Ba］．另一种可能是使用不同剂量的ICS，对此我们已经进行了纠正。GydF4y2Ba

我们的研究结果有什么临床意义？由于UEPX与症状无关，但与痰嗜酸性粒细胞相关，我们可以争辩说，UEPX可能提供有关嗜酸性气道炎症的活性的额外信息。然而，相关性弱，各个UEPX值的散射宽。因此，似乎UEPX似乎是可用作监测各个孩子哮喘的生物标志物。GydF4y2Ba

致谢GydF4y2Ba

作者要感谢Pieter S. Hiemstra在细胞和分子检测方面的指导和建议，Bram van der Linden在uEPX分析方面的技术帮助，h.c.r. Vermey测量尿肌酐水平，以及Hilly van der Veen计数痰细胞纺丝玻片。资金来源的作用如下:本研究由研究者(CATO研究组)发起和设计。葛兰素史克捐赠了研究药物。该公司的代表对方案进行了审查和评论，但没有对方案的设计、实施、解释或演示做出其他贡献。CATO研究组成员如下:海牙Haga医院/Juliana儿童医院小儿呼吸内科(M. Nuijsink医学博士，J. M. Kouwenberg医学博士)。鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心流行病学和生物统计学系(W. C. J. Hop, PhD)。阿姆斯特丹大学学术医学中心呼吸内科(P. J. Sterk教授，博士)。莱顿大学医学中心(E. R. V. M. Rikkers-Mutsaerts MD)。格罗宁根大学医学中心儿科呼吸疾病科(E. J. Duiverman教授，医学博士和博士)。鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心/索菲亚儿童医院小儿呼吸内科(J. C. de Jongste教授，医学博士和博士)。 Asthma Center Heideheuvel, Hilversum (O. H. van der Baan-Slootweg MD, E. E. M. van Essen-Zandvliet MD and PhD). Flevo Hospital, Almere (N. J. van den Berg MD and PhD). Prof. J. M. Boogaard PhD. Isala Klinieken, Zwolle (P. L. P. Brand MD and PhD, R. J. Roorda MD and PhD, A. W. A. Kamps MD and PhD). Medical Center, Alkmaar (G. Brinkhorst MD). VU Medical Center, Amsterdam (J. E. Dankert-Roelse MD and PhD, A. F. Nagelkerke MD). Maxima Medical Center, Veldhoven (R. van Gent MD and PhD). Maasland Hospital, Sittard (J. W. C. M. Heijnens MD). University Hospital Maastricht (J. J. E. Hendriks MD and PhD, Q Jöbsis MD and PhD). University Medical Center/Wilhelmina Children’s Hospital, Utrecht (J. van der Laag MD, H. J. L. Brackel MD and PhD). Academic Medical Center, Amsterdam (J. C. van Nierop MD). Amphia Hospital, Breda (A. A. P. H. Vaessen-Verberne MD and PhD) all from The Netherlands.

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