文摘
如今,相信主的角色发展的胃mucosa-associated淋巴组织(麦芽)淋巴瘤幽门螺杆菌感染。这个全球分布式细菌负责大多数情况下不仅上消化道疾病,而且一些extragastric问题。不断的刺激免疫系统引起细胞发生增殖,这被认为是负责肿瘤转变。另一方面,有10% - -20%的病人不回应幽门螺杆菌根除治疗。这一组常染色体易位,这表明还有另一个未知的,到目前为止,麦芽淋巴瘤的发病的机制。大多数基因异常与核转录因子-κB (NF -κB)通路,从而激活肿瘤细胞不受控制的增殖。易位已经描述在研究t(11; 18)(温度系数,温度系数),这是最常见的,t(14、18)(问;温度系数)、t(14、18)(问;温度系数)和t (3; 14) (p14.1;问)。这个非霍奇金淋巴瘤是一种无痛性淋巴结外起源。在超过50%的情况下,它发生在胃里。有时候,它可以存在于唾液和甲状腺,肺癌、乳腺癌、膀胱癌、皮肤,在人体或任何其他位置。本文回顾当前知识的病因、发病机制、治疗和随访的胃麦芽淋巴瘤。
1。介绍
的名字mucosa-associated淋巴组织(麦芽)淋巴瘤最初成立于1983年,艾萨克森和杜1]。从一开始,它采用好,还是用在一个不变的形式。边缘带淋巴瘤麦芽,除了弥漫型大b细胞淋巴瘤,最常见的类型的淋巴瘤发生在胃里。重要的是,它可以在几乎所有的器官和组织发展,例如肺、乳腺、甲状腺、膀胱、皮肤或轨道附件。这是一种无痛的,但临床结果和患者对治疗的反应不同。麦芽在淋巴细胞淋巴瘤起源于淋巴结外侵犯网站达到在应对慢性抗原刺激引起的感染(幽门螺杆菌)或自身免疫过程(桥本病)。这种疾病最好的例子是传染性病原体和基因异常导致恶性转变。胃麦芽淋巴瘤发病机理是一个复杂的过程,导致癌症包括许多基因变异还外观。更好的理解疾病的背景是发现新的预后的关键因素,有助于决定何时应该使用更积极的治疗。
2。流行病学
恶性淋巴瘤的发病率是3%的全世界所有恶性肿瘤的-4%,在过去的50年里一直在增加。最近,一些稳定数量的观察诊断,但只有在发达国家。恶性淋巴瘤是观察到的更频繁的在北美,澳大利亚和欧洲相比,亚洲和非洲。麦芽淋巴瘤确定几乎7%的非霍奇金淋巴瘤,主要是位于胃和至少40%。这是证实胃麦芽淋巴瘤发生在年轻的病人比其他恶性淋巴瘤。麦芽淋巴瘤主要是一种老年人的疾病,平均年龄为60年。有一个温柔的女性的优势2]。在亚洲,有更高比例的麦芽淋巴瘤,可造成更频繁的患病率幽门螺杆菌在世界的这个地区。
3所示。发病机理
3.1。传染性的背景
胃麦芽淋巴瘤发病机理是严格与幽门螺杆菌感染。尽管90%的全球人口已经证实细菌殖民化,只有2%会出现恶性淋巴瘤。它证实了韦伯et al。3),近90%的患者胃麦芽淋巴瘤感染幽门螺杆菌。这个弯曲杆菌,以前叫弯曲杆菌pyloridis,是一种革兰氏阴性病菌在胃里发现的。它是由马歇尔和沃伦在1980年代发现的4]。从一开始,幽门螺杆菌被分类为高一级致癌物。尽管超过80%的人无症状,慢性感染可导致胃炎、胃及十二指肠溃疡,胃腺癌,麦芽淋巴瘤(5,6]。如今,人们普遍认为幽门螺杆菌胃炎是至关重要的进化麦芽在胃淋巴瘤本地化。多项研究证实,慢性胃炎症导致持续的抗原刺激,导致b细胞淋巴细胞的克隆扩张7,8]。
在胃粘膜细胞,有一些细胞因子水平升高,包括proliferation-inducing配体(4),属于肿瘤坏死因子(TNF)的家庭。蛋白质在b细胞成熟和生存有至关重要的作用。4月是由巨噬细胞存在于胃麦芽渗透,靠近肿瘤细胞(9]。4月也可能诱导b细胞转换和弥漫型大b细胞淋巴瘤(图的进展1)。在恶性淋巴瘤B细胞的生存和转换需要额外的信号。他们要么来自T细胞抗原autostimulation或直接的淋巴瘤细胞(1]。胃炎症导致大量的巨噬细胞的出现,下幽门螺杆菌感染,释放大量的4月。这种机制可以增强和维护的激活T淋巴细胞。重要的是,许多APRIL-producing巨噬细胞显著减少根除治疗后完全缓解(9]。因此,一个新的4月production-targeted疗法可以开发。
其他病原体,也怀疑麦芽淋巴瘤发病机制中发挥重要作用。有细菌等空肠弯曲杆菌,包柔氏螺旋体burgdorferi,衣原体psittaci和病毒和丙型肝炎病毒(HCV)可能负责肿瘤形成。这些病原体在组织学材料被发现,但是至今没有建立了强有力的证据(10]。
3.2。自身免疫性疾病
自身免疫性疾病患者有肯定的发展中麦芽淋巴瘤的风险更高。Autoreactive B细胞渗透健康器官和创建淋巴浸润类似麦芽正常组织和大量的活性克隆B淋巴细胞。这种情况在唾腺干燥综合征的诊断和患者在桥本甲状腺疾病。干燥综合征与44倍的风险增加淋巴瘤(11),而桥本甲状腺炎引起的甲状腺淋巴瘤的风险增加(70倍12]。
3.3。基因异常
胃麦芽淋巴瘤与许多基因异常和转换。有些是被证明是与疾病密切相关,但有些还没有证实。据信,在慢性炎症的背景不仅反应b细胞受到刺激,也激活中性粒细胞可导致氧物种的生产。结果,这genotoxins引起DNA损伤,负责突变和遗传物质的转换。
最著名的异常是t(11; 18)(温度系数,温度系数),于1989年第一次描述了(13]。它源于一个融合的两种蛋白质:细胞凋亡抑制剂2 (API2)和paracaspase麦芽lymphoma-translocation基因1 (MALT1)。这是极其重要的易位存在只有在麦芽淋巴瘤。更重要的是,尽管t(11; 18)(温度系数,温度系数)检测,没有其他可以发现染色体异常(14]。不幸的是,阳性病例不回应幽门螺杆菌根除,但相比之下,他们不变换更激进的扩散型大b细胞淋巴瘤(15]。众所周知,完全缓解中可以看到至少有20%的患者t(11; 18)(温度系数,温度系数)。积极的易位麦芽淋巴瘤的发病率大约为20%在欧洲(16,17),但并不像常见的在美国,只有5%是正面的(18]。
另一个易位是只有5%的胃中发现麦芽淋巴瘤。患者t(1; 14)(第22位;问)或其变体t(1; 2)(第22位;p12)经常有其他基因突变。此外,它通常是与一个高级阶段的疾病和贫穷的结果。BCL-10基因是搬迁从染色体1到14,结果引发Bcl-10蛋白质也称为cip的过度表达,卡门,或者mE10。在健康的有机体,更高的表达式是观察到淋巴结,脾和睾丸。到目前为止,人们相信Bcl-10蛋白表达负责增殖的影响(19,20.]。
t(14、18)(问;温度系数)IGH-BCL-2)通常出现在滤泡淋巴瘤,弥漫型大b细胞淋巴瘤的20%左右,有时在慢性淋巴细胞白血病。虽然这种畸变在其他类型的淋巴瘤极为罕见,可以发现,在某些情况下的胃麦芽淋巴瘤。发现这个畸变更经常发生在hcv感染患者(21]。bcl - 2是一种凋亡蛋白,有助于在克隆B细胞的生存和发展。到目前为止,t的角色(14、18)在胃麦芽淋巴瘤并不完全理解。过度的bcl - 2不仅发现易位阳性患者也在消极的。相信类似于其他类型的淋巴瘤,t (14、18) (IGH-BCL-2)必须与其他基因异常共存为了开发肿瘤。
t(3; 14)(好;问)(IGH-FOXP1)是一个新近描述异常出现在麦芽淋巴瘤患者。这种畸变导致过度forkhead盒(福克斯)P1信使rna和蛋白质22]。转录因子的准确机制FOXP1导致lymphogenesis尚未完全发现。第一个研究表明,积极的易位是大约10%的麦芽淋巴瘤患者(22]。这个异常是常见的与其他基因畸变。最近的研究描述的t(3; 14)(好;问)弥漫型大b细胞淋巴瘤,淋巴结特别是[外23,24]。到目前为止,只有一项研究证实了这种易位在胃的存在麦芽淋巴瘤(25)涉及不良临床结果。
在麦芽淋巴瘤的发病机理,上面描述了易位促进肿瘤形成类似有名的机制。他们中的大多数涉及相同的通路,从而导致NF的抗原受体介导的激活κb这是一个关键的转录因子,在麦芽lymphogenesis中扮演着重要角色26,27]。它调节过程与b细胞发育、生长、生产和生存的细胞因子和生长因子,例如,TNF -家庭(金属)。最新研究表明,b细胞活化麦芽淋巴瘤可以严格与TNF家族。它也可以负责激活细胞凋亡的28,29日]。可以看出高飞球的一击程度更高的患者血清,预后和生存是更糟30.]。
基于最近的知识遗传异常胃麦芽淋巴瘤、多步发病机理的模型。慢性炎症的背景和抗原刺激发生遗传不稳定。因此,许多可能的易位和不平衡的畸变。
4所示。症状和诊断
胃麦芽淋巴瘤患者的症状非常不具体的。这导致困难做出最终诊断和在早期发现疾病。疾病的症状通常与相关的位置。胃麦芽淋巴瘤可长期无症状或消化不良,腹痛、呕吐、腹泻、阻塞和恶心。有时可能会出现胃肠道出血或穿孔而广泛的病变存在。因此,苍白等贫血症状,弱点,可以观察到或容易疲劳。B症状(减肥、不明原因发热和盗汗)在胃麦芽淋巴瘤是非常罕见的,但最常见的是减肥。一个提示诊断是至关重要的,但是,不幸的是,它通常是由发病率。患者的早期阶段疾病通常低肿瘤生长和传播的可能性很小。临床过程是无痛的,有一个很好的反应治疗。 In contrast, patients with advanced stage of disease can undergo transformation to more aggressive lymphoma and may become resistant to treatment.
不仅症状而且内窥镜图像可以是不确定的。困难常常出现区分慢性胃炎或溃疡的早期淋巴瘤。为了确诊,胃活检的病理评价是必不可少的。常规组织学和免疫组织化学必须正确区分疾病。总会必须PCR或鱼分析t(11; 18),这是很重要的分离组织不会对标准治疗。特征为胃麦芽淋巴瘤lymphoepithelial病变(曼哈顿)的存在主要是两种类型的细胞:肿瘤centrocyte-like或小淋巴。偶尔,可以看到典型plasmacytic肿瘤细胞。没有特定的免疫组织化学典型胃麦芽淋巴瘤的诊断。在50%的患者中,有coexpression CD43 / BCL2。肿瘤细胞CD-10 CD-20阳性和阴性,CD-23和细胞周期蛋白D1。
此外,幽门螺杆菌感染必须进行调查。如果它是负的组织化学、快速尿素呼气试验或粪便抗原测试就可以了。另一个分析证明没有幽门螺杆菌CagA抗体和感染血清学试验幽门螺杆菌免疫球蛋白抗体(31日]。有时候,有检测其他可能性幽门螺杆菌物种,例如,heilmannii或猫属(32]。
5。分期和危险因素
采取任何决定之前应该如何积极的治疗,它是极其重要的执行一个完整的疾病的分期。更重要的是,风险因素和个人参数,稍后会影响治疗,是至关重要的。病史必须包含信息的时代,时间的第一个症状,家族史,医疗条件。最重要的因素,我们依靠在选择治疗方法的临床阶段的病人。在体检期间,重要的是要记住关于瓦尔代尔的戒指,这是强制性的在每一个胃淋巴瘤患者。在胃麦芽淋巴瘤分期是类似于其他类型的淋巴瘤。根据最近的欧洲社会医学肿瘤学(ESMO)建议33),它应该包括形态学基本生化研究。如果血液细胞计数较低,它可以渗透引起的骨髓。生化测试可以检测肝脏或肾脏问题,之前是很重要的开始化疗。它还可以探测矿物异常治疗之前,应当予以纠正。乳酸脱氢酶(LDH)和2-mikroglobulin预后因素,将在快速增长的肿瘤患者异常高。Coagulogram是另一个重要的测试,向我们展示了如果血液正常凝固。每一个新诊断的病人应该检查的某些病毒感染,会影响治疗,如乙肝和丙肝或人类免疫缺陷病毒(HIV)。
在每一情况下,计算机断层扫描(CT)扫描颈部、胸部、腹部、骨盆,这是至关重要的评估淋巴结肿大,应该执行。核心的骨髓穿刺活检是诊断可能的肿瘤细胞浸润。这是证实15%的胃麦芽淋巴瘤患者骨髓淋巴瘤细胞。正电子发射断层扫描(PET)仍未证实临床需要,但它可以是非常有用的在有争议的情况下。此外,在举办过程中胃麦芽淋巴瘤、胃与十二指肠的内窥镜检查是必需的。胃肠道的活检取自不同的网站(如胃、十二指肠和胃食管交界处)和每个位置看起来可疑。
没有特殊的胃麦芽淋巴瘤分期量表。大多数时候,安凉亭分段使用,描述所有类型的扩展的非霍奇金淋巴瘤的成年人。这个分类是修改Musshoff et al。34]。因此,胃淋巴瘤的分期基于安阿伯系统包括阶段我E,这是没有节点传播疾病局限于胃。阶段II E1是在胃肿瘤扩散到邻近的淋巴结。阶段II E2在胃肿瘤的扩散到淋巴结与原发肿瘤非邻接。此外,如果脾脏的影响,加上美国如果B的人有任何症状,我们添加字母B,如果是无症状的,我们指定一个(表1)。
胃麦芽淋巴瘤预后因素相似的值非霍奇金b细胞淋巴瘤。确定年龄差结果的因素,高血清LDH水平,更高的ECOG性能状态,阶段III和IV Ann-Arbour规模、白血细胞计数,淋巴结外侵犯多个网站。这是观察到患者节点入侵难以根除治疗后完全缓解。
一些基因异常被认为是糟糕的预后因素。例如患者,与t(11; 18)(尤其是温度系数;温度系数),对一线治疗,患者的缓解率低于API2-MALT1负(分别为78%和22.2%;)[35]。这就是为什么跟踪很重要在这个组。迄今为止,只有一项研究证明了t(3; 14)的存在(好;问)与可怜的胃麦芽淋巴瘤患者的临床结果25]。
6。治疗
而幽门螺杆菌麦芽淋巴瘤的发病机制中起着主要作用,在治疗方法也至关重要。根据目前的国际指导方针,第一行局部治疗幽门螺杆菌根除艾滋病患者应该双重疗法(36- - - - - -38]。治疗可能会使用每一个高度有效的抗生素幽门螺杆菌,考虑到本地的抗生素耐药性。如果没有回应上面的治疗中,使用二线治疗三到四倍。据报道,两条线的治疗后,99.8%的患者治愈胃炎(39]。在一个大的1408名患者的研究中,根除治疗后缓解早期观察到77.5%。
不幸的是,在5% -10%的胃麦芽淋巴瘤患者,我们不能确认幽门螺杆菌感染。此外,超过30%的患者对一线治疗,其中30%的人有t(11; 18)(温度系数,温度系数)。治疗这个病人应该选择单独根据疾病的临床阶段。对于那些有稳定的疾病没有任何症状,最好的方法是“观察和等待。“这种方法将老年患者并存病有效。潜在的风险因素,如分子标记也应该被考虑。激进的治疗应考虑或进步的疾病症状。放疗、化疗和/或手术成功根除治疗后可以考虑。进一步建议疗法这一组到目前为止还没有建立。
手术被认为是标准治疗在治疗患者的胃麦芽淋巴瘤,但是,最近,这种疗法已经没有证实的价值。即使淋巴瘤本地化在早期阶段,胃切除术应该由于疾病的性质,而广泛。有时还需要进一步治疗。此外,这是一个大手术,可伴有严重的并发症和恶化的生活质量。德国多中心研究小组(GMSG)提出没有区别在胃切除术患者生存而根除总体生存率(82%到84%)[40]。更重要的是,有观察到50%的长期并发症观察手术后(41]。
在一些研究中,有一个优秀的证实疾病控制采用放射治疗。适度的使用剂量的相关字段进行resistant-to-eradication治疗早期疾病患者。剂量是25 - 35 Gy胃和perigastric节点周期4周(42,43]。与手术相比,未观察到严重的长期并发症和毒性。只有恶心、厌食时在场的放射治疗。
很长一段时间人们认为胃麦芽淋巴瘤只是一个局部疾病,手术和放射治疗是最好的治疗策略。现在,众所周知,它是传播疾病化疗,它变得更加重要。不过,没有标准的建议后复发或进步患者晚期患者的治疗和疾病从一开始。仅是观察化疗比手术更有效与胃梗阻(除了某些情况下44]。许多化学疗法测试。最常用的烷基化剂,核苷类似物联合皮质类固醇。口服后完全缓解(CR)与环磷酰胺monochemotherapy 83%中村和同事的一项研究[45]。不幸的是,患者积极易位t (11;18)对二线疗法与口服monochemotherapy烷基化剂。核苷类似物被证实是有效的治疗不同类型的无痛性淋巴瘤。polychemotherapy氟达拉滨和米托蒽醌(FM)有很好的影响胃麦芽淋巴瘤患者在第一和第二线治疗。所有组,由20人获得完全缓解(46]。也cladribine的角色或2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA)调查。完全缓解后4周期达到84%的调查,他们对治疗的反应47]。患者是很重要的易位t(11; 18)应对治疗(48]。2-CdA后,观察并发症3和4级毒性等,主要是白血球减少症,感染和继发性肿瘤疾病。有高效的药物应该单独考虑每个病人。
如今,免疫治疗成为治疗非霍奇金淋巴瘤的极其重要的组成部分。最常用的是利妥昔单抗。它是人类单克隆抗体嵌合鼠/指定CD20抗原表达了B淋巴细胞表面。首先,其有效性是滤泡淋巴瘤所示56]。现在广泛使用的单独或结合化疗药物在许多类型的b细胞非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗CD20抗原结合并激活B细胞的溶菌作用调节补体依赖的细胞毒性(CDC)和细胞介导细胞毒性抗体依赖(ADCC)。也认为诱导细胞死亡的凋亡机制。这种药的作用仍不清楚胃麦芽淋巴瘤。2003年,第一阶段的研究Conconi et al。57)与利妥昔单抗单药治疗的患者在任何阶段。CR在29%,总体反应率(ORR)为64%。这种治疗的毒性是温和的,甚至轻微,但复发率为36%。一个重要的事实是,易位t(11; 18)患者对利妥昔单抗治疗(58,59]。更重要的是,在一项由国际淋巴结外侵犯淋巴瘤研究小组(IELSG),证实苯丁酸氮芥结合利妥昔单抗是更有效的比苯丁酸氮芥(60]。在二期临床试验由Troch et al . CR利妥昔单抗与cladribine通过58%的患者(54]。结论是,利妥昔单抗可能在个别病人有益,但对大多数单独使用时是不够的。这是更有效的与标准化疗相结合。
的结合利妥昔单抗的功效与苯丁酸氮芥是评估随机研究(comparator独自苯丁酸氮芥)淋巴结外侵犯国际淋巴瘤研究小组(IELSG)胃麦芽淋巴瘤在nongastric没有抗生素和淋巴瘤。初步报告(40风平浪静]表明,5年生存率无明显更好的对苯丁酸氮芥和利妥昔单抗治疗的患者。也有研究通过雷德等人周期通常用于更激进的淋巴瘤。26例患者管理利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、米托蒽醌,长春新碱和泼尼松。完全缓解中观察到77%,部分缓解达到27% (53]。最近,bortezomib,第一个治疗蛋白酶体抑制剂,与CR检查Kiesewetter等人于2012年在27.8% 33%和公关55]。与化疗和免疫治疗二期研究结果如表所示2。
自体造血干细胞移植的地方仍然是未知的。到目前为止,它不是一个懒惰的淋巴瘤的标准治疗。结果胃麦芽淋巴瘤患者进步,传播疾病非常类似的结果在滤泡淋巴瘤。
7所示。跟踪
虽然胃麦芽淋巴瘤有一个非常有利的结果,它仍然是重要的适当的跟踪。这种疾病可能会返回后5年的完全缓解。可以由于再感染复发Helicobcater幽门。在一项由Zullo et al .,再感染在2.7%61年]。后续义务在胃麦芽淋巴瘤患者识别的早期阶段疾病的复发。确认完全缓解,应该有做内镜和组织学检查。虽然没有指定建议跟踪,活检胃网站应每6个月的头两年,之后每年一次在接下来的五年。系统性的跟踪包括血液检测和最小的足够的辐射和超声波和应每年至少一次在第一个5年。最常见的是胸部x射线和腹部超声检查。更激进的淋巴瘤的转换是低水平的0.05% (35),但有一个更高的二次肿瘤发生的风险(62年和胃癌63年]。这些研究证实胃麦芽淋巴瘤患者需要长期跟踪不仅检测早期复发也找到次要的疾病。
8。结论
最近,已经取得了巨大的进步在更好地了解胃麦芽淋巴瘤的发病机理。许多重要的染色体畸变,例如t(11; 18),已被检测到。它有一个很大的影响的发展新的和更有效的治疗策略。仍然有细胞和分子路线需要探索和澄清。仍然没有足够的临床试验执行由于罕见的表达和高一线治疗胃麦芽淋巴瘤的有效性。更重要的是,胃麦芽淋巴瘤的早期诊断是非常重要的。虽然症状是不具体的,总是在内窥镜考试必须采取完整的组织学活检做出正确诊断。高级阶段的疾病越少,更大的机会达到完全缓解。
确认
这项工作是支持下批准号503/8 - 093 - 01/503 - 01从罗兹的医科大学,波兰。