文摘
有效修复受损组织和器官需要几个细胞类型的协调行动,包括浸润炎症细胞和居民细胞。最近的研究发现了巨噬细胞的核心作用骨骼肌急性损伤后的修复。如果损害持续下去,在骨骼肌疾病如杜氏肌肉营养不良症(DMD)、巨噬细胞浸润延续并导致进行性纤维化,从而加剧了疾病的严重程度。这里我们讨论如何在巨噬细胞数量动态变化和激活状态在受损的肌肉组织有助于有效的再生。我们描述命令巨噬细胞极化的变化,从M1, M2亚型,可以以不同的方式影响肌肉干细胞(卫星细胞)功能。最后,我们还强调一些新的机制巨噬细胞可塑性和简要讨论新兴影响淋巴细胞和其他炎性细胞在正常和病理肌肉修复。
1。介绍
组织再生是一个进化守恒的过程细胞浸润炎症细胞之间的相互作用和居民必须精心协调如果体内平衡和功能恢复。扰动的相互作用常常导致成功再生和妥协的生存个体(1,2]。身体的骨骼肌,最丰富的组织,对呼吸,至关重要的姿态维护,和运动,除了服务重要体内平衡和代谢的作用,如热生产氨基酸和碳水化合物或储存。损失在急性或慢性疾病导致的肌肉功能减弱流动性和强度,除了代谢紊乱,从而产生致命的后果。异常的肌肉修复的上下文中可能出现持续的肌纤维变性和/或炎症浸润,如在杜氏肌肉营养不良症(DMD),或者当细胞外基质(ECM)沉积是过度或不当的,最终导致替换正常的肌肉结构被纤维组织(3]。因此,保护骨骼肌再生的能力,以协调的方式来响应直接机械创伤(急性损伤),或继发损坏后由于遗传神经肌肉病变,是至关重要的。
2。创伤性骨骼肌再生:组织修复的模型
肌肉再生的能力主要依赖于一个特定的人口通常静止肌肉干细胞,名叫卫星细胞由于其特殊地位和亲密与肌肉纤维(4]。许多额外的细胞类型也在有效的组织修复中发挥作用,包括居民细胞在骨骼肌利基(PW1等的照片+间质细胞)、mesoangioblasts fap(纤维/脂肪形成的祖细胞),和其他ECM-associated细胞(5]。然而,炎症细胞,渗入受伤的肌肉似乎是最关键的,与卫星细胞,成功再生。在这些炎症细胞,单核细胞/巨噬细胞发挥最大的作用在这个修复过程(图1)。为了应对当地的血管损伤和退化肌纤维公布的信号,这些细胞从血液渗出液和渗透受伤的区域,吞噬肌纤维碎片。除了这一重要功能,炎症细胞产生生长因子,细胞因子、炎症介质,和破坏信号,卫星细胞产生深远影响的行为在修复过程中(6]。与单核细胞/巨噬细胞招聘、静止卫星细胞被损伤或炎症反应激活信号,开始增殖,从而提供一个足够的供应myonuclei新肌纤维的形成。虽然大多数的卫星细胞增殖致力于肌原性的分化,一个小人口将进行自我更新和补充的静止卫星细胞,从而维持肌肉干细胞体内平衡(7]。
进一步修复过程中的关键步骤是ECM的重建在个别纤维和包,这有助于加强收缩的肌肉和提供额外的支持。正确的改造和重组所需的肌肉损伤后ECM提供新的支架结构的新生肌纤维会形成,以及确保正确的空间组织的新肌纤维(8]。ECM持续过度沉积(纤维化)导致失败恢复以前的肌纤维结构,从而引发一个有缺陷的再生的结果。尽管一些研究已经表明,卫星细胞衍生成肌细胞可以合成许多ECM组件,主要matrix-producing细胞纤维母细胞(9]。像卫星细胞,居民成纤维细胞增殖和迁移到损伤部位肌肉损伤后,函数在靠近卫星细胞和再生肌纤维。事实上,最近的研究证明了相关性卫星细胞和成纤维细胞之间的相互作用和/或fap作为效率的决定因素的修复过程10- - - - - -12]。具体删除的成纤维细胞利用基因方法导致再生受损由于缺乏卫星细胞增殖及其过早分化,强烈建议在肌肉细胞(成纤维细胞的旁分泌作用10]。ECM的功能作用的一个重要组成部分在控制修复的过程是由基膜,一层薄薄的nonfibrillar胶原,noncollagenous糖蛋白、蛋白聚糖的直接接触肌纤维质膜(见[13]审查)。基板还围绕卫星细胞形成细分市场的一部分,有必要维持静止卫星细胞的干细胞特性。因为这个直接卫星细胞接触,基膜成分和完整性也影响修复的过程中,通过为卫星提供指导线索细胞迁移。在正常的修理过程中,防止过度积累ECM组件和恢复原来的基膜完整控制细胞外蛋白酶及其抑制剂的平衡的活动。失调的这些酶的活动可能导致无限制的ECM积累和改变基板组成,最终可能导致纤维化发展和正常的肌肉结构(14]。最后,proangiogenic因素也需要在修复过程的晚期revascularize新成立的肌纤维,从而恢复受损组织的血管网络(15]。最近和全面审查专注于巨噬细胞生物学在骨骼肌损伤、肌肉疾病和纤维化,看到Bosurgi et al。(2011)16]。在这篇文章中,我们更特别关注的当前知识的炎症控制卫星cell-dependent肌肉修复急性损伤和突出最近的一些发现。
3所示。炎症在有效的肌肉修复
正如卫星细胞通过一个控制过程静止的活化,增殖、自我更新,最后分化和融合到新的肌管,炎症反应也经历了一系列的精心管理阶段,以确保一个有效的返回到组织内稳态。炎性浸润的构成,动态监管促进及时启动不同的功能,而持续时间和强度的各种炎症组件必须协调与肌肉损伤的程度和需要改变组织在环境修复(3,6,17]。例如,干扰炎症反应后急性损伤破坏的吞噬坏死纤维和阻碍新的肌纤维播种。一样的延长是有害的炎症可促进肌肉变性和纤维化发展,发生在严重的肌肉疾病如DMD为特征的慢性炎症(18]。近来发现巨噬细胞促进生存和扩散引入肌原性的前体细胞mdx骨骼肌(19]。因此,严格监管,短暂的炎症反应是需要正常的肌肉再生。改善我们的理解不同的细胞亚型和识别的因素调节其功能和他们的活动的时间将使我们能够提高药物治疗的急性损伤和神经肌肉疾病与慢性炎症反应有关。
4所示。阶段的急性肌肉损伤的炎症反应
大多数研究骨骼肌再生使用急性损伤和修复的模型,如无菌破坏肌纤维通过注射毒素,如心脏毒素,notexin,或氯化钡,或通过执行冻结挤压伤。这些模型可用于同步修复过程和执行系统的研究中,虽然他们不一定反映更多的生理修复与收缩损伤或复制慢性炎症的不同动力学观察肌肉疾病。此外,有重要贡献的鼠标应变炎症组件和动力学,下面简要讨论和其他地方20.,21]。然而,尽管这些变量,炎症反应实验诱导肌肉修复遵循有序模式。
立即响应无菌肌肉拉伤的地方激活先天免疫反应主要通过释放未知因素,但其中可能包括热休克蛋白,高机动组框1 (Hmgb1)以及内生肌纤维蛋白质和核酸,成为decompartmentalized纤维断裂和作为有关分子模式(抑制)22]。最早的后续事件的入侵破坏网站由炎症细胞尤其是单核细胞和多形核白细胞,中性粒细胞、分泌促炎细胞因子和吞噬颗粒(如细胞或细菌碎片)23]。中性粒细胞组成第一波炎症细胞进入受损组织,达到提升数字一旦损伤后2小时。然而,中性粒细胞是短暂的细胞,其数量迅速下降,可能通过细胞凋亡,从本质上说,他们是无法觉察的损伤(后3 - 4天6]。中性粒细胞的确切作用toxin-induced或freeze-crush伤害没有清晰的定义。contraction-induced伤害但是,几项研究表明,中性粒细胞在修复发挥关键作用造成二次伤害,通过释放活性氧(ROS)和蛋白酶,以及促进单核细胞的吞噬作用和招聘的释放细胞因子(24,25]。中性粒细胞是已知进入contraction-damaged肌肉通过这一过程被称为血球渗出,需要CD18(整合素-β2)(25]。嗜中性粒细胞,有趣的是,在contraction-injured CD18-deficient老鼠,但不是巨噬细胞,招聘受到了损害,而生理修复的迹象,如纤维尺寸和力更迅速恢复了与野生型小鼠相比(25]。
最近的研究表明,常驻巨噬细胞在肌肉肌外膜/肌束膜结缔组织编排先天免疫反应损伤,通过与适应性免疫炎症树突状细胞(dc) [26]。除了常驻巨噬细胞,血液单核细胞进入受损组织和入侵后不久就开始分化成巨噬细胞中性粒细胞(17]。等炎症细胞,肥大细胞和T细胞,也涉及一些组织/器官的修复和纤维发生;然而,他们的角色在肌肉修复和/或纤维化通常是有限的(参见下文)27]。单核细胞起源于骨髓和血液循环和脾脏在进入肌肉受伤后(28]。他们配备趋化因子和粘附受体,允许他们从血液转移到受伤的组织,在那里他们产生促炎细胞因子和吞噬死亡或凋亡细胞。血液中,循环单核细胞可分为至少两个种群所区分的表达水平Ly-6C(也称为GR1一起)和趋化因子受体CCR2和CX3CR129日]。这两个单核细胞群体使用不同的溢出机制和可能有不同的功能。GR1一起的+单核细胞池已被指定为“炎症”人口,因为他们有效地产生促炎细胞因子(30.]。通过CCR2 / CCl2轴,他们迅速招募,炎症和积累,该网站(31日,32]。另一方面,GR1一起−单核细胞的人口有一个“消炎”功能,包括支持组织修复和巡逻的脉管系统(33]。相比GR1一起+细胞,GR1一起−单核细胞进入受损组织CX3CR1-dependent的方式爆发后的无菌损伤的炎症模型(34- - - - - -36]。一个重要考虑事项超出了本文的范围已知的异质性之间的细胞表面标记的使用老鼠和人类,与人类单核细胞广泛定义为表达不同程度的CD14和CD16 [37]。因此,大多数研究在老鼠身上进行,需要照顾在试图推断结果对人类和诊所。
经典,被认为是两个波tissue-infiltrating单核细胞在大多数伤口愈合实验模型:GR1一起组成的第一波+人口,具有促炎作用和GR1一起的第二波−单核细胞和抗炎作用。有趣的是,使用一个急性肌肉损伤模型中,阿诺德和同事们表明,GR1一起+单核细胞数量是唯一一个招募受伤,随后开关内的受损组织成一个“消炎”人口巨噬细胞,从而抑制促炎波早些时候也支持肌细胞生成(38]。截然不同的巨噬细胞数量与增加纤维化相关也被观察到在营养不良的肌肉(参见下文)39]。一起这些观测结果表明,白细胞招募和成熟的机制可能为每个类型的损伤,具体组织和微环境。
5。巨噬细胞种群分类组织修复:特定的标记和功能性质
如上建议的实验和额外的数据从其他组织修复系统40- - - - - -42],巨噬细胞存在不同的功能种群在不同时间后受伤。一般来说,这些人被认为是表现出反对活动,要么被极化对促炎和抗炎活动(38]。巨噬细胞极化目前归类为M1和M2,分别指古典或替代激活(40,43]。促炎M1巨噬细胞来自暴露于辅助(Th) 1细胞因子干扰素-(干扰素)γ和肿瘤坏死因子(TNF)α除了脂多糖(LPS)或内毒素(43,44]。然而,M2巨噬细胞的极化比M1极化更复杂,目前三种可能的子类型定义,每一个不同的生理作用。或者激活或M2a巨噬细胞通常与晚期的组织修复和伤口愈合,因接触Th2细胞因子il - 4和IL-13等。以及促进nonmyeloid细胞的增殖,il - 10也是诱发M2c巨噬细胞具有抗炎作用。同样,M2b巨噬细胞也有抗炎作用,可以释放大量的il - 10。M2b特色,有许多方面和肿瘤相关巨噬细胞(45]。如巨噬细胞M1, M2b巨噬细胞也释放促炎细胞因子,如il - 1β和肿瘤坏死因子α可以,但不是il - 12。
炎性巨噬细胞、观察实验中肌肉修复,M1经典激活巨噬细胞的表型相似,通常发现在早期阶段肌肉拉伤后,紧随其后的是巨噬细胞与抗炎M2c表型分享功能,在去活化巨噬细胞M1(所谓的因为他们的角色38]。在早期,M1巨噬细胞吞噬坏死肌肉碎片和参与抗原的处理和显示。除了生产高水平的促炎细胞因子、M1巨噬细胞也表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语),必须有效地对精氨酸的代谢,基本反应产生大量的没有杀害时细胞内病原体感染。另外M2a激活巨噬细胞更丰富的组织修复(在最后一个阶段46]。重要的是,M2a巨噬细胞也与纤维化在瘠薄mdx老鼠的肌肉(39,47]。M2b-like巨噬细胞中描述最近再生肌肉急性损伤后(48),这表明广泛的M2巨噬细胞亚型的肌肉修复过程中可能的功能。
尽管有令人信服的证据的出现不同的巨噬细胞亚型的存在肌肉修复,清楚地了解他们的特定功能仍然缺乏。通过类比在体外促炎细胞因子,单核细胞在炎症的发病进入肌肉像M1极化巨噬细胞。事实上,它们产生大量的促炎细胞因子TNFα和il - 1β伊诺的增强表达。在细胞培养模型,促炎巨噬细胞已被证明对成肌细胞增殖而发挥积极影响压制成肌细胞分化[17,38,49]。随着肌肉再生的过程的进步,他们开关表型解决炎症和开始表达高水平的il - 10, TGFβ和其他抗炎细胞因子,抑制初始细胞激素风暴。这些细胞因子有重要作用在促进适当的伤口愈合,通过支持肌细胞生成(50),促进血管生成,刺激ECM的瞬态沉积51]。同样,后来波抗炎巨噬细胞促进成肌细胞分化和融合在体外(17,38,49]。这些炎症细胞的相关性在活的有机体内后所消耗的血液单核细胞施加负面影响在再生过程38]。事实上,它是血液单核细胞的可能的M1和M2巨噬细胞源受伤的肌肉。值得注意的是,虽然在体外巨噬细胞极化模型建立理论是有用的分类,这些巨噬细胞数量最有可能代表一个连续的四肢的激活状态。除了问题分类极化巨噬细胞在不同组织和修复模型,最近的一项研究也表明,有相当大的异质性,不同的基因表达模式在不同的组织常驻巨噬细胞的数量(52]。因此,谨慎建议当伤口愈合巨噬细胞在一般情况下,分类和肌肉特别是巨噬细胞浸润,特别是当比较他们在体外巨噬细胞极化。人们很容易认为,而不是属于其中的一个类别,伤口愈合巨噬细胞可以自己构成一个独特的类基于他们的共同特征与M1, M2a, M2b或M2c巨噬细胞亚型(53]。因此,为了避免可能出现的混乱混合表型在活的有机体内,一些作者提出关于它们的功能(即对巨噬细胞进行分类。,host defense, wound healing, or immune regulation) rather than grouping them on the basis of expression of certain markers [54]。
6。巨噬细胞极化机制和失活肌肉修复
巨噬细胞表型的机制过渡期间肌肉修复是知之甚少。然而,某些之间可以建立类比在体外巨噬细胞对内毒素和表型转换发生在伤口愈合。例如,营地的反应元件结合蛋白(分子)中扮演一个重要的角色在生成抗炎巨噬细胞表型对有限合伙人的回应。这个响应是由有丝分裂原,压力激发了激酶1和2 (MSK1和MSK2),反过来,p38 MAP激酶激活(MAPK) [55,56]。在模型中有毒接触phorbol-12-myristate-13-acetate引起的湿疹,CREB-induced il - 10的表达,和双特异性蛋白磷酸酶1 / MAP激酶phosphatase-1 (DUSP1 / MKP-1)抑制促炎与M1巨噬细胞活化相关的基因的表达,从而支持p38 / MAPK-1之间的联系,在巨噬细胞极化分子。一个重要的监管功能分子的巨噬细胞极化也被显示在组织修复。确实,但不是M1, M2巨噬细胞基因表达受删除两个从C / EBP CREB-binding网站β基因启动子,导致异常的肌肉再生(57]。从C / EBP巨噬细胞β启动子突变小鼠的减少表达M2-associated LPS刺激后精氨酸酶基因。这是推测,这可能会导致一个开关在精氨酸代谢arginase-mediated聚胺合成iNOS-mediated没有生产(57]。重要的是,其他研究表明巨噬细胞极化的变化和巨噬细胞对精氨酸代谢的竞争影响肌肉病变的严重程度mdx营养不良的老鼠(47]。这些研究强烈支持的想法,可能是一个关键的转录因子分子在巨噬细胞极化函数通过促进M2-associated基因抑制M1激活,与转录分子活动受p38 / MSK1/2-MKP-1活动的平衡。
虽然巨噬细胞通过分泌生长因子维持适当的治疗和支持肌细胞生成的细胞因子,促进瞬态ECM沉积,失调的TGF等细胞因子的表达β或il - 1β会导致异常的维修,包括纤维化发展,特别是在肌肉病理和条件特点是慢性炎症(21]。因此,有效的肌肉修复需要解决炎症,特别是巨噬细胞失活,在组织复苏的高级阶段58]。
监管机制控制细胞因子基因沉默和巨噬细胞失活在很大程度上仍不能破译。最近的一项研究调查了AKT激活状态在野生型和MKP-1-deficient小鼠巨噬细胞在炎症的决议后,肌肉损伤。一种蛋白激酶的活性在MKP-1更高−−/比野生型巨噬细胞肌肉修复的后期阶段,相关损失的支持和抗炎细胞因子的基因表达,这效果可以通过药物抑制恢复p38 MAPK活性(49]。相反,从野生型小鼠巨噬细胞治疗PI3K / AKT抑制剂渥曼青霉素显示激活状态可能延长了防止失活。,此外,水平的磷酸酶PTEN功能作为一个肿瘤抑制负调节的一种蛋白激酶/ PKB信号通路,降低在巨噬细胞在缺乏MKP-1在后期的肌肉修复。PTEN也是一个直接的目标miR-21 [59],米尔经典与癌症和纤维化(60,61年此前曾报导过),其表达在原始264.7巨噬细胞(62年]。因为miR-21表达式被证明增加p38-dependent的方式去活化巨噬细胞,(49)可能的损失MKP-1(通过监管miR-21 / PTEN / AKT通路)扩展了巨噬细胞细胞持久性的伤害,同时引发他们在组织修复过程中过早失活。综上所述,这些研究结果强烈支持一个角色在中和MKP-1 p38 MAPK从而控制顺序巨噬细胞activation-deactivation过渡期间组织修复,抑制AKT激活。
7所示。其他免疫细胞类型,如淋巴细胞,也与肌肉修复和纤维化
巨噬细胞是主要在骨骼肌炎症细胞再生,但其他免疫细胞,特别是T淋巴细胞,也被提出了影响维修和纤维化。巨噬细胞、T淋巴细胞可以分化成不同的功能子集。称为Th1、Th2两大类型,具有不同的角色在编排宿主反应产生不同的细胞因子配置文件(44),而更多的新特征包括Th17和Treg亚型有少在肌肉再生定义的角色,尽管越来越多的证据表明他们可能变得重要63年]。细胞因子产生的T细胞也调节肌肉变性和修复。CD4+Th1细胞促进细胞介导免疫性,能够产生干扰素等细胞因子与antifibrotic属性γ,肿瘤坏死因子α、白介素- 2。相比之下,CD4+Th2细胞产生il - 4, IL-5、il - 6和IL-13细胞因子的主要作用是促进体液免疫除了profibrotic角色。重要的是,Th1细胞因子抑制Th2细胞的发展,反之,Th2细胞因子抑制Th1细胞的发展。显然,这些途径改变或失衡可能会斜向反或profibrotic修复途径,Th2细胞因子的重要性就见证了发展的肝纤维发生(46]。此外,T-cell-derived细胞因子有明确的作用,维护巨噬细胞的极化状态在活的有机体内,至少在其他模型的损伤和修复等寄生虫感染后(64年]。然而,T细胞巨噬细胞极化的贡献在无菌损伤模型T细胞不太丰富的还有待探索。
几项研究显示角色的T淋巴细胞肌肉再生。例如,基因敲除小鼠缺乏丝氨酸蛋白酶uPA的蛋白水解活性,及其下游蛋白水解乳沟酶血纤维蛋白溶酶,显示减少巨噬细胞和t淋巴球浸润受伤的肌肉和持久的肌纤维变性(65年- - - - - -67年]。另一项研究在老鼠身上的不足Cbl-b泛素连接酶肿瘤抑制基因显示增加CD8的渗透+T细胞与随后的延迟受伤的肌肉肌肉再生(68年]。缺乏Cbl-b也显著增加生产的趋化因子CCL5(咆哮)巨噬细胞在肌肉再生,而中和CCL5改善有缺陷的肌肉再生Cbl-b -有缺陷的老鼠。在一起,这些结果表明,Cbl-b是一个重要的监管机构CD8吗+t细胞渗透到再生肌肉,介导巨噬细胞(通过CCL5生产产生影响68年]。在另一个例子中,无胸腺的BALB / c裸小鼠,T细胞缺陷,显示显著增加中央成核和MMP-9活动增加与野生型相比BALB / c [21]。
淋巴细胞也被卷入的缺乏再生和发展纤维化中观察到一些退行性肌肉疾病。早期的研究发现了T细胞的存在和其他炎性细胞亚型在人类DMD患者的活检和其他肌肉疾病(69年,70年]。然而,T-cell-mediated细胞毒性DMD患者似乎是有限的,尽管外表我主要组织相容性复合体(MHC I)对再生纤维(71年]。营养不良的scid /mdx老鼠,缺乏功能性T和B淋巴细胞,发展更隔膜纤维化随着年龄而正常的mdx老鼠,同时激活TGF下降β在骨骼肌,(72年]。ν/ν/mdx老鼠(裸体免疫缺陷小鼠mdx背景),缺乏相关功能的T细胞就少隔膜纤维化在3个月,支持T细胞的致病作用mdx肌肉和揭示这淋巴细胞TGF的子类是一个重要的来源β(73年]。特定族群的T细胞表达Vb8.1/8.2 T细胞受体(TCR)最近被确认和证明是丰富的mdx肌肉。这些T细胞产生高水平的骨桥蛋白、细胞因子,促进免疫细胞迁移和生存74年]。有趣的是,骨桥蛋白水平在DMD患者和增加mdx发病后的老鼠。重要的是,骨桥蛋白的损失mdxdouble-mutant小鼠减少自然杀伤T细胞的渗透——(NKT)细胞,表达T和NK细胞标记和中性粒细胞。这些老鼠也显示减少的TGF水平β。这些结果与相关改善肌肉力量和减少在隔膜和心脏纤维化74年]。胸腺切除术附近的一个月的年龄诱发产后损耗的T细胞循环完成mdx老鼠。其次是anti-CD4时和/或anti-CD8抗体治疗,它未能改善隔膜纤维化在6个月的年龄72年,75年,76年]。最后,最近的一项研究调查了淋巴细胞的作用在肌肉dysferlinopathy使用Scid / / J转基因小鼠和显示,T和B淋巴细胞的缺失导致了改善肌肉再生(77年]。
一些研究也表明,肥大细胞可能发挥作用在正常骨骼肌修复。肥大细胞受伤证明积聚在肌肉注射生理盐水后大约8小时的腓肠肌肌肉,其中大多数是招募从发行量很少肥大细胞中居民组织(78年]。有趣的是,肥大细胞与肝纤维化的发展并持续存在mdx肌肉组织接近主要血管(78年,79年]。几项研究中mdx老鼠和人类临床试验探讨肥大细胞稳定剂的使用像Oxatomide (Tinset)或色甘酸(钠cromoglycate)能力提高肌肉修复(80年,81年]。尽管众所周知,肥大细胞释放许多肿瘤坏死因子等促炎细胞因子α和白细胞介素如il - 1和il - 6,符合早期出现在肌肉急性损伤后,除了组胺和蛋白酶如chymase,巨噬细胞极化作用是未知的和整体的贡献有效修复需要进一步调查。
上面的数据用来证明机制的复杂性,调节炎症,肌肉修复和纤维化的发展。现在仍不清楚不同类型的反应和巨噬细胞亚型在营养不良的肌肉,以及他们如何调解他们的相互作用。因此,尽管我们越来越理解这些免疫细胞,淋巴细胞的存在及其亚型的含义在肌肉修复显然需要进一步研究。
8。结论和未来的方向
许多最近的研究扩大了我们的知识的巨噬细胞的功能,远远超出了他们的角色在宿主防御细菌或寄生虫。该领域的进展已经导致的发现越来越多的巨噬细胞激活状态,呈现他们的分类更加困难。如果在体外研究巨噬细胞激活和其后续分类M1和M2巨噬细胞一直有用Th1、Th2偏振镜的T细胞,M2名称已经扩大到包括所有的non-M1巨噬细胞。因此,现在越来越多的免疫学家分类M2-like大家庭的巨噬细胞。然而,这些细胞的可塑性很难分配特定标记每个人口,特别是表型变化是暂时的动态取决于微环境的变化和细胞内在机制,像在内毒素耐受,代表一个开关从一个促炎M1表型M2-like抗炎表型。新标记的发现和流式细胞仪技术的进展,可能会增加更多的巨噬细胞分类的复杂性,呈现它必须重新思考我们创建类别的巨噬细胞,并迫使我们关注其功能,以更精确地定义这些不同人群。最后,除了更精确地定义和评价巨噬细胞在组织修复功能,未来的研究还应该关注识别进行更详细的功能替代免疫细胞类型,如淋巴细胞,在正确的组织损伤或决议,相反,在促进纤维化的发展。
作者的贡献
y Kharraz和j . Guerra造成同样的纸。
确认
作者感谢实验室的成员有益的讨论和承认资助MICINN (saf2009 - 09782、FIS-PS09/01267 saf2012 - 38547, ple2009 - 0124和CIBERNED), AFM, MDA, Fundacion Marato-TV3 EU-FP7 (Myoage, Optistem, Endostem)。y Kharraz从AFM博士后奖学金支持。