文摘
细胞因子和趋化因子是蛋白质,协调全身免疫反应。细胞因子和趋化因子的失调是一个中心功能神经炎症的发展,神经衰弱,髓鞘脱失在中枢和周围神经系统和神经性疼痛的条件。在神经系统病理状态会导致小胶质细胞的激活。后者可能通过调节神经元和神经胶质细胞损伤和死亡的生产促炎细胞因子和趋化因子等因素。这些然后帮助动员适应性免疫反应。尽管炎症可能产生有利影响,如病原体间隙和凋亡细胞的吞噬作用,控制炎症会导致有害的结果通过神经毒性病理因素加剧神经退行性的生产。在长期炎症状态,持续的效应细胞的激活和招聘可以建立一个反馈回路,使得炎症,最终导致神经元损伤。关键的修复和促炎因子之间的平衡决定了神经退行性过程的结果。本文将专注于细胞因子和趋化因子如何影响神经炎症和疾病发病机理在细菌性脑膜炎和脑脓肿,莱姆螺旋体病,人类免疫缺陷病毒脑炎和神经性疼痛。
1。介绍
细胞因子是一类小蛋白质作为信号分子在picomolar或摩尔浓度调节炎症和调节细胞活动,如生长,生存和分化(1]。细胞因子异常大,形形色色的赞成或抗炎因子分为家庭基于结构同源性或他们的受体。趋化因子是一组分泌蛋白在细胞因子家族的泛型函数是诱导细胞迁移2,3]。这些“趋化细胞因子”参与白细胞chemoattraction和贩卖地点全身的免疫细胞。趋化因子属于两类基于他们的生物活性,也就是说,维护体内平衡和炎症的感应4]。自我平衡的趋化因子参与细胞的免疫监视和导航通过造血和通常表示结构上。炎症趋化因子产生另一方面在感染或炎症反应刺激和促进免疫反应通过瞄准先天和适应性免疫系统的细胞。绑定其同源细胞因子和趋化因子配体受体导致受体的激活,进而引发一连串的信号事件,调节各种细胞功能,如细胞粘附,吞噬作用,细胞因子分泌,细胞活化,细胞增殖,细胞存活率和细胞死亡,细胞凋亡,血管生成和扩散5]。
神经免疫学领域的,经典的观点认为中枢神经系统(CNS) immune-privileged站点由于盾,血脑屏障(BBB),已经进化到一个视图的重大CNS-immune系统相互作用[6]。细胞因子和趋化因子参与调节CNS-immune系统交互除了重要协调全身免疫反应。他们主要生产不仅由白细胞或白细胞,还通过各种其他细胞病理和生理条件下不同刺激的反应。在神经系统中,细胞因子和趋化因子函数作为神经调质,调节神经发育,神经炎症和突触传递。大脑细胞因子和趋化因子至关重要的免疫功能维持免疫监测、促进白细胞流量,并招募其他炎症因素(7]。在刺激病原体或异常细胞,免疫细胞以及神经系统的细胞如小胶质细胞(大脑的常驻巨噬细胞),星形胶质细胞,少突胶质细胞,中枢神经系统的髓鞘细胞和雪旺细胞的周围神经系统(pn),大脑微血管的内皮细胞,甚至神经元可以释放细胞因子和趋化因子以及反应的细胞因子和趋化因子受体(8- - - - - -10]。神经炎症过程显著影响健康和疾病调节神经系统的开发、维护和维持脑细胞及其连接。在稳定状态下,小胶质细胞保护神经系统,作为食腐动物的残骸和微生物病原体,通过调节先天和适应性免疫反应。在神经系统包括损伤病理状态,缺血性中风(11),和感染(12)会导致小胶质细胞的激活。这反过来会导致释放炎性分子,触发星形胶质细胞和细胞免疫系统的反应伤害(13]。在疾病状态,活化的小胶质细胞调节神经元和神经胶质细胞损伤和死亡通过生产促炎细胞因子和趋化因子等因素,谷氨酸,和活性氧等,帮助动员适应性免疫反应和细胞趋化作用,导致transendothelial免疫细胞迁移在BBB甚至延续神经损伤(14]。小胶质细胞在编排存在的核心作用是描述在图1。
神经元损伤,产生粘附分子和招募小胶质细胞和星形胶质细胞营养因素。后者可以参与损伤和修复的持续的过程。除了神经胶质细胞,微脉管系统也参与这一过程。神经退化与astrogliosis相伴,microgliosis,微脉管系统重构。虽然营养因素最初公布的星形胶质细胞在组织修复astrogliosis援助期间,这些因素放大炎症反应,增加血管通透性,增加小胶质激活和释放更多的细胞因子和趋化因子。在长期的炎症状态,持续的效应细胞的激活和招聘可以建立一个反馈回路,使得炎症,最终导致神经元损伤(14]。因此,一个关键的修复和促炎因子之间的平衡决定了神经退行性过程的进展和结果。
促炎细胞因子在神经退行性疾病的作用是理解复杂的细胞因子在神经保护和神经退行性变的双重角色。例如,il - 6在脑损伤和疾病的双重角色。期间产生活性astrogliosis回应神经损害,作为生成促进神经元存活,而il - 6水平的提升也不利与几位脑部疾病15]。
一些细胞因子il - 1β和TNF诱导神经毒性通过提高谷氨酸生产,导致神经元死亡excitotoxic (16]。il - 1的失活β并使用中和抗体显著降低TNF神经元死亡SK-N-SH西尼罗河病毒引起的细胞(17]。神经炎症和细胞毒性和vasogenic水肿都降低il - 1缺少1型受体的老鼠们注入了赋予神经保护在中风18]。il - 1β也促进了少突细胞死亡通过谷氨酸会引起19]。il - 1β和TNF可能导致死亡的少突胶质细胞钙依赖的方式(20.]。肿瘤坏死因子基因在Sandhoff改善神经退化疾病的删除(SD),溶酶体储存障碍(21]。肿瘤坏死因子作为神经退行性细胞因子介导astrogliosis SD神经细胞死亡,表明TNF减弱neuropathogenesis[作为一个潜在的治疗目标21]。相反,实验性自身免疫性神经炎的恶化一直在观察TNF -α受体1 deficient-mice标志着肿瘤坏死因子在小鼠模型的抗炎作用[22]。TNF已经涉及到神经元死亡和生存和表达的水平和时间决定其最终影响中枢神经系统损伤或保护(23]。
迹象表明,趋化因子发挥作用的生理神经系统,包括神经元迁移,细胞增殖,和突触活动,除了中介存在炎症。趋化因子是参与许多疾病的神经系统。虽然他们的主要作用是诱发炎症通过招募白细胞的趋化现象的活动,他们也可能对神经细胞有直接影响。趋化因子及其受体是关键球员负责神经元和炎症细胞之间的通信,这串扰对正常神经功能是至关重要的。的证据主要角色为趋化因子及其受体在大脑的疾病是积累,这系统是一个潜在的目标治疗神经退行性疾病(24]。
趋化因子可能引起神经元死亡直接通过神经趋化因子受体的激活或间接通过激活的小胶质杀死机制。此外,一些趋化因子具有神经保护作用和功能支持或抗炎介质。例如,诱导神经MCP-1 / CCL2在轻度损伤引起的氧化代谢小胶质招聘/激活神经退化加剧thiamine-deficiency - (TD)诱导神经元死亡,而CCL2-knockout (KO)小鼠耐TD-induced神经元死亡,这表明趋化因子CCL2调节小胶质招聘和神经退化在这个模型(25]。然而,在另一个系统,CCL2保护神经元谷氨酸和HIV-tat-induced凋亡的毒性作用26]。有趣的是,MCP-1-deficient老鼠神经炎症反应减少,增加周围炎症反应外围内毒素的侮辱。这些数据表明一个重要的角色在脑部炎症调节MCP-1外围内毒素(27]。
CXCL10或射线诱发干扰素蛋白的过度表达10 (IP-10)一直在观察一些神经退行性疾病包括多发性硬化症(MS)、帕金森病(PD)艾滋病痴呆和阿尔茨海默病(AD) [28- - - - - -31日]。CXCL10引发细胞凋亡在胎儿神经细胞,提高细胞内钙含量(32]。相反,神经趋化因子的信号fractalkine (CX3CL-1)及其受体CX3CR1已被证明是神经保护,因为他们减少神经毒性物质如肿瘤坏死因子的水平和一氧化氮在活化的小胶质细胞神经炎症(33]。
趋化因子引发(CXCL8)调节中性粒细胞迁移通过受体CXCR2信号由脑损伤明显升高,与传播相关的二次伤害。评估CXCR2在创伤后炎症和次要的功能退化通过检查Cxcr2-deficient (CXCR2−−)小鼠的神经元的损失减少组织损伤和CXCR2−−/小鼠与野生型控制(34]。CXCR1 MIP-2的受体(CXCL2)和CXCR2,也被直接卷入造成运动神经变性(35]。
趋化因子处于受控或GRO1调节大脑内皮细胞中il - 6的存在已被确定为一个关键调节器的粒细胞招募到中枢神经系统。尽管粒细胞通常在中枢神经系统产生一种保护作用,他们已被证明是有害的在实验性自身免疫性脑炎(运算单元),最常见的模型管理女士anti-CXCL1抗体严重性显示处于减毒实验性自身免疫性脑脊髓炎的新的潜在的治疗目标神经炎症条件像女士36]。
趋化因子CXCL12或基质细胞衍生因子1 (SDF-1)强烈趋化淋巴细胞调节神经传递,神经毒性和神经胶质的交互(37]。日益增长的证据牵连到增强CXCL12及其受体CXCR4的表达在中枢神经系统疾病如艾滋病脑病的发病机制,脑瘤,中风和女士,承诺目标药理干预(38]。CXCL12 / CXCR4已被证明能够促进多巴胺神经元凋亡的死亡小鼠模型的PD (39]。CXCL12 / CXCR4已经提出要标记年级中枢神经系统恶性胶质瘤肿瘤进展。在胶质母细胞瘤中,趋化因子受体CXCR4拮抗剂(AMD3100)显示肿瘤生长的抑制作用40]。因此,几项研究使用细胞因子/趋化因子受体拮抗剂和删除突变老鼠提供了令人兴奋的结果建立一个核心作用在调节神经炎症和神经退行性变的细胞因子和趋化因子和细胞因子/趋化因子及其受体表达有趣的治疗目标,在这种情况下。
免疫激活的神经系统与病理条件如细菌和病毒感染、自身免疫性疾病和炎症性神经退行性疾病包括广告、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,女士41- - - - - -44,莱姆螺旋体病(LNB) [45]。周围神经病变如格林-巴利综合征(46),pn莱姆螺旋体病(47),脱髓鞘多神经根神经病(48),和神经性疼痛的条件10,49也伴随着炎症。一个潜在的相似性在所有这些疾病状态是chemokine-driven炎症反应和细胞因子。细胞因子和趋化因子的失调是一个中心功能神经炎症的发展,神经退化和中枢神经系统脱髓鞘43,44),神经炎和轴突退化pn (9),和神经性疼痛的条件10,49]。理解的参与细胞因子和趋化因子在神经系统疾病的发病机制相关的理解大脑病理生理学和可能导致靶向疗法治疗神经退行性疾病的发展。本文将专注于细胞因子和趋化因子如何影响神经炎症和疾病发病机理在细菌性脑膜炎和脑脓肿,莱姆螺旋体病,人类免疫缺陷病毒脑炎(蜂窝)和神经性疼痛。
2。细胞因子和趋化因子在细菌性脑膜炎和脑脓肿
细菌性脑膜炎在十大死亡原因是由于全球传染性病原体。主要的脑膜细菌性病原体链球菌引起的肺炎,奈瑟氏菌属meningitides,和嗜血杆菌流感嗜血杆菌,尽管其他有机体能够引起疾病在人类在一个特定的方式50]。大约50%的患者存活感染表现为神经赤字(51]。病原体进入血液,渗透BBB,蛛网膜下腔的复制。免疫细胞的末梢循环被吸引到受感染的蛛网膜下腔室管膜细胞所产生的最初的炎症介质,脑膜的巨噬细胞,和脉络丛上皮,紧随其后的是当地的小胶质细胞和最近移民白细胞(52- - - - - -54]。脑膜炎的病理表现包括增加颅内压,强烈的脑水肿,在脑脊液(CSF)流动障碍,癫痫发作和脑血流量变化,可能会导致局部缺血和坏死的病灶部位。在细菌性脑膜炎,主机可以损害引发的抗菌反应神经元和神经胶质在中枢神经系统中,由于毒性作用的细胞因子,趋化因子、蛋白水解酶、感染和氧化剂当地生产现场,除了病原体引起的直接损失(55]。
2.1。链球菌引起的肺炎脑膜炎
肺炎链球菌是最常见的细菌性脑膜炎(原因56,57]。影响脑膜炎的范围可以从内存赤字,听力损失,脑积水,脑瘫、癫痫发作。由于肺炎双球菌可以穿过BBB,小胶质细胞可能直接回应完整细菌或肺炎球菌细胞壁抗原和生产各种炎症介质包括TNF、il - 6、il - 12, keratinocyte-derived趋化因子(处于受控/ KC), CCL2 / MCP-1 CCL3 / MIP-1αCXCL2 / MIP-2 CCL5 /咆哮,以及可溶性TNF -αTNF拮抗剂受体二世(58,59]。这些炎症介质的生产与细胞外signal-regulated蛋白激酶的激活ERK-1并通过MAPK ERK-2胞内信号通路(58,59]。
microglial-derived细胞因子和趋化因子是一把双刃剑,因为它有效地诱发白细胞招募到中枢神经系统抗菌防御的目的,但同时也可以导致炎症mediator-induced触发神经元细胞凋亡的影响,在某种程度上,通过炎症过程通过半胱天冬酶激活(60]。这表明策略检查小胶质激活炎症不再是有益的在一个点可以减少损伤周围正常的旁观者杀伤性实质结果。建议在细菌性脑膜炎是由神经元损伤的双重影响压倒性的炎症反应和细菌毒素的直接影响61年]。提出了脑损伤的细菌性脑膜炎导致长期神经后遗症和死亡涉及几种机制。细菌入侵和释放化合物促进炎症,细菌入侵的白细胞,刺激小胶质细胞。白细胞、巨噬细胞和小胶质细胞释放自由基、蛋白酶、细胞因子,兴奋性氨基酸,并最终导致能量衰竭和细胞死亡。此外,血管炎、局部缺血和脑水肿后脑脊液流出阻力的增加,击穿的BBB和肿胀坏死细胞引起继发性脑损伤。
2.2。细胞因子在发病机理的肺炎球菌脑膜炎
早期反应细胞因子TNF、il - 1和il - 6产生肺炎球菌识别后,进而诱发upregulation几个附着力因素对血管内皮细胞,介导白细胞涌入(62年]。实验兔肺炎球菌脑膜炎模型的结果表明,细菌性脑膜炎与炎症的严重程度在蛛网膜下腔和结果可以提高了调制的炎症反应63年]。同源抗体TNF、il - 1α和il - 1β抑制白细胞增多和脑水肿和适度降低BBB通透性脑膜炎的在这个模型64年]。的小鼠模型肺炎链球菌脑膜炎,模拟人类疾病的几个特性描述脑膜的炎症和神经损伤(65年)和一个婴儿脑损伤的小鼠模型在肺炎球菌脑膜炎展品的皮层和海马神经元脑损伤反映histomorphological发现在已建立人类疾病(66年]。肺炎球菌脑膜炎的婴儿鼠模型也非常有用的研究疾病的发病机理(67年,68年]。
KO小鼠的使用提供了新的见解的作用涉及细胞因子在炎症级联肺炎球菌脑膜炎。增加死亡率和TNF -空间记忆障碍α缺乏小鼠肺炎球菌性脑膜炎与实验观察表明,肿瘤坏死因子在炎症过程中发挥作用,海马损伤在细菌性脑膜炎69年]。肺炎球菌脑膜炎患者显示增加CSF-TNF -α与BBB破坏的严重性,疾病严重程度,以及神经系统后遗症[70年]。
il - 1是一种重要的促炎细胞因子,调节脑组织中诱导后的脑膜炎。死亡率明显高于和出现在病程早期IL-1R(−−)老鼠证明内源性il - 1需要一个适当的宿主防御在肺炎球菌脑膜炎71年]。地震- gene-deficient老鼠增强防御和减少炎症在肺炎球菌脑膜炎表明内生的地震导致有害的炎症反应在肺炎球菌脑膜炎和消除地震可能会改善这种疾病的结果(72年]。
抗炎细胞因子il - 10与发挥作用在调节免疫反应的表达下调TNF、il - 6,和keratinocyte-derived趋化因子(KC),从而减少脑脊液在肺炎球菌性脑膜炎脑脊液细胞增多(71年]。il - 10可以抑制sepsis-associated海马神经元损伤的肺炎球菌败血症小鼠overexpressing il - 10 (73年]。此外,静脉注射重组il - 10的水平降低脑脊液脑脊液细胞增多,脑水肿和颅内压的老鼠模型肺炎球菌脑膜炎(74年]。在小鼠肺炎链球菌全身的脑膜炎、TGF -删除β受体2在白细胞发现提高招募中性粒细胞的感染和促进细菌清除率。改进后的宿主防御肺炎链球菌与一个几乎完整的预防meningitis-induced血管炎,主要颅内并发症导致大脑损伤。数据显示,内生TGF -β抑制宿主防御肺炎球菌感染中枢神经系统(75年]。苯丙酸诺龙,TGF -的成员β总科和neuroprotectant CSF表达结构上,已被证明是调节在细菌性脑膜炎患者(76年,77年]。Cotreatment激活素A和有限合伙人显示增加小胶质细胞增殖和消极的监管不,il - 1β、il - 6和TNF在体外培养鼠小胶质细胞(77年]。
2.3。趋化因子在肺炎球菌脑膜炎的发病机制
多个已报告趋化因子调节患者的CSF肺炎球菌脑膜炎包括CCL15 CXCL7, MIF, CCL8, CCL18, CCL20, CXCL5, CXCL-1, CXCL-8, CCL2, CCL3和亚兰78年- - - - - -81年]。在动物模型中肺炎球菌脑膜炎,额外的趋化因子已确定为脑组织蛋白质阵列,包括CCL9 CXCL-2, XCL-1, CCL-1, CCL11, CCL12, CCL24, CCL25, CXCL4, CXCL10, CXCL12, CXCL13, CXCL13 [82年]。
引发(CXCL-8被发现为中性粒细胞趋化现象的细菌性脑膜炎患者的CSF (79年]。引发似乎调节脑脊液脑脊液细胞增多的肺炎球菌脑膜炎系统性隔间,类似于看到TNF、il - 10,和TGF -β(83年]。MIP-1 (CCL3)和MIP-2 (CCL3)是由免疫细胞产生的居民在大脑和吸引单核细胞和中性粒细胞从血液进入脑脊液在急性细菌性脑膜炎(84年]。在体外,抗体CCL2, CCL3和亚兰抑制单核细胞趋化现象的属性肺炎球菌脑膜炎患者的CSF (79年]。脑池内的接种重组CCL3和亚兰诱导BBB破坏,脑脊液白细胞增多,肺炎球菌性脑膜炎和脑水肿的兔子模型(64年]。CXCL的趋化因子,ena - 78 (CXCL5)细菌性脑膜炎患者被发现调节和中性粒细胞趋化现象的属性引发一起展出80年]。一项研究评估全球BBB的响应肺炎链球菌感染和神经氨酸酶的特定角色(娜娜),肺炎球菌蛋白促进中枢神经营养作用,描述表明,娜娜是必要的和充分的激活宿主趋化因子诱导包括引发,CXCL-1, CXCL-2 [85年]。已报告在总结多种趋化因子在肺炎球菌脑膜炎主要有调节作用,吸引脑脊液白细胞,尽管许多趋化因子的作用在疾病的发病机理尚未研究[86年]。
2.4。金黄色葡萄球菌和脑脓肿
脓肿在大脑实质发展由于当地鼻旁窦化脓性细菌的传播,中耳,或通过造血的口腔,从系统性感染或传播直接穿透头部创伤(87年- - - - - -92年]。最常见的病原体在人类脑脓肿金黄色葡萄球菌,除了链球菌(88年]。这些感染的特点是广泛的水肿和组织坏死(89年]。居民小胶质细胞的激活是感染的一个特征(90年),除了顺序发展为坏死在进化脑脓肿。小胶质和星形胶质细胞激活后立即明显的细菌进入中枢神经系统实质和持续脓肿开发在一个小鼠模型中91年]。随后脓肿形成感染部位的可能导致炎症伴有水肿、神经毒性、癫痫和长期认知损失(92年]。这表明,小鼠模型金黄色葡萄球菌不仅引起脑脓肿,也引发快速和持续大量的促炎细胞因子和趋化因子的表达包括il - 1β、肿瘤坏死因子、白介素p40、CXCL2 CCL2, CCL3和亚兰93年- - - - - -95年]。白细胞招募引起小胶质细胞在中枢神经系统感染期间促进细菌间隙脓肿的发展。小胶质细胞也产生金黄色葡萄球菌杀菌活性。许多炎症分子的生物是一个有效的诱导物在小胶质细胞如肿瘤坏死因子,il - 1β,和处于受控96年,97年]。坏死损害与脑脓肿和其他中枢神经系统感染伴随着释放内源性宿主分子可能会加剧实质坏死除此之外由不受控制的小胶质激活。
举办的知识在人类脑脓肿是基于CT和MRI扫描的结果98年]。在过去的十年中,一个实验性脑脓肿模型大鼠和小鼠颅内注射已经建立了直接的生活金黄色葡萄球菌,(90年,92年,99年,One hundred.]。啮齿动物模型准确模拟脑脓肿的自然发展研究了人类和强烈的理解机制在疾病发病机理和可能的治疗方法。
脑脓肿是由一系列连续的典型病理变化,阐明在实验动物模型中90年,92年,99年- - - - - -101年]。简单地说,早期大脑炎发生从第一天到第三天,中性粒细胞聚集,组织坏死、水肿。星形胶质细胞和小胶质激活被认为在这个发展阶段,并贯穿脓肿,伴有促炎细胞因子和趋化因子的诱导90年,94年]。从每天4到9(中间或迟大脑炎),主要的巨噬细胞和淋巴细胞浸润是常见。最后或胶囊阶段从第十天开始和特点是形成well-vascularized脓肿壁这反过来有助于隔离从额外的损伤和保护周围的脑实质损害。
然而,对脓肿形成至关重要的免疫反应也会破坏周围正常脑组织。有一个长时间的il - 1的表达β、肿瘤坏死因子、巨噬细胞炎性protein-2 (MIP-2 / CXCL2),伴随有慢性破坏BBB的老鼠金黄色葡萄球菌全身的脑脓肿。这些变化与持续浸润的中性粒细胞和巨噬细胞和小胶质细胞。这些观察表明,过度的组织损伤,脑脓肿可能介导的,在某种程度上,永存的抗菌免疫反应不及时下调(91年]。同样,人类大脑脓肿病灶被发现包含一个大的大脑区域,通常在感染的初始焦点(传播102年]。
另一方面,细胞因子il - 1β、TNF和il - 6可能建立主机上施加有利影响抗菌免疫反应。一项研究调查了il - 1的相对重要性β、TNF和il - 6在实验性脑脓肿使用细胞因子KO小鼠显示il - 1、TNF发挥重要作用在指导接下来的抗菌反应,当细菌负担明显高于在il - 1、TNF -αKO小鼠与野生型小鼠相比,与增强KO小鼠死亡率(91年]。
中性粒细胞的主要外围细胞渗透与脑脓肿的来源肿瘤坏死因子等促炎细胞因子,用来放大抗菌免疫反应(103年]。中性粒细胞也可以发挥杀菌活动通过活性氧中间体的生产和氮中间体和水解酶,可以直接摧毁细菌;然而,连续释放的细胞因子和杀菌产品中性粒细胞也可以导致组织损伤(103年]。CXCR2配体,即MIP2 (CXCL2)和KC (CXCL2)中性粒细胞的趋化信号所需的主要配体脑脓肿,CXCR2 KO小鼠研究[92年]。受损的嗜中性粒细胞抗体介入到进化的大脑脓肿涌入neutrophil-depleted老鼠和CXCR2 KO小鼠导致加剧疾病伴有细菌负担与野生型小鼠相比升高(92年,104年]。此外,趋化因子,如CCL1 CCL2, CCL3和亚兰也在进化中发现脑脓肿,最有可能导致淋巴细胞和单核细胞的大量涌入和适应性免疫反应的建立(92年]。
使用minocycline-resistant应变金黄色葡萄球菌分析抗生素的抑菌和免疫调节效应在老鼠实验脑脓肿模型中,发现二甲胺四环素显著降低死亡率后第一个24小时内细菌接触(105年]。这种保护与降低瞬态的表达一些促炎介质,包括il - 1β和CCL2。二甲胺四环素也能够保护大脑实质坏死损害明显就是明证小脓肿minocycline-treated老鼠。此外,二甲胺四环素产生抗炎作用当管理直到3天之后金黄色葡萄球菌感染,与明显降低脑脓肿的大小。最后,二甲胺四环素是部分衰减的能力金黄色葡萄球菌端依赖小胶质和星形胶质细胞的激活。这项研究表明,二甲胺四环素可能承受额外的疗效扩展超出其抗菌活性治疗中枢神经系统感染性疾病的典型致病炎症组件通过能力平衡有益和有害的炎症。
3所示。细胞因子和趋化因子在莱姆螺旋体病
莱姆莱姆疏螺旋体病最常报道的媒介传播疾病在美国是由螺旋菌引起的(Bb)伯氏疏螺旋体(106年]。它是通过Ixodes蜱虫,也普遍在欧洲和亚洲106年,107年]。莱姆螺旋体病(LNB),影响神经系统莱姆病的形式,体现在大约15%的莱姆病患者并影响中枢神经系统和pn (108年- - - - - -110年]。患者中枢神经系统参与抱怨严重头痛、流感样症状,疲劳,记忆力减退,学习障碍和/或抑郁。pn感染Bb可能会导致面部神经麻痹或麻痹,背部和四肢疼痛,和运动障碍。
临床上,LNB可能表现为脑膜炎通常表现为淋巴细胞CSF脑脊液细胞增多,脑膜神经根炎(也称为Bannwarth综合征),颅神经炎、脑病,周围神经病变,一般较少,脑炎和脑脊髓炎。脊神经根炎或炎症的背根,是最常见的人类未经处理的莱姆莱姆疏螺旋体病的表现(110年]。LNB病人也可能经历一系列广泛的神经系统症状的白质炎症,导致亚急性MS-like表现(111年,112年]。周血管和血管炎症过程也可能出现在CNS LNB和几个发作或中风的案例报告已被归因于神经莱姆病(113年- - - - - -115年]。
报告人间病例LNB通常包括脑膜淋巴细胞和浆细胞浸润,血管周的神经根,背根神经节(DRG),和在大脑和脊髓脱髓鞘113年,116年- - - - - -120年]。通常,PNS-Lyme疾病与横向脊髓炎和片状多病灶的轴突丧失epineural血管周围炎性浸润或perineuritis [121年- - - - - -125年]。轴突变性和再生的主要发现和多病灶的显示血管周围炎性细胞浸润神经病变已经记录在几乎所有Lyme-associated患者周围神经病变(123年- - - - - -127年]。这些研究的结果表明,免疫介导神经元和神经胶质细胞损伤可能参与neuropathogenesis LNB。
建议坚持螺旋体的血管壁的内皮细胞衬里导致炎症介质的释放128年]。这将反过来改变BBB的渗透性和随之而来的条目Bb在中枢神经系统(128年,129年]。血管周的单核细胞浸润在大脑皮层Bb感染主要由辅助细胞(130年),与焦增加小胶质细胞和淋巴细胞和浆细胞浸润的柔脑膜(131年]。
促炎细胞因子il - 6的水平升高,引发,il - 12、地震、干扰素γ(71年- - - - - -74年)和趋化因子interferon-inducible t细胞化学引诱物(I-TAC) CCL2, CXCL-11, CXCL13 [132年- - - - - -139年)在患者的CSF LNB已报告。的il - 6在人类血清和CSF已被证明与疾病活动神经莱姆病(132年]。已知的趋化因子CXCL13吸引淋巴细胞(也在其他情况下升高神经炎症140年]。CXCL13表达式的CSF先于鞘内生产Bb特殊的抗体(141年),可能占高比例的淋巴细胞和浆细胞的CSF LNB患者,建议体液免疫反应的作用在莱姆螺旋体病142年]。
增加产量的神经调质喹啉酸,excitotoxin和N-methyl-D天冬氨酸(NMDA)受体激动剂,已经证明了患者的脑脊液神经系统莱姆病(143年]。NMDA受体介导的突触功能和参与学习、记忆和突触可塑性144年),其失调的Bb全身的炎症可能导致神经和认知赤字等机制在许多莱姆病患者glutamate-mediated会(145年]。
恒河猕猴是首选动物模型研究神经系统莱姆病,因为它的展品大部分的莱姆病的迹象出现在人类,pn和中枢神经系统(146年,147年]。使用猴子模型,研究人员已经能够检查的影响Bb感染对神经组织及其关系的适应性和获得性免疫反应。自Bb本身不产生任何已知的内毒素(148年),神经细胞损伤可能发生部分由于细菌脂蛋白存在spirochetal表面或被释放或摆脱生存或死亡的生物体。Lipidated外表面蛋白(L-OspA)、原型Bb脂蛋白,诱导il - 6,细胞增殖,相伴在恒河星形胶质细胞凋亡在体外(149年,150年]。Bb来华的恒河猴还显示astrogliosis在额叶皮层149年]。的存在Bb,小学文化的星形胶质细胞和小胶质细胞产生il - 6所示,引发,巨噬细胞炎性蛋白质CCL3和亚兰(151年]。人类神经元coculturedBb和恒河小胶质细胞凋亡的存在产生的促炎介质主要是小胶质细胞(152年]。
在一个体外猴子大脑额叶皮质组织外植体的刺激生活Bb、il - 6、引发、il - 1β在胶质细胞,CXCL13可视化,同时少突细胞和神经细胞凋亡153年),这表明胶质炎症反应Bb可能导致细胞死亡。此外,微阵列分析组织RNA显示改变的多种基因转录调节免疫反应和细胞凋亡(153年]。当生活Bb被接种到恒河猴的中枢神经系统通过小脑延髓池(154年),后一个星期内接种有单核细胞的淋巴细胞脑脊液细胞增多和il - 6的表达增加,引发,CCL2, CXCL13 CSF。组织病理学变化与急性神经莱姆病一致,显示软脑膜炎和脊神经根炎以及卫星胶质细胞和神经元细胞凋亡的DRG也被观察到。il - 6是由星形胶质细胞和神经元的脊髓组织和DRG神经元。趋化因子CXCL13和CCL2发现脊髓小胶质细胞的。CCL2也发现内皮细胞在大脑的室周的区域。其他调查也证实il - 6和CXCL13的生产b . burgdorferi来华的恒河和人体组织155年- - - - - -157年]。
慢性和复发性神经系统莱姆病患者持续甚至治疗后症状困扰,主要是由疼痛、疲劳、和认知功能障碍。il - 6的含量过高会导致疲劳和不适的症状,许多常见传染病和神经退行性疾病。il - 6是发热,促进B细胞分化,促进急性期反应物的合成,也可以通过增加导致疼痛的敏感性神经末梢(158年]。il - 6可能介导的疼痛反应感觉神经元的DRG LNB,因为它被认为在DRG神经元受感染的恒河猴(155年,158年]。
在最近的一项研究中,生活Bb是引起细胞因子和趋化因子的产生,尤其是il - 6,引发,CCL2,以及诱导细胞凋亡在人类少突胶质细胞培养的吗在体外(159年],通过激活酶caspase-3 [160年]。少突胶质细胞可能因此导致高水平的细胞因子和趋化因子在患者的CSF LNB发现。重要的是,在抗炎药物地塞米松,减少促炎介质的数量,并显著减少Bb观察全身少突细胞凋亡(159年]。这结果是一个强烈的迹象表明炎症在中介少突细胞凋亡过程中发挥作用,这可能是介导的螺旋体对少突胶质细胞的直接作用或通过炎症介导的Bb少突胶质细胞。
少突胶质细胞在大脑组织尤其容易受髓鞘脱失是位于蛛网膜下腔立即毗邻,在该地区被称为单纯空间(161年]。少突胶质细胞被表达为各种细胞因子和趋化因子受体(162年]。由于炎性病变常见的脑膜LNB,骨髓炎,在LNB可能部分由于少突细胞功能障碍。这些细胞可能是受到炎症过程由少突胶质细胞,与其他神经胶质细胞参与,除了炎症介质产生的血管周的细胞浸润通常出现在中枢神经系统感染。少突胶质细胞是至关重要的生存和最优函数的神经元(162年),少突细胞损伤可能引起神经功能障碍和死亡,导致中枢神经系统功能障碍的患者LNB。Caspase-mediated少突细胞细胞死亡也被记录在炎性脱髓鞘疾病,如[女士163年]。细胞因子和趋化因子在炎症中发挥核心作用,髓鞘脱失,和神经退行性变的女士在中枢神经系统炎症等神经退行性疾病,它显示了相似的临床症状与LNB所示(164年]。
报告的趋化因子CCL2莱姆螺旋体病是特别重要的在介导炎症在神经退行性疾病165年,166年]。这是一个重要的中介在大脑许多神经炎症和神经退行性疾病的特点是神经变性(167年]。CCL2一直在积极发现调节脱髓鞘斑块(女士168年),其表达式是增加在实验性自身免疫性脑脊髓炎169年]。CCL2调节小胶质激活和增生,从而导致中枢神经系统炎症反应安装(170年]。重要的是,CCL2水平升高患者的CSF LNB [136年,发现了高水平的CCL2 CSF的恒河猴感染鞘内Bb(154年]。CCL2已知在调解神经损伤中发挥作用和轴突的髓鞘脱失导致大量的单核细胞和T细胞在沃勒变性171年),也可能导致轴突损伤,影响患者LNB的pn (172年]。
的细胞因子il - 6在LNB发病机理的研究是有益的和有害的中枢神经系统(15,173年- - - - - -176年]。特异表达il - 6的表达已经被记载在女士等神经系统疾病,急性脊髓炎横,广告,精神分裂症、癫痫发作和PD (177年]。此外,il - 6已被证明是中枢神经系统参与多种生理过程,如神经元内稳态,astrogliogenesis,神经元分化(178年]。il - 6是促进少突细胞和神经元生存的glutamate-mediated会在海马切片179年),促进少突胶质细胞的生存在体外(180年]。il - 6可能可以调解神经保护和神经退化在炎症包括LNB神经退行性疾病。
趋化因子引发,也视为升高LNB患者的CSF (132年,179年),在恒河小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞接触Bb(151年- - - - - -154年),与BBB功能障碍有关,在招聘中起着核心作用的中性粒细胞和T细胞在中枢神经系统中细菌性脑膜炎(181年- - - - - -183年]。引发诱导促炎蛋白酶的表达,基质金属蛋白酶的MMP-2 MMP-9, proapoptotic蛋白质Bim (Bcl-2-interacting中介细胞死亡)和细胞死亡,在培养的神经元在24小时内184年]。有报告表明干扰素的溶细胞的表型——的存在γ第从LNB患者细胞185年,186年),暗示可能参与介导的细胞毒性细胞脱髓鞘和轴突退化在LNB [113年,116年,121年]。
b . burgdorferi也已被证明能够诱导后期生产的大量抗炎细胞因子il - 10在鼠小胶质细胞和星形胶质细胞187年]。il - 10的延迟生产表明,一个可能的负面反馈循环脑实质内限制潜在的破坏性炎症在持久的感染可能是并行操作与促炎介质的有害影响。主要的治疗恒河猕猴小胶质细胞与四环素类似物强力霉素和二甲胺四环素导致减毒小胶质促炎介质反应Bb(188年]。强力霉素用于治疗莱姆病患者和已被证明改善不良临床症状时可行的螺旋体再也不能很容易发现。因此,抑制小胶质炎性级联的极限不存在和随后LNB病人神经损伤可能是有益的。
4所示。细胞因子和趋化因子在人类免疫缺陷病毒脑炎
感染人类免疫缺陷virus-1 (hiv - 1)和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一个持续的全球卫生问题。hiv - 1似乎很快进入大脑后外围感染,会引起严重和神经系统衰弱问题,包括行为异常、运动功能障碍和痴呆。神经系统表现直接关系到艾滋病毒急性病毒性脑膜炎,慢性脑膜炎,艾滋病痴呆(已经),空泡的脊髓病,和参与的周围神经系统189年]。感染周边immune-competent细胞,特别是巨噬细胞,出现渗透到中枢神经系统,引起大脑的神经病理反应涉及所有细胞类型。hiv - 1脑炎(蜂窝),一个共同的病理表现,包括巨噬细胞的渗透进入大脑,他们成为有效感染了病毒。这是伴随着大量的细胞因子和趋化因子的大脑失调通常高潮到独特的病理特性,这种综合症的特征。一旦进入大脑,HIV-1-infected血源性巨噬细胞分泌促炎细胞因子如TNF、il - 1β和病毒蛋白,如HIV-1gp120答,可影响神经功能(190年]。在中枢神经系统中,hiv - 1也煽动趋化因子受体激活,炎症介质、细胞外基质降解酶和谷氨酸受体介导会,所有的这些都可以发起大量的下游信号通路和打扰神经元和神经胶质功能。
慢病毒感染被认为进入脑内循环单核细胞在免疫监视。已开展大量研究来确定潜在的原因增加单核细胞迁移进入大脑后慢病毒感染。艾滋病毒感染白细胞粘附(正确的191年),已经摆脱L-selectin和增加表达CD11b / CD18与单核细胞从健康对照组相比192年]。因此,它是可能的,即使是边际增加的薄壁组织中趋化因子表达水平将导致增加单核细胞的迁移。最近的研究表明,神经胶质细胞受到刺激产生趋化因子在回应炎性细胞因子(193年,194年]已知被猴首例艾滋病毒——分泌(SIV)感染巨噬细胞(195年]。
4.1。星形胶质细胞和信号在艾滋病毒脑炎
星形胶质细胞行为击退循环免疫细胞通过分泌eotaxin [196年),加强大脑的immune-privileged地位与选择性BBB的物理性质。在正常情况下大脑可以通过免疫细胞只有有限的访问。在艾滋病毒感染早期病毒进入大脑通过正常交易。这导致瞬态BBB通透性的增加和局部免疫反应。脑炎随着病情的发展,免疫反应显著增加,紧密连接的完整性的丧失,神经胶质过多症,多核巨细胞的形成实质。
星形胶质细胞是主要的细胞类型中发现神经胶质疤痕形成(197年,198年),分泌细胞因子和趋化因子引起增加白细胞的走私进入大脑(193年,199年,200年]。星形胶质细胞也可能提供一个角色解决炎症减少促炎细胞因子的分泌和增加抗炎过程(198年,201年,202年]。减少BBB完整性在猴免疫缺陷病毒/艾滋病病毒感染允许早期潜伏性感染单核细胞进入大脑(203年]。循环病毒可能引起脑微血管内皮细胞(BMEC)表达CD106广泛(204年,205年)导致增加单核细胞迁移到大脑,他们成为有效的感染。宽量程的星形胶质细胞应对这些巨噬细胞产生的细胞称为astrogliosis变化。
4.2。Astrogliosis
激活星形胶质细胞进行形态学变化,尤其是增加分枝伴随upregulation GFAP和增厚的过程。一些邻近的星形胶质细胞表达peripherin SIV病变,另一种类型III中间丝状体通常不表达在大脑206年]。免疫,星形胶质细胞应对艾滋病毒/ SIV感染通过增加炎症细胞因子的生产。正如上面列出的,主要的炎性细胞类型在蜂巢的铁架/ monocyte-derived巨噬细胞。星形胶质细胞的趋化因子调节蜂巢的铁架/主要是特定于单核细胞/巨噬细胞(193年,207年]。这表明积极的反馈系统启动的可能性;附近有成效地感染巨噬细胞诱导星形胶质细胞调控macrophage-specific趋化因子的分泌,导致损伤的形成。星形胶质细胞的细胞因子反应包括丰富的分子包括多种趋化因子。令人吃惊的是,星形胶质细胞会分泌一种不同的细胞因子和趋化因子的“概要”以应对不同类型的刺激(208年]。下面我们讨论关键细胞因子和趋化因子的铁架,扮演着一个角色/蜂巢。
4.3。小胶质细胞活化和细胞因子的分泌
小胶质细胞作为“第一响应者”对于病原体。一个肌动蛋白结合蛋白,AIF-1,被认为是一个microglial-specific标记在正常大脑(209年- - - - - -211年]。因此,AIF-1非常适合研究小胶质细胞形态变化。有分枝的小胶质细胞样本环境使用长流程。这些流程取消激活,让小胶质细胞迁移到感染源(212年]。培养小胶质细胞也有分歧的形态在激活之前,例如,SIV-infected巨噬细胞(213年]。
令人惊讶的是,巨噬细胞的存在更重要的是小胶质反应而不是他们是否感染了病毒。分泌的il - 6和引发诱导小胶质细胞与巨噬细胞coincubated时,强调其作为“第一反应者”的角色先天免疫细胞如单核细胞/巨噬细胞浸润。
4.4。选定的细胞因子的表达和分泌
脑炎的大脑有效感染巨噬细胞表达肿瘤坏死因子(195年]。肿瘤坏死因子-α大脑受体存在于nonencephalitic [214年),这样的,正常的大脑准备快速响应TNF水平低。由星形胶质细胞(肿瘤坏死因子诱导增加生产和分泌趋化因子215年优先),这些趋化因子诱导单核细胞迁移在淋巴细胞(193年]。
血管内皮生长因子(VEGF)促进BMEC扩散,导致细胞骨架和紧密连接蛋白的重组。这引发BBB的完整性,减少单核细胞迁移创造一个宽松的环境,同时双向漏在BBB的蛋白质。VEGF通路可能的可能机制如下:答与VEGF受体结合(216年),其次是绑定VEGF受体的粘着斑激酶(217年),增加已涉及BBB破坏(218年]。
其他促炎细胞因子,包括干扰素-γ和il - 6,调节脑炎的大脑,神经炎症的影响深远的事件(219年]。补体是通过干扰素诱导——也称γ和il - 6信号,导致炎症的传播在该地区周围的病变。有良好的神经毒性症状与艾滋病毒感染有关的(220年),包括增加毒害神经的il - 6的分泌神经胶质在回应[gp120221年]。因此,快速的高水平的il - 6分泌小胶质细胞将预期的不利影响SIV-infected巨噬细胞渗透进入大脑(222年]。
4.5。选定的趋化因子的表达和分泌
趋化因子的水平引发最近演示了在小胶质细胞升高在蜂巢脑组织223年],可能在应对gp120 [224年]。引发已被证明有毒害神经的效果,因此,扮演一个角色在认知功能障碍与艾滋病毒(225年]。增加引发表达式中观察到神经胶质结节可能很大程度上是由于艾滋病毒感染巨噬细胞(分泌的一种因素213年]。
的早期研究趋化因子表达在猕猴大脑感染SIV显示增加CCL3, CCL5, CCL7, CXCL10 [207年),虽然没有增加CCL2, CCL8 (MCP-2),或在本研究观察CXCL8。其他后来的研究也得出了相互矛盾的结果。Penton-Rol地塞米松用于刺激细胞增加了CCL2受体在感染艾滋病毒89.6 [226年]。约翰霍普金斯表明克莱门茨组增加CCL2 mRNA在大脑提取使用高度加速脑炎模型(227年),尽管mRNA并不总是等同于分泌蛋白。此外,伯曼集团在爱因斯坦医学院的显示许多CCL2对艾滋病毒感染巨噬细胞的影响(200年,228年]。CCL2是在几个不同的趋化因子在CSF没有调节在一项研究中使用的人类感染艾滋病毒(229年),尽管IP-10调节。相比之下,猪尾猕猴CCL2增加患脑炎(230年]。精确的细胞类型产生这些趋化因子并不确定在这些研究中。CCL2 mRNA在培养的星形胶质细胞调节,但仍在低水平CCL7相比,表明一个角色在艾滋病毒相关CCL7脑炎(193年]。
即使noninflamed条件下,CCL7大脑中的表达(193年,207年),这可能会导致基础水平的单核细胞迁移进入大脑“常规监测”231年]。CCL7是调节星形胶质细胞在细胞因子反应出现在脑炎的大脑给潜在作用控制单核细胞迁移在脑炎以及[193年,207年]。在最近的研究中,刺激肿瘤坏死因子诱导的星形胶质细胞分泌许多细胞因子的增加215年]。数组的星形胶质细胞治疗肿瘤坏死因子基因的分析表明,只CCL7细胞因子调节。也有可能解决炎症的星形胶质细胞提供一个角色通过减少促炎细胞因子的分泌和增加抗炎过程(198年,201年,202年]。在上述研究中,多边形星形胶质细胞刺激与肿瘤坏死因子表达水平的细胞因子包括VEGF高于TNF-stimulated星形的星形胶质细胞在时间点检查。因此,星形胶质细胞的刺激的顺序是很重要的,在随后的分泌细胞因子(215年]。
5。细胞因子和趋化因子在神经性疼痛
最近的证据显示,神经损伤后炎症之间高度相关和神经性疼痛10,23,232年]。神经性疼痛是一种复杂的综合征导致的多种形式的周围神经损伤,例如,创伤性神经损伤,糖尿病、感染、免疫和代谢疾病或药物引起的神经病变,233年]。慢性疼痛可能发生与周围神经创伤和/或炎症、自身免疫性疾病和vasculitic神经病变或感染。那些遭受慢性疼痛长期疼痛在网站,可能是之前受伤,否则目前健康。慢性疼痛与神经可塑性变化或神经通路的变化,由于一个错误的重组和突触的神经系统,外围地和集中。期间组织损伤,有害刺激和炎症导致海拔疼痛的输入从外围到中枢神经系统。长期伤害感受外围诱导出神经可塑性反应的大脑皮层水平改变其痛苦的网站,组织诱导中枢敏化(234年]。
周围神经的起源几乎所有形式的神经性疼痛。疼痛响应周围神经显示出非凡的感觉神经元和脊髓的可塑性程度(10]。免疫过程可以针对周围神经、DRG、和背根导致病理性疼痛。
免疫激活附近周围神经可能会产生末梢神经兴奋性的增加。传染性病原体以及促炎介质由活化的小胶质细胞可能导致改变2障碍(BNB)由于化学引诱物分子在网站发布的周围神经受损,从而招募中性粒细胞和巨噬细胞从循环进入神经。促炎细胞因子参与这种免疫激活和编排早期免疫反应。然而,这些炎症介质可以直接增加神经兴奋性,破坏髓鞘,并改变的渗透率BNB导致水肿和免疫细胞的进一步渗透。雪旺细胞放入鞘中周围神经macrophage-like并存在nonself-substances进一步激活T淋巴细胞的免疫细胞。雪旺细胞还参与移除受损的髓鞘和细胞碎片。重要的是,雪旺细胞迅速释放chemo-attractant CCL2神经损伤,进而新兵单核细胞和T细胞的神经变性(10]。促炎细胞因子一再与髓鞘脱失和周围神经的退化,在感官传入兴奋性增加,感应的神经性疼痛23]。
炎症介质引起的细胞DRG、由免疫细胞浸润和脊髓小胶质激活是关键元素,调节信号转导的疼痛反应(235年]。巨噬细胞、淋巴细胞和卫星胶质细胞脊髓背角的DRG、参与神经免疫激活的胶质细胞,促进神经性疼痛的发展。因为有些趋化因子受体CCR2等CCR5,趋化因子受体CXCR4和CX3CR1位于初级传入神经元或继发性脊髓背角的神经元236年),他们的趋化因子配体可以改变疼痛传输。外围管理趋化因子CCL2, CCL3 CCL5, CXCL12已被证明产生疼痛的行为所引起的背根神经节(趋化因子受体的激活236年]。
重要的是,CCL2参与疼痛管理与感觉神经元交互通过直接和间接地通过外周白细胞激活的pn (236年,237年]。CCL2已被证明是高在初级感觉神经元在神经损伤后,和CCR2表达已经观察到在DRG神经元和激活雪旺细胞在周围神经受伤237年]。此外,神经损伤引起的神经性疼痛不引起CCR2 gene-deficient老鼠(236年]。添加CCL2培养的DRG神经元触发释放降钙素相关基因肽(CGRP怎样),一个伤害感受器的神经递质,从这些细胞,可能是由于增加神经元激发(238年]。
CCL3被发现在渗透调节激活雪旺细胞和巨噬细胞接近受伤的神经。趋化因子参与神经性疼痛的发展通过其受体CCR1 CCR5,位于雪旺细胞和巨噬细胞(239年]。有趣的是,有一个增加fractalkine (CX3CL1),这是一个支持和抗炎分子神经受伤,和本地化的受体CX3CR1招募巨噬细胞和DRG神经元。fractalkine-CX3CR1已被证明的激活减弱周围神经创伤性神经性疼痛(240年]。
神经胶质细胞和神经元之间的串扰是重要发展的神经性疼痛(234年]。促炎细胞因子il - 1等β、il - 6和TNF产生的神经胶质细胞和神经元加速中枢疼痛敏化,并有效地抑制这些细胞因子在中枢神经系统和pn减少神经性疼痛(241年]。脑源性神经营养因子(BDNF)来自活化的小胶质细胞强化脊髓神经元的兴奋性(242年]。小胶质的地震,il - 1家族的一员,也是一个关键的角色在神经性疼痛243年]。il - 1β直接由巨噬细胞和雪旺细胞受伤神经痛觉受器处于敏感状态在初级传入神经元(244年]。il - 1从DRG神经元诱发P物质的释放245年)和神经性疼痛减少KO小鼠il - 6 (246年]。il - 6也可以通过增加导致疼痛的敏感性神经末梢(246年]。il - 6可以增强神经性疼痛的背角通过激活STAT3信号在周围神经损伤后神经胶质细胞。STAT-3通路的信号转导是一个关键的中介神经性疼痛(247年]。
最近的一项研究评估轴突运输的作用在周围神经损伤后神经免疫沟通,将焦点改变许旺细胞激活和释放促炎细胞因子TNF与随后的激活和敏感的提升感觉神经元和神经胶质的神经性疼痛状态。新的数据表明,轴突运输(生物素化的)TNF -α激活和本地化背角后96小时内星形胶质细胞注入坐骨神经,神经胶质GFAP-activation在TNF -这些胶质细胞减少α受体1 KO小鼠[248年]。
IL-17免疫反应是一个重要的监管机构和参与诱导和调节炎性反应在一个广泛的炎症和自身免疫性疾病的神经系统。使用IL-17 KO小鼠,证明IL-17有助于神经炎症反应及神经性损伤后疼痛过敏(249年]。与野生型相比,IL-17 KO小鼠显示显著降低机械痛过敏以及降低T细胞和巨噬细胞的浸润受伤的坐骨神经,L3-L5 DRG,减少活化的小胶质细胞和星形胶质细胞在L3-L5脊髓背侧和腹侧角。这项工作表明,IL-17导致周围神经损伤后神经炎症和神经性疼痛并识别IL-17治疗神经性疼痛作为一个潜在的治疗目标。
最近的研究表明,碳碳趋化因子受体5 (CCR)进行交互阿片受体和修改一个疼痛的反应250年]。一项研究,调查了CCR5缺乏对疼痛反应的影响利用CCR5 KO小鼠发现CCR5 KO小鼠疼痛反应化学或炎性刺激温和比CCR5的野生型小鼠(251年]。虽然促炎细胞因子和趋化因子的角色神经性疼痛已确定(252年)之间的精确关系chemokine-cytokine网络和神经性疼痛还不清楚。还需要进一步的研究来理解神经损伤后神经炎症神经性监管机制。
6。结论
在调节神经炎症细胞因子和趋化因子发挥重要作用在各种炎症和神经退行性变的神经退行性疾病包括细菌性脑膜炎、脑脓肿、莱姆螺旋体病,艾滋病毒脑炎。有趣的是,最近的证据表明,周边和中枢神经炎症与神经损伤后cytokine-chemokine网络也扮演重要角色在神经性疼痛的发病机制。虽然已经建立了一个链接之间的细胞因子,趋化因子,神经退化,似乎他们的信号机制是复杂的,涉及到一个平衡促进细胞存活、细胞凋亡、促炎反应。
尽管炎症可能产生有利影响,如病原体间隙和碎片和凋亡细胞的吞噬作用除了组织修复过程,控制炎症会导致有害的结果通过神经毒性病理因素加剧神经退行性的生产。这可能会扰乱正常的平衡的因素在很大程度上仍未知。编排这几种细胞因子和趋化因子及其受体免疫反应。此外,抗炎反应是由蛋白质抑制信号转导途径,如抑制细胞因子的信号蛋白,转录阻遏物和抗炎分子,帮助控制过度的炎症。受伤的炎症细胞的趋化因子招聘网站有助于推动二次损伤级联。
鉴于越来越多的证据在神经退行性疾病的作用,细胞因子和趋化因子得到了相当大的关注作为治疗靶点。考虑到由炎症细胞因子和趋化因子在神经退行性疾病是一个公分母,瞄准正确的免疫反应时间将是一个至关重要的因素在设计成功的治疗。此外,它将是一个挑战设计安全有效地治疗代理目标只有有害的机制,有助于疾病发病机理,细胞因子和趋化因子对身体的正常功能是至关重要的。理解的因素决定开关从防护有害的炎症反应会使可能的干预措施能够减少组织损伤。这种类型的干预还需要彻底了解cell-subtype-specific行动和细胞信号通路在中枢神经系统和pn受伤为了设计选择性药物靶点。进一步的调查,旨在了解chemokine-cytokine网络的信号转导的疼痛反应将被证明是有益的在设计新的治疗战略,以缓解神经性疼痛,神经退行性疾病的一个重要因素。
确认
作者支持格兰特51 od011104 / P51RR000164研究办公室的基础设施项目(ORIP)和国家研究资源中心的美国国立卫生研究院。自己拉梅什和马里奥·t·菲利普也支持格兰特NS048952(马里奥·t·菲利普)从国家神经疾病和中风研究所和安德鲁·g·麦克莱恩的格兰特MH077544国立精神卫生研究所。