文摘

系统性炎症和败血症,内皮细胞激活和微血管功能障碍特征,促进multiorgan失败。对称dimethylarginine (SDMA)影响血管张力和完整性通过调节一氧化氮(NO)途径,我们研究了循环SDMA严重疾病和败血症。247名危重患者(160与脓毒症,87没有败血症)前瞻性研究了在进入医疗重症监护室(ICU)和7天,相比84年健康对照组。SDMA血清水平显著升高进入ICU危重患者相比,控制和保持稳定升高在ICU治疗的第一个星期。SDMA最高水平是脓毒症患者中发现的。SDMA水平与疾病严重程度评分密切相关,炎症生物标记,器官衰竭(肾、肝和循环)。我们确定了SDMA血清浓度在承认作为一个独立的危重患者预后的生物标志物不仅对短期死亡率在ICU也不利的长期生存。因此,显著增加的循环SDMA危重病人显示一个潜在的致病性参与内皮功能障碍在败血症和死亡风险分层可能是有用的在加护病房。

1。介绍

改变微血管灌注是常见的系统性炎症和脓毒症患者的特点和显著导致器官衰竭的发展1,2]。Microcirculatory缺陷等危重病人的毛细血管渗漏和打扰毛细血管灌注并不一定反映在macrohemodynamic参数(例如,平均动脉血压、心脏指数,和中央静脉氧饱和度),通常评估在重症监护室(ICU) [3]。事实上,最近的一项研究显示,尽管全球血流动力学变量相对保存在严重脓毒症患者,他们的微血管灌注评估复杂的入侵流动成像技术严重改变,预测器官衰竭的进展和整体死亡率(2]。微血管功能障碍的潜在机制在脓毒症的结果从不同的因素,如内皮功能障碍,leukocyte-endothelium交互,凝血和炎症性疾病,hemorheologic异常,和功能档(4]。

了内皮细胞的激活水平的提高循环生物标志物,被建议作为一种主要发起人干扰微循环的发病机制(5]。基于有效vasodilative一氧化氮(NO)的影响,大幅arginine-NO途径可能参与炎症、感染、器官损伤(6]。没有合酶的天然抑制剂,非对称dimethylarginine (ADMA)被发现在脓毒症患者和相关死亡风险升高(7- - - - - -11]。假定ADMA施加不利影响血管内皮功能,心血管体内平衡,和心血管的结果。相比之下,很少有人知道其他的精氨酸甲基化形式,对称dimethylarginine (SDMA) [12]。

SDMA ADMA的异构体形式的生成蛋白质水解(13]。不像ADMA SDMA不是直接抑制剂没有合酶(14]。因此,SDMA一直被视为一种惰性,功能上不活跃分子。然而,使用非常具体在体外模型与主要的内皮细胞,SDMA被发现,通过竞争来降低内皮没有合成精氨酸在细胞转运体和胞内活性氧增加剂量依赖性的方式,已经在非常低,“生理”浓度(15]。血清中循环水平的SDMA已经连续调查在几个群患者心血管和肾脏疾病,展示一个SDMA协会与肾小球滤过率和冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的程度(12]。

我们假设SDMA中可能参与内皮功能障碍关键疾病和脓毒症,导致器官衰竭。因此,我们调查SDMA血清水平群体的247名连续危重病人为了识别SDMA之间的关联和器官功能障碍,代谢和疾病严重程度以及评估SDMA ICU和长期死亡率的预后价值。

2。材料和方法

2.1。研究设计和病人的特征

所有承认医学ICU患者连续登记,除了患者将有一个短期(< 72 h)重症监护治疗由于postinterventional观察或急性中毒(16]。病人数据和前瞻性地收集了血液样本。患者符合提出的标准由美国胸科医师学会危重病医学和社会共识会议委员会对严重脓毒症和脓毒性休克被归类为脓毒症患者和其他人nonsepsis病人(17]。从医院出院后,结果是评估后续期间通过直接接触患者,他们的亲戚,或初级保健医生。研究协议是经当地伦理委员会批准(EK 150/06)。书面知情同意从患者获得他或她的配偶,或指定的法定监护人。

控制人口,我们分析了84名健康献血者(57岁男性,女性27日)正常的血细胞计数的值,c反应蛋白和肝酶。

2.2。SDMA测量

收集血液样本住进加护病房时(治疗前)以及入学后的第七天上午。在4°C离心10分钟后,血清和血浆整除1毫升立即被冻结在-80°C。SDMA血清浓度进行了分析使用一个商业酶免疫分析法(Immundiagnostik, Bensheim,德国)。科学家进行实验测量完全看不到任何临床或其他实验室数据的患者或控制。由于有限的技术资源和原始的变化从ICU病人群体由于放电和死亡,随访SDMA测量只有42例执行。

2.3。统计分析

由于大部分的参数的偏态分布,提出了数据值和范围。两组之间的差异被Mann-Whitney评估测试和多个比较已经有超过两组由克鲁斯卡尔-沃利斯Mann-Whitney和方差分析测试进行事后分析。箱线图图形说明子组之间的比较,显示一个值的统计总结,四分位范围,和极端值。胡须扩展从最小到最大的值不包括外和远离值显示为单独的点。外部价值(开环)被定义为一个值,小于下四分位数减去四分位范围1.5倍或更大比上四分位数和四分位范围的1.5倍。远离值被定义为一个值,小于下四分位数减去四分位范围或三倍大于三次上四分位数和四分位范围(18]。所有的值,包括“异常值”,包括了统计分析。

使用斯皮尔曼相关变量之间的相关性进行了分析测试。单参数显著相关SDMA水平配进行多元线性回归分析与因变量SDMA识别SDMA升高的独立预测指标。的预后价值变量测试了单变量和多变量分析Cox回归模型。绘制kaplan - meier曲线显示对生存的影响(19]。值低于0.05被认为是具有统计学意义。与SPSS统计分析(美国SPSS,芝加哥,IL)。

3所示。结果

3.1。SDMA危重患者的血清水平显著升高,特别是在脓毒症的条件

为了调查SDMA至关重要的疾病,我们测量SDMA血清浓度在一个大型的医疗ICU病人承认治疗干预前(=)和7天(表1)。SDMA ICU患者的血清水平显著提高(,平均0.84μmol / L,范围0.15 - -4.0),与健康对照组相比(,平均0.38μ范围0.20 - -1.06 mol / L,;图1(一))。SDMA水平和性别或年龄之间没有关联被观察到在控制(数据未显示)。

三分之二()的ICU患者连续加入到我们的研究与脓毒症或脓毒性休克入住ICU(表2)。重要的是,脓毒症患者,平均0.89μmol / L,区间0.19 - -4.0)明显高于SDMA血清浓度在ICU住院患者相比non-septic起源重要疾病(,平均0.67μ范围0.15 - -3.86 mol / L,人物1 (b))。感染的网站(表2)与SDMA水平无关(详细数据未显示)。然而,SDMA水平与疾病严重程度相关,作为APACHE-II患者得分值大于10 SDMA血清浓度显著升高(图显示1 (c))。

SDMA水平升高已经观察到患者的代谢和心血管疾病(12]。在我们的危重病人,SDMA水平没有差异或无2型糖尿病或肥胖患者,定义为身体质量指数> 30公斤/ m²(详细数据未显示)。

42例,成对的血液样本用于SDMA测量在ICU住院和治疗的ICU的第七天。个人SDMA水平保持稳定在ICU治疗(表的第一个星期1,图1 (d)不重要,搭配Wilcoxon测试)。

3.2。SDMA血清浓度在进入ICU器官功能密切相关,炎症,新陈代谢,和疾病的严重程度

为了了解血清SDMA水平升高可能机制在危重患者中,我们用各种实验参数进行广泛的相关性分析。在进入ICU,血清SDMA浓度密切相关的生物标志物显示器官功能障碍。详细,SDMA被发现与标记关联显著反映肾功能衰竭,如肌酐(,)、半胱氨酸蛋白酶抑制物C (,与肾小球滤过率(图)或反向2(一个))。此外,SDMA水平与临床使用的相关生物标志物的肝脏功能障碍比如减少蛋白(,),pseudocholinesterase (,),或胆红素排泄(图2 (b))。

符合SDMA浓度观察脓毒症患者升高,各种生物标志物指示系统性炎症与循环SDMA有关。事实上,SDMA水平与白细胞计数(0.190,)、c反应蛋白(,),原降钙素(,)、肿瘤坏死因子(,)和可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR,,),在脓毒症预后的生物标志物(20.]。SDMA与ADMA水平(,)和(11]。

当选择参数与SDMA单变量分析(即血清。,creatinine, pseudocholinesterase, bilirubin, suPAR, ADMA, C-reactive protein, and procalcitonin) were included in a multivariate regression analysis, only creatinine ()和原降钙素(),但不是肝功能指标,ADMA,或suPAR仍然SDMA浓度(表的独立预测指标3)。

3.3。SDMA血清水平是一个独立的预后生物标志物对ICU和整体长期危重患者的死亡率

基于SDMA之间的密切相关性水平入学和疾病严重程度评分,我们假设循环SDMA可能识别高危病人的死亡率。事实上,病人死亡ICU治疗期间(约占总数的四分之一队列)明显高于血清SDMA水平入学与ICU幸存者(中位数1.33和0.74μmol / L,)。我们因此Cox回归分析和kaplan meier曲线评估执行初始SDMA血清浓度的影响在ICU危重病人的死亡率。SDMA水平低住进加护病房时对ICU的生存是一个有力的预测因子(Cox回归分析)。在多变量Cox回归分析,包括炎症或感染的标志(c反应蛋白,白细胞),循环(乳酸),肝(胆红素、蛋白质和INR)和肾功能(肌酐)恶化承认,SDMA仍是一个重要的预后参数(风险率和独立值表中给出4)。kaplan meier曲线显示SDMA水平上四分位数的患者(> 1.7μmol / L)死亡率最高(8.14日志级别,,图3(一个))。我们发现最好的截断值区分幸存者从non-ICU幸存者的血清SDMA 1.2μ15.15 mol / L(日志级别,,图3 (b))。

大约三年随访观察期间,总病死率增加到47.3%的研究对象(表1)。SDMA血清浓度在进入ICU患者明显高于不利的结果(中位数1.09和0.67μmol / L,)。Cox回归分析,初始血清SDMA水平显著预测长期预后()。预后价值仍然重要也通过多变量分析(表5)。kaplan meier曲线证明SDMA水平最高的四分位数(> 1.7μmol / L)与致命的结果密切相关(13.49日志等级测试,,图3 (c))。SDMA水平的0.75μmol / L歧视危重患者的长期预后(日志等级测试14.15,,图3 (d))。有趣的是,当SDMA水平调整肾脏功能通过计算SDMA /肌酐比值,病人死在观察期间仍然显示显著升高SDMA /肌酐值(、详细的数据未显示),确认SDMA协会与长期死亡率独立于肾功能。

4所示。讨论

过度内皮激活系统性炎症和脓毒症影响止血,白细胞走私、血管渗透性,和干扰微循环的程度5]。实验和临床证据表明,arginine-NO通路的失调非常有助于这一过程(21]。先前表明,ADMA作为内生没有合酶抑制剂是一种促进血管功能障碍患者脓毒症(7- - - - - -10]。现在我们的研究也表明,SDMA,另一个精氨酸甲基化形式,也显著地调节在危重病人,特别是在脓毒症的条件,与炎症有关,器官衰竭以及识别指标医疗ICU患者的死亡风险。

著名的发现在我们的异构群危重病人的独立协会SDMA血清生物标志物反映肾脏功能障碍和系统性炎症的多元分析。肾功能的事实是一个重要的独立的行列式循环SDMA水平并不令人感到意外,因为SDMA通过尿液排出,SDMA已经发现高架在终末期肾病患者的研究12,22]。也有实验证据表明dimethylarginines也可以由肝脏代谢(23),这将很好的解释其增加在ICU患者肝脏功能障碍。此外,SDMA水平之间的密切相关性和原降钙素、肿瘤坏死因子等炎性生物标志物可能表明蛋白质分解代谢引起系统性炎症可能导致系统性SDMA水平升高在危重病人。由于我们的研究设计,关注监管SDMA在进入ICU危重病人,我们无法进一步分析高架SDMA的持久性,是否可用纵向SDMA患者作为观察测量,反映出持续的系统性炎症或相当的附带现象multiorgan失败在这些患者。

我们的研究发现SDMA作为重要的疾病,患者预后标记为ICU和长期死亡率。重要的是,SDMA保持独立与死亡率相关的多元回归分析,确凿,SDMA不仅急性器官功能障碍的附带现象。这些数据清楚表明SDMA水平升高在ICU病人反映影响预后等相关pathomechanisms microcirculatory障碍由于内皮激活。SDMA的积累可能会减少内皮没有合成,因为它与精氨酸的细胞运输竞争转运体,可能促进内皮压力,因为它一直显示增加人类内皮细胞内活性氧(12,15]。类似的因果关系提出了慢性低度炎症”过程,如动脉粥样硬化(24]。人们可以推测治疗干预措施是否打算增加血管张力在脓毒症的高动力性的状态通过调制arginine-NO互动可以有利于危重患者(25]。

尽管其潜在的致病性的影响,SDMA血清水平与ICU以及长期死亡率密切相关的危重病人。现在我们的研究发现可能的循环SDMA截止值作为增加死亡风险的指标。这就提出了一个可能性,实现SDMA危险分层算法可能会进一步增加当前的预测精度在ICU临床评分系统。未来的研究应该不仅旨在探索SDMA在脓毒症的致病作用和伴随的内皮功能障碍,也评估的临床适用性SDMA测量作为预后的生物标志物在疾病至关重要。

5。结论

我们的研究表明显著调节血清水平的SDMA在危重患者中,特别是在脓毒症患者。SDMA的潜在价值作为医疗ICU患者的内皮功能障碍的指标及其相关生物标志物的肾脏,肝脏和循环衰竭函数应该确认实验模型的系统性炎症和在不同临床设置。明确循环SDMA协会的水平与ICU等临床相关的端点或长期死亡率产生期望将SDMA集成到当前的风险评估工具在危重病人可能改善预后的准确性。

确认

作者诚恳地感谢菲利普·金的优秀的技术援助。这项工作是支持的德国研究基金会(DFG Ta434/2-1和SFB / TRR57)和跨学科的临床研究中心(IZKF)在亚琛工业大学医学院。作者声明没有利益冲突。