文摘
代谢综合征已广泛与急性心血管事件的风险增加有关。新兴证据支持代谢综合征作为支持条件不利心脏重构,这可能演变对心脏功能障碍和衰竭。这病态的重构的结果被描述心脏适应性反应临床机械条件(如高血压、血脂异常、高血糖),可溶性炎性分子(如细胞因子和趋化因子),以及激素(如胰岛素),代谢综合征的病理生理学特征。此外,这些心脏过程(导致心脏肥大和纤维化)也与调制相关的心肌细胞内的胞内信号通路。在不同的细胞内激酶,增殖蛋白激酶(MAPKs)被证明参与代谢综合征心脏损伤。然而,他们的角色仍然是有争议的。在本文中,我们将讨论并更新证据MAPK-mediated心脏不良重塑机制与代谢综合征有关。
1。介绍
代谢综合征的患病率是西方世界的迅速增加1]。代谢综合征已被定义为一个集群的多种疾病,包括胰岛素抵抗、腹部肥胖,血脂异常,血压升高,高胆固醇血症和促炎的状态2]。历史上提出了定义在过去几十年,也包括氧化应激、瘦素抗性和内皮功能障碍为主要病理生理机制导致影响代谢综合征患者心血管风险的增加(2,3]。考虑这些范例时,很明显,代谢综合征是一个完全异构建设、提高临床研究的重要科学局限性荟萃分析。尽管一些常见的组件(如血脂异常、高血压、高血糖)反复在不同的定义(4),这些其他疾病可能代表一个重要的变量在分析不同的军团。几个条件包含在代谢综合征已被证明与加速密切相关的动脉粥样化形成和急性缺血性事件的发生率增加1]。此外,一些流程(主要是系统性胰岛素抵抗和炎症)提出了促进生理器官改造和病理损伤代谢综合症。特别是不同的慢性不良心脏重构和肝脏脂肪变性的发展被广泛描述(5,6]。在本文中,我们将重点关注心脏重塑的病理生理学在代谢综合征和损失。代谢综合症患者受糖尿病影响与改变心肌基质代谢相关联,这已成为一个重要的贡献者心肌病的发展(7]。在糖尿病和伴随的代谢综合征,增加心脏脂肪酸的新陈代谢和减少葡萄糖代谢已报告(7]。虽然一开始盈利,脂肪酸吸收的速度达到一个临界点,超过脂肪酸氧化的速率,从而促进脂类的积累,导致lipotoxicity和相关的心脏功能障碍(8]。这导致一些并发症,如心脏肥大,被确定为一个心脏病理重构。然而,心脏重塑不一定指心肌的病理适应。事实上,短期补偿机制对心脏有益,因为它适应心输出量等生理或病理负荷条件锻炼,高血压、主动脉瓣狭窄。相比之下,持续过载导致适应不良和有害的改造,详细报道了Buckberg和同事(9]。总之,这些研究表明,心脏重塑紊乱和代谢综合征取决于不同的组件可能不是一种疾病本身而是一种适应性反应。
几个胞内信号通路,不断感知细胞外刺激和调节不同的胞内反应,研究了在心肌细胞修改”来形容他们的作用,与代谢综合征相关的潜在伤害。增殖蛋白激酶(MAPKs)后成为激活特定的胞质信号蛋白磷酸化(10]。广泛的细胞外刺激,MAPKs可以调节不同的细胞过程,如细胞生长和细胞大小调节(11]。虽然不是特别表现在代谢综合症的模型,在体外使用分离心肌细胞的研究表明MAPKs可能参与心肌肥大通过三个传统阶段:(i)的激活特定的跨膜蛋白;(2)细胞内信号转导;(3)胞质及核的激活事件(12]。因为心脏肥大的特点是增加单元格大小,有人建议MAPKs可能发挥重要作用在代谢综合征患者高血压心肌重塑。这似乎是通过调节众多转录因子的活动目标特定基因参与了心肌的结构响应。在这篇文章中,我们将概述MAPKs在不利心脏重塑的作用与代谢综合征相关联。
2。不同的结构不良心脏重构代谢综合征
代谢综合征的诊断标准(ATP III所显示的分类(24)已报告独立预测舒张功能不全的发展,心脏肥大(13,19,20.)(表1)。心脏肥大通常被定义为:增加心脏大小或更特别增加心室大小有或没有增加壁厚相对于体型(25]。这心脏修改被证实是一个常见的蚀变不同阶段的肥胖的人,这是代谢综合征的一个核心特征(15,16,26- - - - - -28]。这些研究使用非侵入性的方法,如超声心动图和磁共振成像(MRI)来评估心脏适应在肥胖病人。结果表明,肥胖是与高发病率的心脏肥大,左心室腔大小的特点是一个增强以及壁厚。此外,它已被观察到壁厚增加程度大于左心室腔大小,揭示同心而不是偏心心脏肥大。事实上,计算机断层扫描和磁共振成像表明,脂肪组织存款也可检测一般在肥胖的核心主题和积累前右心室(29日- - - - - -31日]。尽管非侵入性方法是有用的描述心脏大小、结构和功能,他们有局限性;他们不允许分析生化成分的肥厚性心脏代谢综合征。有趣的是,尸检证实心脏肥大和心脏脂肪组织沉积在肥胖病人17,18]。心外膜脂肪的含量被报道与内脏脂肪和心室肥大的严重程度(14]。几项研究已经在动物模型进行更好地了解糖尿病的心脏适应(32,33]。糖尿病与左心室内部维度的增加在舒张(LVIDD)和收缩(LVIDS)在大鼠(34]。这个不良心脏重构是高血压的独立34]。这些结果与之前的研究相一致,表明糖尿病大鼠开发一个古怪的左心室肥大与心脏收缩功能下降有关,和相关受损胶原蛋白营业额(35]。
潜在的心血管明斯特(PROCAM)研究中,招聘一群2754名40 - 65岁的男性在四年的时期内,表明患者,有高血压或者糖尿病,心血管发病率的风险增加2.5倍。然而,当发展中,患者心血管风险增加8倍。这证实了乘法相关性二十倍的增加伴随糖尿病患者心血管风险的高血压和血脂异常(36]。由于代谢综合征可能包括所有这些疾病根据定义,很容易理解,动脉粥样硬化的改变目标器官,如心肌,可能源于两个急性和慢性缺血。但是,也没有传统的动脉粥样硬化的并发症,测量舒张功能逐渐恶化在代谢综合征(13),表明不利心脏重塑独立于心脏坏死和潜在相关的介质在疾病增加。根据这些结果,不同的研究已经证实左心室舒张功能不全的发展主题呈现代谢综合征(20.,21,37,38]。
有趣的是,高血压患者伴随的代谢综合征已被证明存在左心室质量和增加壁厚比只影响高血压患者(39]。此外,作者表明,代谢综合征可能诱发不良心脏重构通过不同的病理生理机制与乘法效应。代谢综合征患者不仅异常的舒张期左室松弛,但也增加了心脏肥大(40]。心脏肥大容易使人心律失常,充血性心力衰竭,舒张功能不全(41]。一致,一些证据显示积极的协会之间的代谢综合征和左心室肥大的严重性39,40,42]。的确,代谢综合征诱发加载异常,这可能有利于左心室肥大。病理性心肌肥大以来与心脏性猝死,心力衰竭和中风(43),这提出了心脏改变可能会进一步增加心血管疾病的风险在代谢综合征(44]。
增加心肌纤维化和刚度也观察到在肥胖和代谢综合征的动物模型45]。因为胶原蛋白和纤维化决定组织合规,心脏这种蛋白质的沉积可能促进左心室舒张功能不全和负面影响心脏舒张功能(46,47]。其他几个分子机制(即。,insulin resistance aggravating asymptomatic myocardial inflammation and association between visceral obesity and myocardial adiposity) have also been suggested to potentially induce such cardiac structural alterations [48,49]。
最重要的是,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAA)也可能涉及心脏成纤维细胞增殖和胶原合成,从而增加心脏纤维化(50]。RAA系统的积极作用的发现证实了药物抑制这个途径改善心力衰竭(51,52),还在代谢综合征患者(53]。因此,这些研究表明,RAA系统可能是一个关键球员潜在高血压代谢综合征患者心脏的修改。
3所示。代谢综合征的病理生理介质不良心脏重构
心脏结构重构代谢综合征可能是由于不同的病理触发器。肥厚性增长伴随着异构代谢综合症的疾病,不仅包括糖尿病、高血压、冠心病和缺血性心脏重塑。机械的改变已经经典描述为诱导产生不利心脏重塑(主要原因54]。然而,代谢综合征与左心室肥大(有关40)独立于缺血性心脏重塑。鉴于upregulation几种代谢综合征患者的激素和细胞因子(55),一个潜在的作用对心脏重构提出了这些分子(56]。特别是,激素和炎症失调可能导致心脏肥大和纤维化的发展(55]。例如,增加代谢综合征患者血浆醛固酮水平(57,58)可能与左心室肥厚的发展直接相关(59心脏纤维化[]或60]。虽然临床研究报道,醛固酮诱发左心室肥大(61年],醛固酮促进心脏肥厚的机制仍不清楚。当Okoshi和同事直接表明,醛固酮诱导心脏肥大和心房利钠肽(ANP) mRNA表达(心脏肥大的分子标记)新生大鼠心室细胞(62年]。这些结果是伴随着增强激活ERK1/2 JNK-mediated通路。这ERK通路的关键角色发展的心脏肥大(针对endothelin-1)也证实了的在体外心肌细胞肥大的废除erk的药理抑制剂的存在63年,64年]。
另一方面,醛固酮已被证明是一个强有力的心脏纤维化的诱导物(60,65年,66年]。因此,证据表明醛固酮的关键角色适应不良的心脏重塑在代谢综合征(67年,68年]。
考虑到虚拟炎症代谢综合征的病因(69年),它提出了循环细胞因子水平升高,adipocytokines,趋化因子可能积极调节心脏重构和通过炎症信号通路的激活70年- - - - - -72年]。在一些介质,肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素- 6 (il - 6)可以促进胰岛素抵抗[73年)和心脏肥大(74年),这表明炎症在动脉粥样化形成代谢综合征可能是一个核心特点以及心脏肥大。特别是,肿瘤坏死因子表达式,证明提高应对压力过载在成人心脏75年),可能是最重要的一个调停者的心脏肥大在代谢综合征和高血压76年]。的分子途径可能参与代谢syndrome-induced心脏肥大只有部分调查。总之,机械应力仍然不利心脏重塑的主要责任在代谢综合征,如高血压。然而,考虑到潜在的炎症和内分泌系统失调,代谢综合征可能是部分的心脏病理生理学的影响也由这些可溶性分子。在下面几节中,我们将回顾MAPKs在心脏重塑的病理生理作用在一般环境中尤其是在代谢综合征。
4所示。MAPK在心脏重塑中的作用
4.1。细胞外信号调节激酶(erk)
大多数研究MAPK途径之一是Ras /皇家空军/ erk通路。细胞外的刺激,如压力或激素激活不同的受体在细胞表面,推动细胞内三磷酸鸟苷的招聘和激活(三磷酸鸟苷)小g蛋白(Ras)。反过来,这导致Raf-1激酶易位MEK的质膜和Raf-1-mediated磷酸化蛋白质(MEK1和2)。此后,erk激活MEK和管理大量的核和胞质蛋白(77年)直接调节许多细胞内的过程。
例如,压力过载显示影响ERK-mediated胞内信号以及细胞外基质沉积在心脏(78年]。为了应对慢性压力超负荷心肌细胞开始生长导致心脏扩大和肥大。压力超负荷引起的横向主缢痕(TAC)在啮齿动物中被证明调解肥厚性效应通过ERK激活(79年]。此外,埃斯波西托和同事表明TAC的激活过程与三大MAPKs (ERK1/2, p38 MAPK和物)在小鼠80年]。符合动物实验、临床研究报道ERK1/2心脏活动的增加,物,p38 MAPK在人类肥厚性失败的心81年]。符合这些结果,ERK1/2激活已被证明是一个关键元素直接促进心肌肥大(26,82年]。
这是建议ERK1/2诱发各种转录因子的激活通过调制的磷酸化水平,因此导致肥大。实际上,使用的模型phenylephrine-induced心脏肌细胞肥大,先生和同事透露,ERK1/2通路参与Elk-1 upregulation phenylephrine-mediated肥大的模型(83年]。因此,这些研究显示ERK的核心作用的病理生理发展心脏肥大。这个通路的下游分子机制还有待明确。
4.2。Janus激酶(物)
物的肥厚性作用仍有争议。小王和同事表明特定物通路的激活与新生儿心肌细胞肥大overexpressing MEK7 [84年]。根据这些结果,心室细胞的转染MEK1 (MAPK-activating物导致心脏肥大通过物激活(85年]。相比之下,转基因小鼠有选择地overexpressing MEK7心脏组织患心脏肥大的没有显示尽管JNK1和JNK2 upregulation [86年]。尽管这些老鼠死于充血性心力衰竭,但正常心肌细胞大小和他们没有开发心室肥大。重要的是,老鼠overexpressing MEK7提出舒张功能不全和矛盾曾帮工mRNA水平高,这被认为是心脏肥大的标志(86年]。减少之间的联接蛋白43和缝隙连接心室肥大的心肌细胞可以解释缺乏的存在增加了曾帮工表达式(86年]。还在物的情况下,通过它调节心脏肥大的确切机制仍不确定。
4.3。p38 MAPK
除了物和ERK1/2 p38 MAPK也深入调查。至少有四个亚型的p38 MAPK参与心脏重构和炎症(87年]。这个信号通路主要是参与炎症反应,它可以激活促炎细胞因子,趋化因子和激素(88年- - - - - -90年]。MEK 3、4, MEK 6直接上游激酶激活p38MAPK [82年]。几个下游转录因子被认为是潜在p38MAPK基质,包括激活转录因子- 1 (ATF-1) ATF-2, Elk-1,血清反应因子(SRF),增长逮捕,肌细胞增强因子2 c (MEF 2 c) [91年- - - - - -93年]。因为大量的研究已经完成在体外在新生大鼠心肌细胞,p38 MAPK的作用在心脏临床修改还有待证实。然而,p38 MAPK已经涉及心脏增长和肥大的规定(94年]。事实上,抑制p38 MAPK通路通过药理抑制剂或腺病毒钝化肥厚性效应与p38 MAPK激活(94年- - - - - -96年]。这些心肌细胞肥厚性p38 MAPK磷酸化的影响也在另一项研究支持在特定激活通过心室肌细胞诱导心脏肥大的腺病毒(84年]。
相比之下,Choukroun和同事不需要表明,p38 MAPK agonist-induced肥大心肌细胞(98年]。确定角色endothelin-1 p38 MAPK通路的反应(ET-1肥厚性代理),新生大鼠心肌细胞则同时接受ET-1和选择性p38 MAPK抑制剂,SB203580。结果显示,这种抑制剂对ET-1-induced肥大没有影响,因此建议p38 MAPK激活心肌细胞肥大(期间可能不需要98年]。因为这些初步研究存在一些限制(由于心肌细胞模型的使用(未成熟的新生儿细胞)和药理的适度的特异性抑制剂,可以抑制其他细胞内途径),遗传方法也执行。转基因老鼠特别overexpressing MEK 3和MEK 6 (p38 MAPK的上游活化剂)在心脏不表现出心脏肥大,尽管发展的心室壁变薄和过早死亡的迹象,充血性心力衰竭(99年]。
综上所述,这些基础研究的研究表明,p38 MAPK、erk和物都可能参与促进心肌肥大(图1)。特别是,p38 MAPK激活也可能导致心脏纤维化,而ERK和物激活可能促进心肌细胞缝隙连接的增长和缺陷,分别。激活一个MAPK-mediated级联可能不足以确定临床相关不良心脏重塑。
5。MAPK的潜在作用代谢Syndrome-Related心脏不良重塑
如上建议,改变心脏激活MAPK在代谢综合征可能是诱导胰岛素抵抗和异常的炎症。这些分子动力学之间的关系有关,MAPK激活模式的改变也可能是一个潜在的引起高胰岛素血(One hundred.]。MAPK的病理生理作用代谢syndrome-induced心脏重构被确认为物活化,与胰岛素抵抗和代谢综合征心脏肥大的发展(82年,101年]。评估erk在代谢综合征心脏重塑的作用更加复杂,因为ERK2-knockout老鼠不可行102年,103年]。另一方面,ERK1基因敲除小鼠是可行的和肥沃。因此,ERK1-deficient老鼠了,他们是防止食源性肥胖和胰岛素抵抗104年]。尽管如此,老鼠缺乏ERK1负监管机构p62提出改变新陈代谢增加脂肪形成,减少能量消耗,降低胰岛素敏感性(105年]。然而,这些动物是没有调查伴随心脏重构,可能被认为是一个好的模型来评估代谢综合征不利心脏重塑。
炎症介质如肿瘤坏死因子升高在代谢综合征(106年]。Condorelli和同事发现一种蛋白激酶和物MAPK调解TNF-induced在培养心肌细胞肥大107年]。TNF-mediated偏心对间歇性缺氧心脏肥大反应是由激活ERK和STAT3在成年大鼠心肌97年]。另一方面,il - 6水平也可能参与心脏肥大的决定论22]。符合这一假说,大臣和同事证明了相应超表达il - 6和il - 6受体在小鼠模型的心脏肥大(108年]。虽然这些观察结果表明il - 6在代谢综合征的潜在作用,可能由这个细胞因子激活胞内信号通路尚不清楚。Cardiotrophin-1 (CT-1)、白介素家族的一个新发现的成员和新陈代谢的关键调节器也报道称调节代谢综合征(109年,110年]。这种细胞因子被证明有利于心脏肥大和纤维化小鼠(23]。因此,CT-1也可能构成不良重塑在代谢综合征,因此代表了一个有吸引力的病理生理的目标。
尽管证据p38 MAPK在代谢综合征的作用仍然缺乏(除了一些动物研究糖尿病纤维化心肌病)(111年),增强了MAPK信号增加胰岛素敏感性和促进肥厚性心脏重构(表2)。因此,这些蛋白质可能代表一个有前途的目标改善代谢,炎症,心脏代谢综合征的病理生理学。
6。结论
在过去的几十年中,有关进展已经在尝试定义MAPKs在代谢综合征中的作用和临床表现,包括心脏不良病理生理改造。心脏结构被描述直接受到机械应力的影响,描述代谢综合症的某些组件(如高血压)。重要的是,这种不良心脏重塑可能部分受到荷尔蒙和炎性细胞因子升高。MAPKs可能代表最后的一般途径激活心肌细胞内机械和可溶性决定因素。尽管由于动物和一些限制在体外模型、MAPK(主要是物和ERK)激活周边器官(包括心脏)表明代谢综合征可以诱导胰岛素抵抗,增加炎症。另一方面,尽管p38 MAPK和物磷酸化的影响仍然是有争议的,越来越多的证据表明ERK1/2负责促进心肌细胞增长。我们相信MAPKs可能被视为潜在的治疗靶点药物旨在改善代谢综合征的代谢和心脏障碍。事实上目前几种抑制剂的MAPK信号传导蛋白。他们中的一些人已经处于临床试验阶段,肿瘤疾病也可能在理论上找到应用程序用于治疗或预防代谢综合症的心脏功能障碍。另外,策略针对下游效应器/转录因子在这些瀑布也可能是一个可行的治疗选择。
确认
本文是由欧盟FP7,之下批准号201668年,AtheroRemo f·马赫。这项工作是由瑞士国家科学基金会也支持f·马赫(没有资助。310030 - 118245年)和f . Montecucco(没有。32003 b-134963/1)。这项工作是由f . Montecucco从诺华基金会的资助。