文摘
人的数量搬到高海拔的地区工作,快乐,运动,或者居留每年增加。众所周知,氧气的供给减少(O2)引起的急性或慢性的增加高度刺激身体适应新的代谢由缺氧的挑战。睡眠能承受部分碎片由于暴露在高海拔地区,和这些变化已经被描述为一个负责任的因素在高海拔地区的许多后果。我们进行了文献回顾从1987年到2012年期间。这项工作探索之间的关系炎症、缺氧和睡眠周期的适应和检查了一个新颖的机制可以解释高度的有害影响睡眠,涉及增加Interleukin-1β(il - 1β)、白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)生产从几个组织和细胞,如白细胞,从骨骼肌和大脑细胞。
1。背景
近年来,在高海拔地区的兴趣活动也在增长。成千上万的人前往地区的高海拔地区(即。,above 2500 m) for tourism, sport, work, or permanent residence. However, living in high altitudes can lead to hypoxia. The effects of exposure to hypobaric hypoxia, which is present at high altitude, are dependent on the length of time spent at high altitude and the altitude reached.rt Because O2需要维护的重要功能,血氧可以影响一些生理功能。暴露于低比重的缺氧会导致极端条件下,如急性高山病(AMS),高海拔肺水肿(HAPE)和高海拔脑水肿(HACE),以及其他条件,如头痛、恶心、呕吐,胃肠改变(1- - - - - -5]。
改变在心血管和呼吸功能提升高度曾被描述。最近,注意力都集中在神经生物学功能,包括睡眠、认知、和幽默6,7]。因此,本文探讨了由高海拔缺氧刺激对睡眠的影响,强调neuroimmunoendocrine交互。
2。方法
在这项研究中,我们进行了一项系统和综合文献之回顾,使用源文章被ISI索引数据库,PubMED和MEDLINE搜索图书,解决有关特定方面高度/缺氧,细胞因子,从1987年到2012年期间睡觉。
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3所示。高度
暴露在高海拔地区的主要特征是有一个逆相关性高度和O的分压2。因此,在高海拔地区,身体适应通过生成许多反应,包括改变骨骼肌和内分泌和神经系统(8]。
虽然气压随高度增大而减小,气体成分不会改变,直到1200米以上。尽管周围的氧气的比例维持在20.93%,高度的增加降低了O2分压在呼气。这种减少促进部分损害O的支持2,导致少氧血红蛋白运输,因此O2可用于组织。事实上,所有的组织都需要啊2能源生产受到缺氧的影响,每个组织响应取决于几个因素,包括O2需求的组织,曝光时间,和个人的特点9]。
经典的高海拔引起的反应包括呼吸道和心血管变化开始后几分钟内达到高度的人(10]。事实上,有一个逆相关性增加高度和血红蛋白饱和度。此外,血红蛋白分子的数量开始增加,即使在海拔低至500米。同时,改变换气过度发生在急性期间休息和体育锻炼。心率增加的方式类似于增加心输出量,它试图补偿通过减少动脉血液中二氧化碳的分压(帕科2);然而,这些变化并不足以影响耗氧量(签证官2)减少和有氧能源生产。结果,剩下的在高海拔地区会导致疲劳,大大降低了工作能力和身体上执行,特别是有氧耐力运动。此外,可以增加血压由于增加去甲肾上腺素水平,因为刺激活动的休息和运动的影响(11,12]。
高海拔(3000米以上)是一种强大的压力。在这些高度可以修改代谢和生理功能,然后身体试图重新平衡,改变了缺氧(13]。多项研究表明,急性或慢性暴露在海拔2500至5000米导致sympathoadrenal反应,加剧了代谢改变其他系统(13),包括免疫系统(12,14]。
在这种情况下,有可能产生一个肾上腺素的荷尔蒙迅速响应和瞬态增加血浆皮质醇浓度(15,16]。
Altitude-induced缺氧也会刺激其他激素的释放参与体内平衡的恢复。是其中一个激素促红细胞生成素(EPO)。人类表现出增强的EPO浓度两个小时后暴露在高海拔地区(17]。促红细胞生成素根本上是重要的组织的生理反应高度和可以调节许多蛋白质的表达。促红细胞生成素和血红蛋白的适应环境和维护是必不可少的2供应组织。
已经表明,急性暴露在高海拔地区会导致一些免疫参数变化(12,18]。缺氧甚至几小时就足以引起显著的嗜中性粒细胞和淋巴细胞数量的变化,这主要表现为降低集群的区别(CD),细胞数量和细胞增殖(19]。多项研究表明,急性缺氧导致的增加自然杀伤细胞(NK细胞)数量和活动(20.]。
研究表明,淋巴细胞和吞噬细胞呈现一些适应的迹象,如果低比重的刺激是慢性,由于改变生产和释放物质如细胞因子和抗体(21]。其它研究表明,免疫可以停止由T淋巴细胞暴露于高海拔地区(12,22]。Facco et al。21)证实,暴露在高海拔地区可以改变数量和细胞功能,建议新的研究进行评估由T淋巴细胞细胞因子的表达,特别是确定维护辅助T细胞(Th1 / Th2)反应。
建议剩余的海拔4000米的海拔与血浆il - 6的浓度增加,Interleukin-1受体拮抗剂(IL-1ra)。此外,c反应蛋白(CRP)增加与肺水肿的发展(23]。众多压力事件与增加细胞因子释放和干扰在pro /抗炎细胞因子比(24]。缺氧就似乎有决定性的作用;然而,负责的机制诱导细胞因子在缺氧条件下尚不清楚。暴露在高强度的态度会导致细胞损伤由于氧化应激和改变细胞因子释放的增加;反过来,这些细胞因子参与细胞损伤的恢复25,26]。
4所示。高度和炎症
暴露于缺氧促进几个转录因子,包括核因子-κB (NF -κB)中起着重要的作用刺激促炎细胞因子TNF -α和il - 6 (27]。与啮齿动物和人类同样,几项研究已经表明,作用缺氧会导致炎症反应,包括增加transvascular泄漏和氧化应激增加NF -κB表达在肺部显著增加促炎细胞因子il - 1、il - 6和TNF -α(28- - - - - -30.]。
降低血浆细胞因子浓度或适当拮抗剂治疗促进部分回复的症状和疾病,包括心血管疾病、肥胖、胰岛素抵抗,和抑郁31日,32]。因此,我们建议睡眠障碍由于高海拔地区也可以由几个细胞的促炎细胞因子的增加引起的,如骨骼肌和免疫细胞,在协会与毛细管泄漏或重复AMS的唤醒方面,通常随周期性呼吸的远视的阶段同时发生。
Hojman et al。33)观察到增强人类急性炎症的影响。在这项研究中,作者表明,促红细胞生成素在给定内毒素丸注入之前,TNF -的水平α和il - 6增强5 - 40倍,分别,而endotoxin-induced增加白细胞介素- 10”(il - 10)不会受到促红细胞生成素。促红细胞生成素和炎症之间的相互作用可能在高海拔地区发现证实睡眠中断。
然而,Hojman et al。34)用动物实验表明EPO表达在supraphysiological水平时,有大量的代谢影响,包括防止食源性肥胖和正常化葡萄糖敏感性,与转向增加了肌肉的脂肪代谢。
不幸的是,只有有限的信息从控制实验室和现场研究关于这个主题。相对来说,对高度的影响细胞因子之间的相互作用和睡眠。显著影响(pro -和抗炎)促红细胞生成素的急性和慢性高海拔地区应该作进一步的调查。因此,睡眠抱怨由于高海拔地区也可以由几个细胞的促炎细胞因子的增加引起的,如骨骼肌和免疫细胞与毛细血管渗漏或重复AMS的唤醒方面,通常随周期性呼吸的远视的阶段同时发生。促红细胞生成素和炎症之间的相互作用可能在高海拔地区发现证实睡眠中断。
5。细胞因子
细胞因子是蛋白质生产和发布的不同的细胞,例如:白细胞,肌肉细胞,神经元。这些蛋白质可以在多效性的行为方式或与其他物质协同作用,能调节其他细胞因子的生产35]。细胞因子功能的调节新陈代谢的影响激素分泌,调节TH1 / TH2免疫反应,诱导炎症反应;复杂的神经系统,影响神经行为和调节温度调节,食物摄入量和神经生物学模式(35,36在睡眠期间)。
(il - 1)血浆浓度的增加可能导致发烧、恶心的行为,增加心率、血流量增加,在许多血管床,并增加了同情的语气;变化的碳水化合物,脂肪和蛋白质代谢也发生24,35]。il - 1的影响可以通过治疗逆转IL-1ra, il - 1拮抗剂,函数来阻止il - 1绑定到特定的受体(35]。
肿瘤坏死因子-α主要由巨噬细胞和中性粒细胞,但其他细胞如淋巴细胞、NK细胞、内皮细胞和神经细胞,也可能有能力生产它24]。肿瘤坏死因子-α生产发生在应对各种各样的刺激,包括感染和其他细胞因子刺激或有丝分裂原37]。肿瘤坏死因子-α是一种有效的多效性的细胞因子激活多种信号转导途径由于其能力和诱导或抑制一些基因的表达。此外,它有强大的内生火成的性质和温度可以促进身体的生理变化(38]。此外,组织报告标志着恶病质展示高TNF -α活动,在异化的条件,如癌症和系统性炎症性疾病(24]。
白细胞介素- 6 (il - 6)在调节炎性反应中起着重要作用[24]。然而,由于其能够刺激肾上腺皮质轴产生皮质醇和抗炎细胞因子,如interleukin-4 (il - 4)和它也有抗炎作用[24]。
白细胞介素- 10”(il - 10)有多种生物活性,影响许多不同的细胞类型。这些包括单核细胞/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞,中性粒细胞,内皮细胞和外周血单核细胞(PBMCs)。il - 10也在炎症的监管行为,因为它是由脂肪和肌肉组织,这是重要的pro /抗炎比等条件的体育锻炼,肥胖,和炎性疾病39,40]。
细胞因子可以穿透血脑屏障(BBB)对大脑和行为间接地通过刺激化学第二信使携带信息的生产目标,如NF -κB和腺苷酸(41,42)如图1。细胞因子的假设可能会影响神经系统的功能(NS)是基于观察,治疗与细胞因子、干扰素等γ(正γ)、促进神经内分泌的改变,和其他研究表明,有大脑的细胞因子受体在许多区域(38,43,44]。其他研究已经表明,促炎细胞因子浓度的增加促进了减少transendothelial电阻和BBB通透性的增加45]。最后,有可能是细胞因子可以在大脑本身产生的反应神经活动(35]。
最近,一些研究已经表明的传入神经通路的存在腹腔炎症可能会影响大脑(46]。Subdiaphragmatic横断的迷走神经产生减少发热,睡眠质量差,夜间分泌去甲肾上腺素,下丘脑产生il - 1脂多糖(LPS)诱导的腹膜腔(47),从而验证这一假设。这些改变不是由于减少循环水平炎症反应的细胞因子或衰减引起的脂多糖(LPS),而是一个有缺陷的细胞因子在大脑中[翻译48]。
高海拔地区是已知的强大的压力来改变生理和代谢功能的搜索机制,试图恢复体内平衡缺氧不平衡。急性或慢性暴露在海拔2500至5000刺激响应sympathoadrenal导致许多其他代谢变化,反过来,会影响一些生理系统包括细胞因子的产生和加剧的睡眠质量(49- - - - - -51]。
目前,一个强大的睡眠和免疫之间的关系已被证明过程。促炎细胞因子,包括il - 1、il - 6和TNF -α,被称为sleep-regulatory细胞因子。然而,促进睡眠属性也被其他几个免疫和炎性细胞类。许多研究报告这些关系关注的角度的轻度炎症与明显的睡眠改变和免疫失调的角度与几个主要相关睡眠障碍(52]。
6。高度和睡眠
睡眠是一个功能的状态,包括一个复杂的生理和行为过程的结合。它有一些特征表现,如循环模式,相对静止,增加对外部刺激做出的反应阈值(53]。睡眠是非常重要的,因为它是明显的从研究急性或慢性睡眠剥夺和睡眠障碍;这些障碍促进几个改变,包括显著增加应激激素的生产,包括儿茶酚胺、皮质醇,认知能力,减少和降低警觉性,等等(54]。
睡眠可以分为两个阶段:非快速眼动(非快速眼动)阶段,脑电图(EEG)记录的同步跟踪,和快速眼动(REM)睡眠阶段,类似脑电图记录信号的后段,相关的快速眼动(55,56]。
两种假说试图解释睡眠调节机制,它是可能的,这些假设并不相互排斥,可能同时发生。一个假设描述昼夜节律的作用,而另一个是有关睡眠的自我平衡的影响(55]。
控制睡眠的生化机制非常复杂,因为睡眠调制是取决于几个因素,包括二氧化碳(有限公司2)的浓度,以及钾、自由基、一氧化氮、激素和腺苷水平(57]。促炎细胞因子发挥重要作用在睡眠调节(58]。一些细胞因子有antisomnogenic行动减少prosomnogenic细胞因子生产,而其他细胞因子有相反的效果59]。
大多数现有的研究对睡眠和高度进行了。也有一些研究在normobaric缺氧的房间里进行,模拟高海拔条件(60]。高海拔经常伴随着觉醒从睡眠时窒息的感觉。事实上,一些研究表明,缺氧直接作用于建筑和人类和啮齿动物的睡眠质量;这些影响包括增加在I期,减少在REM睡眠时,大脑病变区域控制睡眠,并增加在剥夺睡眠和睡眠破碎的感觉61年- - - - - -63年]。
事实上,大约60%的人受到海拔3500米或更高经验各种睡眠投诉。经常性失眠是最常见的特征由于减少O2饱和,导致睡眠碎片(45,64年,65年]。此外,缺氧会导致睡眠质量差由于三角洲轻微减少睡眠,在快速眼动睡眠相对减少,搅拌在夜间(63年];然而,总体总睡眠时间(TST)不减少。因此,减少主观睡眠质量是由于更高的激励频率。尽管先前的研究表明睡眠的障碍依然存在甚至经过一个赛季的适应环境(64年,65年),部分在睡眠中恢复的损害可能发生几天后在高海拔(26]。这一发现已被证明在动物研究中,几天后在缺氧条件但不突然上升。
7所示。高度、睡眠和细胞因子
到目前为止,在体系结构和高度的影响睡眠质量不知名66年]。啮齿动物和人类的研究表明,长期暴露于低氧可以通过减少生理振荡振幅改变昼夜节律可能导致多个变量的变化,如活动、饥饿、代谢率,黑暗与光明周期(60,67年,68年]。褪黑激素和神经递质释放的修改,在外围组织新陈代谢,调制的几种激素和细胞因子,参与睡眠调控和基因表达的功能负责生物钟也影响(69年- - - - - -71年]。这部分变更的睡眠导致upregulation促炎细胞因子在高海拔的反应。
睡眠和细胞因子之间的关系首先是通过观察睡眠剥夺增加正-γ生产。到目前为止,一些生长因子的角色,包括表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、脑源性神经营养因子,集落刺激因子和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1),也被追究他们的角色在睡眠调制(59]。然而,本文侧重于支持和抗炎细胞因子il - 1β,il - 6、il - 10和TNF -α。
8。缺氧,体育锻炼,细胞因子和睡眠
在缺氧与体育锻炼,很少和矛盾的研究评估运动的影响在缺氧的情况下生产的细胞因子(72年]。运动/高海拔缺氧条件下执行代表一个额外的应力状态与运动表现在海平面(73年]。即使运动强度是相对的,也就是说,考虑到最大的签证官2和性能下降随着高度的增加(73年,74年]。很多因素应该考虑当讨论缺氧和细胞因子的交互。高度的增加或缺氧的程度是一个主要因素影响的生理和生化参数的变化可调节免疫反应介导的运动(12]。集体,分析的结果之前发表的作品,可以推测,有一个门槛高度应遵循实现与生活相关的福利或训练的高度以尽可能小的损害(12]。
细胞因子的浓度,特别是il - 6和急性期蛋白等炎症标志物c反应蛋白的浓度增加响应一个会话与适度的运动强度的50%在海拔4300米的海平面在同一运动(75年]。然而,在这项研究中,作者对不同强度的运动的影响在常氧和缺氧环境相当于3100在免疫调控和代谢反应,表明在40 - 60%的长时间的体育锻炼这似乎不显著改变选中的免疫系统的反应包括il - 1、TNF -α和代谢标记。急性低氧运动训练,使用环境不影响免疫调节系统状态,可能是有益的对于那些个人增加耐久性能(76年]。
一种部分扭转缺氧对睡眠的影响可以通过执行适度的运动,考虑到在常氧条件下体育锻炼在改善睡眠也调节了记忆,关注,和情绪状态(77年]。
体育锻炼已被视为最好的策略来预防和治疗慢性炎性疾病的低品位78年,79年),如睡眠障碍所产生的。定期体育锻炼能够增加抗炎细胞因子的生产,减少循环促炎细胞因子的浓度,可以提高睡眠质量。
9。结论
炎症之间的关系、缺氧和睡眠在本研究讨论;我们得出结论,高海拔缺氧诱导的适应时期导致的内稳态平衡的干扰和影响几种生理系统。因此,可能会出现严重的睡眠结构和睡眠质量的变化。这些变化可能是由增加等离子体浓度il - 1、il - 6和TNF -α并可能通过刺激促红细胞生成素。
确认
所有作者都感激Associacao深处de Incentivo Psicofarmacologia (AFIP),慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq),先涛公司Multidisciplinar em Sonolencia e Acidentes (CEMSA),涛公司德尽管Expansao e Difusao研究院做园子CEPID /索诺,Fundacao德帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP)必须占州政府CEPID没有。98/143003-3,圣保罗大学联邦德(UNIFESP)和Centro de Estudos em Psicobiologia e Exercicio(意味轩)。