文摘
眼睛受伤是一个重大的禁用全球卫生问题。增生性玻璃体(PVR)是一种常见的并发症,多发生于40 - 60%的患者眼球破裂伤。我们对PVR的发病机制的认识提高了在过去的几十年。看来,引入免疫细胞进入玻璃,像穿透眼外伤,触发生长因子和细胞因子的产生,接触intra-retinal细胞,像Muller细胞和RPE细胞。生长因子和细胞因子驱动细胞反应导致PVR的发展。pathobiological和病理生理机制的知识参与创伤后PVR增加管理的可能性,希望在未来我们的治疗策略的发展,特别是采用多种方法,和更加有效的视力恢复。综述了当前文献和临床试验数据对PVR的发病机制及其相关眼外伤和描述的生化/分子事件基本为新的治疗策略的发展。这个文献综述包括PubMed从1979年到2013年发表的文章。只包含研究用英语写的。
1。介绍
眼睛受伤是一个重要的全球卫生问题,往往导致残疾;国家研究委员会报告眼睛受伤最underrecognized主要卫生问题影响那些生活在工业化国家。每年大约有203000例眼球破裂伤(1]。这样的眼外伤是视力丧失的主要原因在年轻的成年人和儿童2]。
多达14%的眼部外伤导致严重的视力丧失或永久失明。据估计,多达1900万人单方面盲人因眼外伤。眼外伤的发生率很高已经广泛的社会经济成本(2,3]。创伤可能包括开放——或closed-globe受伤,由于尖锐或钝对象造成的损失。开放损伤分类4子组的基础上创伤的类型:破裂,渗透、穿孔、眼内异物(IOFB)。Closed-globe损伤分为2组:挫伤和裂伤4,5]。
穿透性损伤的最常见原因是眼部的发病率;据估计,多达40%的全球渗透损伤与保留IOFB [6- - - - - -9]。视力丧失的风险增加如果closed-globe受伤造成的力量,足以破裂。视网膜脱离(RD)是一个频繁的严重眼外伤的续集,和RD常常会导致玻璃体增殖(PVR) (10,11]。PVR是一个复杂的细胞过程的特征或视网膜下膜的扩散,intraretinal变性,神经胶质过多症,和收缩12,13]。的机制尚未完全了解,过度炎症干扰生理伤口愈合。这产生一个异常,旷日持久的伤口愈合。这些增殖膜的收缩ultraspecialized视网膜组织愿景灾难性的后果。
PVR发展相对少见的并发症在8 - 10%的原发性视网膜脱离患者。条件更频繁的创伤后,发生在40 - 60%的患者眼球破裂伤(14]。PVR的频率后穿孔、破裂、渗透、眼内异物的持久性,并挫伤估计为43%,21%,15%,11%,和1%,分别为(15]。
高发病率的PVR眼外伤后被认为是由于损伤后的炎症反应,这可能涉及的直接引入细胞以外的眼睛。这些开发PVR创伤后的眼睛更糟糕的视觉效果,与PVR视为失明的主要原因(16]。
在这次审查中,我们总结了当前知识PVR的发病机制及其与眼外伤的相关性,讨论了一个基本了解相关的生化/分子事件有助于发展新的治疗策略。
2。PVR的发病机理
损伤视网膜产生炎症,包括分解血视网膜屏障(马上回来)。这个过程允许身体愈合和修复组织损伤。生理眼部伤口愈合涉及炎症、瘢痕增生和调制,组织重构,恢复视网膜的完整性。这个治疗过程包括炎症细胞如巨噬细胞的趋化性,多形核细胞和淋巴细胞,很少PVR的演变。然而,当某些病理事件同时发生,旷日持久的伤口愈合触发PVR的刺激。最重要的事件是视网膜破裂,RD, intravitreal出血。
PVR的视网膜破裂可能是必要的;旷日持久的渗出性RD和hemivitreal脱落没有洞不足以触发PVR [17]。视网膜的形成打破暴露的RPE玻璃腔及其组件,导致路视网膜直接和强烈的尺寸与PVR的概率;巨大的视网膜眼泪(宽度> 1象限)几乎总是PVR紧随其后。裂孔性采访发生在牵引性的玻璃体视网膜撕裂的力量允许液体从玻璃体进入视网膜下空间(SRS)。玻璃液含有大量的细胞因子和生长因子刺激激活和RPE增殖和视网膜神经胶质细胞(12,18]。
一旦RPE的视网膜脱离,距离增加脉络膜的血液供应和降低氧通量从choriocapillaris感光细胞导致缺氧。结果缺血进一步妥协马上回来。感光细胞消耗近100%的氧气提供给脉络膜视网膜。只有1毫米的RD创造足够的缺氧(19RPE单层)招募促炎细胞因子。视网膜分离的感觉从底层RPE违反紧密连接的完整性,马上回来,导致失去接触抑制RPE细胞之间。这些细胞生长在一个不受控制的方式进入玻璃。
视网膜撕裂或眼部损伤的形成也可以触发一个眼内出血。的直接流入血液、血清蛋白,并通过视网膜打破vitreal细胞进一步刺激PVR的发展。动物模型的研究表明,单一的成纤维细胞注射足以引起PVR。值得注意的是,引入足够的任何细胞(巨噬细胞,皮肤细胞,成纤维细胞,或RPE细胞)的玻璃腔结果模仿PVR的病理。穿透性损伤后,细胞从外部引入的眼睛(例如,榫的层或真皮组织)可以直接启动PVR形成(20.]。
炎症、缺血、血激活炎症细胞(主要是巨噬细胞、淋巴细胞、多形核细胞),触发PVR的发展通过细胞因子和生长因子的形成13]。生长因子、细胞因子和蛋白进入流通的SRS进来直接接触穆勒RPE和神经胶质细胞,刺激其增殖。
2.1。诱发因素
几个发展PVR已确定的风险因素:视网膜洞的大小或撕裂(累积破坏区> 3视神经盘),超然涉及> 2象限,眼内炎症,vitreal出血,术前脉络膜的超然。
其他诱发因素等级A或B术前PVR, RD的持续时间矫正手术之前,高水平的vitreal蛋白质,重复眼内手术,无晶状体,先前的冷冻疗法和凝固,使用人工煤气和硅胶(21- - - - - -23]。
库恩和他的同事们发现,分层断裂,眼内炎,射孔伤害,视网膜脱离,瞳孔传入缺陷的关键风险因素预测视力预后差24]。额外的风险因素恶化最终最佳矫正视力(20/40)年龄(年轻患者,尤其是5岁),伤害retrolimbal参与,伤口长度6毫米,钝的伤害(25]。更后或更长时间的伤口也更可能导致PVR。玻璃体出血也不利于结果密切相关(25- - - - - -31日]。
时间从伤病PVR的发病范围从1到6个月。更短的时间间隔受伤,PVR发病是穿孔观察地球仪(平均1.3个月)其次是破裂(2.1个月),IOFB(3.1个月),渗透(3.2个月),挫伤(5.7个月)15,17]。
2.2。组织病理学的RD和PVR和视觉效果的影响
粘附的感觉神经的视网膜RPE薄弱由于专门的细胞外SRS的存在,在顶端的RPE互相交叉杆外段的过程和专门的预测从RPE放入鞘中锥外段。这种生理源于事件在个体发育过程中,当内陷的眼泡成2层形成了视杯。内层的视杯最终将形成neuroretina,外层的RPE的视杯将形成。只有压力保持2层不是;它们之间的虚拟空间可能容易扩大的影响下弱拖引玻璃部队。每个RPE细胞接触30 - 40感光细胞,形成一个功能单位;感光细胞的生存依赖于RPE,反之亦然(31日,32]。
RPE也有助于马上回来的形成,除了维持离子稳态的SRS阻止蛋白质和血液成分渗透感觉神经的视网膜。
在解剖学上,neuroretina通常被认为是包括2部分:外层视网膜内层视网膜(无血管的)和(提供血液)。外的部分是主要由扩散从脉络膜滋养,而内心的一半是由视网膜循环。视网膜分离的感觉从底层RPE剥夺了外层视网膜的营养,颠覆性的代谢和神经化学影响整个视网膜。大多数detachment-induced视网膜损伤似乎直接关系到氧气的供给减少,在某种程度上,低水平的其他物质,如葡萄糖(33- - - - - -35]。感光层是迄今为止最脆弱的地区,可能是因为内部的感光细胞占几乎所有外层视网膜和耗氧量,因为外层视网膜主要是提供氧气和营养物质通过扩散的脉络(36]。
路改变了RPE-photoreceptor关系(37,38]。外层视网膜缺氧(34];光感受器是强调,一些死于细胞凋亡(39]。这是紧随其后的是编程的解构幸存的感光细胞。几个小时或几天后RD,重要细胞重构可能观察到(40]。分离视网膜的感光外段杆感光细胞退化和突触终端收回从外网状层(OPL),所以现在杆突触发生外核层深处(筒)。几天之后,最多20%的感光细胞凋亡(主要是棒),而另一个光感受器可能幸存下来通过改变形状和/或代谢,但风险吞没的肥厚性侧分支Muller细胞。穆勒胶质细胞,细胞质的主要茎延长整个视网膜的宽度,经历几个形态的变化在他们的寿命40]。他们的核经常迁移到辊筒,此时他们的主要过程和细侧分支增加规模和充满胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)(在有丝分裂中发挥作用的中间丝)。
Muller细胞增殖和炎症反应的一部分,旨在恢复视网膜从机械刺激(即保护视网膜感觉神经的。、分离视网膜的被动运动)和防止光感受器细胞凋亡。Muller细胞增殖明显,甚至在部分尚未分离的视网膜,这表明RD涉及整个视网膜的一般反应。最近的研究似乎表明,扩散生长因子的释放,如PDGF的视网膜脱离诱发穆勒和神经胶质细胞的激活,甚至在部分视网膜保持连接(41]。
然而,肥厚性Muller细胞倾向于填补所有前面的空地被神经元退化,因此不可逆转地改变视网膜结构和功能。分离视网膜上,主茎通常Muller细胞生长到辊筒表面,沿外限制膜和SRS,它可以形成一个“胶质疤痕。“小胶质细胞增生和免疫细胞入侵可以检测到在分离和附加视网膜区域。这种扩散导致视网膜gliotic重建和神经视网膜变性,这就可以解释断指再植手术后视力恢复受损,尤其是在患者PVR [42]。
回贴允许外段和杆轴突的再生,尽管其中一些现在增长过去OPL,正常的目标层,穿透内视网膜。回贴抑制穆勒的肥大细胞在视网膜和SRS但似乎让这些细胞的生长在vitreal表面的神经节细胞层(GCL),在那里他们形成外层膜。神经炎的豆芽的GCL经常混合Muller细胞外层膜过程形式。这些长期重建事件,与感光细胞死亡有关,通常防止手术后视网膜复位完成恢复功能。
回贴可能中断,部分逆转重构过程的早期,可能刺激许多探明种植撤出在分离这些细胞。然而,长时间的分离可能会进一步刺激增长Muller细胞(41- - - - - -43]。
恢复血液供应的外层视网膜通过重新连接与RPE微绒毛刺激外部分的再生,从而恢复视网膜的结构完整性(44]。有理由认为视网膜回贴代表一个视网膜回到“正常”的状态,但是来自动物模型的数据显示并非如此。
回贴有能力阻止Muller细胞的生长过程的SRS (42相反的方向),但不能停止增长,这刺激外层膜的形成(41- - - - - -43]。Muller细胞变化允许成立一个脚手架,允许其他神经胶质细胞的粘附和随后的扩散,导致视网膜下纤维化和PVR。
在动物模型的研究表明,一个Muller细胞发挥作用的机制PVR是PDGFR——通过上调表达α和GFAP,从而开始一个过程在细胞去分化的行为类似于成纤维细胞(45]。此外,Muller细胞在视网膜周边,PVR经常发生,已经被证明表达干细胞标记指示性活跃的增殖和去分化46]。此外,至今身份不明的迁移RPE细胞产生的细胞因子和辅因子可能刺激Muller细胞转化为细胞与成纤维细胞的行为,从而导致膜形成和收缩。全面了解分子机制的底层RD PVR等控制条件将起到至关重要的作用,也可能说明杆轴突产物有关。
3所示。PVR的病理学和病理生理学
五个不同PVR似乎是重要的发展阶段。这些包括故障马上回来,趋化性和细胞迁移,细胞增殖,膜与细胞外基质的重构,形成和收缩47]。
一个RD后不久,巨噬细胞通过视网膜损伤[进入玻璃腔48,49)和释放炎性细胞因子刺激细胞迁移和增殖。然而,免疫组织化学研究PVR的膜显示各种亚型的免疫细胞的存在:巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞,胶质细胞和细胞表达HLA-DR和DQ (50]。巨噬细胞等炎性细胞可能发起的中心事件PVR的发病机理:RPE的有力的扩散。值得注意的是,RPE是分化的单层细胞位于神经视网膜和脉络膜的脉管系统必不可少的视网膜神经元的存活和视觉功能。RPE有助于马上回来,除了维持离子SRS的体内平衡,防止蛋白质和血液成分穿透神经视网膜。正常光感受器的RPE是必要的保护和choriocapillaris也在眼内愈合反应中起着重要的作用51]。
在生理条件下RPE细胞mitotically不活跃。接触RPE和玻璃之间的细胞因子触发去分化和epithelial-to-mesenchymal转换。
已发现各种信号触发RPE细胞的迁移和增殖:失去接触,因素存在于玻璃,从感光细胞和炎症细胞的信号。尽管RPE细胞表达的受体肝细胞生长因子(HGF),血小板源生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF),和其他生长因子(52,53),RPE和Muller细胞之间的相互作用可能主要力量调节膜形成和收缩(45]。
穆勒和RPE细胞相互作用可以导致upregulation pdgf受体α穆勒和增加细胞的致病性。Muller细胞也可能比此前认为的发挥更积极的作用在PVR膜的发展,尤其是当一个丰富的环境刺激RPE细胞(46]。根据的大小和年龄超然的大小和位置以及视网膜撕裂,RPE细胞或多或少都有可能放弃自然单层和迁移到视网膜下和前膜空间。这些细胞通常附着在玻璃上,充当支架,然后迁移和分泌细胞因子和辅因子,可以改变Muller细胞表型的方式增加成纤维细胞的行为和致病性。
马上回来分解和血液凝固在伤口网站公开RPE各种血清组件,包括凝血酶、纤维蛋白、胞浆素。凝血酶和纤维蛋白已经被证明能够促进生长因子分泌,神经细胞生存和凋亡,细胞骨架重排,细胞增殖54]。血纤维蛋白溶酶是一种丝氨酸蛋白酶,溶解纤维蛋白血凝块。血纤维蛋白溶酶也被确定为主要PDGF-C蛋白酶处理的玻璃动物模型PVR的视网膜手术的病人。PDGF-C阻塞血纤维蛋白溶酶可以防止生成活跃,PVR的PDGF同种型最相关。出于这个原因,血纤维蛋白溶酶被认定为小说PVR[患者的治疗目标55]。
RPE细胞经受epithelial-mesenchymal过渡(55- - - - - -57)和发展迁移到玻璃的能力,产生一个临时细胞外基质含有胶原蛋白、纤连蛋白、血小板反应蛋白和其他基质蛋白(58]。在这个过程中,视网膜下RPE细胞可能失去连接RPE细胞外基质(59- - - - - -62年)和迁移通过视网膜打破进入玻璃腔。
Kiilgaard et al。63年]使用5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU)检测增殖RPE细胞,发现后柱损伤在猪眼结果RPE增殖的前一部分RPE但不是附近的病变。这表明,人口的RPE祖细胞存在于附近的奥拉serrata [64年]。这些细胞以及神经祖细胞Muller细胞供应所需的细胞增殖在PVR [46]。值得注意的是,大多数PVR形成的膜成纤维细胞。动物模型的PVR通常是由成纤维细胞直接注入到玻璃。intravitreal成纤维细胞中观察到的PVR存在论地来自trans-differentiated RPE或Muller细胞的主要裂孔性RD和成纤维细胞起源于眼外的眼部损伤。
创伤后PVR的感应机制可能是隐含在实验PVR相同,通过注射眼外细胞的玻璃动物模型。
创建一个伤口时,膜常常看到从伤口边缘扩展眼内;这些膜的成纤维细胞构成可能来源于榫的层10]。成纤维细胞和transdifferentiated细胞产生myofibroblasts赐予PVR膜收缩性。这些细胞的收缩负责PVR的最有害的影响,包括视网膜起皱和扭曲,形成新的视网膜优惠,之前重新密封优惠(65年]。
提出了两种机制来解释膜收缩,会导致二级路。一个是染色细胞的主动收缩;第二个是myofibroblasts的能动的活动,改造周围的细胞外基质(66年]。第二个机制是更强烈的科学证据的支持。根据这一理论,TGF -β由巨噬细胞分泌的诱导成纤维细胞向平滑肌的转换——(SM) actin-positive myofibroblasts [67年]。
3.1。细胞因子参与PVR
新兴的假设关于PVR的发病机理主要集中在当地生长因子和细胞因子的浓度异常的玻璃。这种环境有利于分化转化、迁移、增殖、生存,和细胞外基质的形成(68年]。生长因子可能参与PDGF, TNF -α和肿瘤坏死因子-βHGF,转化生长因子β2 (TGF)、表皮生长因子(EGF)和纤维母细胞生长因子(FGF)。等细胞因子白介素- 1 (IL), IL - 6、IL - 10和干扰素γ(INF引发——γ)也扮演着一个角色。最近的实验集中关注PDGF受体的激活(PDGFR -α),它似乎在PVR起到至关重要的作用。PDGF和PDGFR -α作为新药获得更多的关注。
3.2。PDGF的角色和PDGFR PVR的发病机理
近几十年来,从患者的样本进行玻璃体切除术对PVR的浓度有升高FGF和PDGF RD无并发症患者相比,PVR [69年]。PDGF的丰富监管机构细胞生长和分裂。在血管形成过程中扮演着重要的角色(血管)70年),是由大量的细胞,包括SM细胞,激活巨噬细胞,内皮细胞,RPE。PDGF也是合成、储存和释放的血小板激活。
PDGF的存在作为一个二聚的糖蛋白组成的2 a (aa)或2 B (bb)链或两者的结合(ab)。PDGF充当化学引诱物和中介RPE细胞的细胞萎缩71年,72年];这是一个强有力的间充质来源的细胞分裂素,如光滑的肌肉和神经胶质细胞。
PDGF信号网络由4配体(a, PDGF-B PDGF-C, PDGF-D)和2受体(PDGFR -α和PDGFR -β)。PDGFR被归类为酪氨酸激酶受体2基因编码,可以结伴或二聚化形成PDGFR -PDGF -ββ和PDGFR -αβ。PDGF在早期发展促有丝分裂的;后来成熟阶段,参与细胞分化、组织重构和形态发生。PDGF有直接扩散、迁移、分裂、分化、和功能的各种专门的间充质和移行细胞类型,特别是成纤维细胞,在开发过程中以及成年期(72年]。从本质上讲,PDGF允许细胞跳过G1(增长)阶段来划分。雷等人发现,PDGF的存在,主要是PDGF-C,玻璃腔与PVR紧密相关,存在于8/9 PVR患者与其他类型的视网膜疾病患者(1/1673年]。
眼睛与PVR的外层膜的分析显示RPE和Muller细胞PDGF和PDGFR——超表达(45,53,74年]。PDGF PDGF-C作为主要的同种型,是高度表达的人类和动物的玻璃与PVR [75年]。PDGF-C作为潜在的蛋白质分泌,需要激活蛋白水解处理。血纤维蛋白溶酶已被确定为主要PDGF-C蛋白酶处理的玻璃PVR动物和接受视网膜玻璃体切除术的患者。血纤维蛋白溶酶的封锁阻止活动PDGF-C[的代55]。
PDGF-C,连同其受体PDGFR -α,目前认为是在眼外伤PVR病理学的主要贡献者。PDGFR -α已被证明是比PDGFR更容易激活-β,更有可能导致PVR [74年]。增加PDGFR——的表达式α在视网膜外层膜的形成与RPE细胞的增生和Muller细胞(45,76年,77年]。此外,功能的表达pdgfr RPE或成纤维细胞实验PVR[是一个重要的一步53,75年,78年]。然而,在动物模型中,细胞没有PDGFR -较低的风险PVR和能够恢复PVR reexpression野生型PDGFR基因型的重建。同样,阻塞PDGFR减少PVR的潜力发展(78年]。然而,最近的调查表明,阻止PDGF并不足以阻止PDGFR -α活动(79年]。
各种PDGF亚型丰富的玻璃与PVR病人和实验动物,但激活PDGFR——只是一个小的贡献α实验PVR和驾驶。实验PVR是依赖PDGFR——被发现α激活,而不是PDGF的浓度。PEGFR -α也激活EGF、FGF胰岛素,HGF [75年,78年,79年]。可能间接激活PDGFR -αnon-PDGF代理最重要的方法是激活PVR还通过其他生长因子。
血管内皮生长因子(VEGF-A),协调新血管形成,竞争性块PDGF-dependent绑定和PDGFR -α激活(80年]。然而,最近的一项研究表明,intravitreal代理中和VEGF-A也抑制non-PDGF-mediated激活,可以预防PVR [81年]。PDGFR -α是一种酪氨酸激酶受体,需要高水平的细胞内活性氧物种。激活non-PDGF特工增加细胞内的活性氧(ROS)水平,进而激活Src激酶和PDGFR,促进PVR [81年]。
临床研究人员目前评估目标PDGFR——的药物α或间接激活PDGFR——所需信号事件α而不是直接激活PDGF。Antioxidant-directed方法如使用防治或酪氨酸激酶抑制剂如AG1295或SU9518可以防止人类PVR [81年- - - - - -84年]。
3.3。其他生长因子和细胞因子
TGF -β是另一个生长因子与PVR进展。TGF -最主要的是同种型的后段(85年),作为一个潜在的活性肽分泌到玻璃的上皮细胞纤毛的身体和晶状体上皮细胞。TGF -也由RPE和Muller细胞,成纤维细胞,血小板、巨噬细胞58]。类似于PDGF, TGF -是3倍的丰富在眼睛PVR和影响正常的眼睛86年,87年]。
TGF -RPE细胞分泌的一种强有力的化学引诱物,在转变中发挥着关键作用RPE细胞在诱导间质成纤维细胞的细胞和I型胶原蛋白和细胞外基质合成在RPE细胞(88年,89年]。像PDGF TGF -被发现增加RPE-mediated视网膜萎缩。抗体TGF -和il - 10,拮抗剂TGF -β抑制RPE细胞的收缩性,外层膜(90年]。体内实验表明,decorin,天然TGF -β抑制剂,和一个关键的有效抑制剂fasudil下游中介TGF -β叫Rho-kinase,可以减少纤维化和RD发展(91年- - - - - -94年]。
另一个因素是与炎症和被认为是促进PVR是TNF -α,monocyte-derived细胞毒素。活跃的肿瘤坏死因子-的存在α增加血清浓度的可溶性受体(sTNF-RI和sTNF-RII)的形式,它可以用作一个活跃的炎症的标志(95年]。遗传分析已经确定肿瘤坏死因子的单核苷酸多态性位点,致使眼睛PVR的96年]。
HGF刺激RPE细胞迁移和出现在视网膜膜的高水平。由巨噬细胞分泌,充当一个多功能细胞因子在细胞上皮来源。HGF也是一个强有力的化学引诱物人工培养的RPE细胞。它能够刺激细胞运动性、有丝分裂发生和入侵矩阵使其核心球员在组织再生和RPE-related PVR[等疾病52,97年]。
越来越多的证据表明,趋化因子在炎症中发挥作用通路参与PVR。最常见的有il - 1β、白介素、干扰素-γ,单核细胞化学引诱物蛋白- 1 (MCP)。由T细胞和巨噬细胞il - 6分泌刺激创伤后免疫反应,尤其是烧伤或其他组织损伤导致炎症。il - 6刺激神经胶质细胞和成纤维细胞的增殖和促进伤口愈合过程中胶原蛋白的合成98年]。il - 6水平明显高于玻璃体和视网膜下液(SRF)在PVR,尤其是创伤后PVR [52,98年]。在最近的一项研究中,il - 6水平的玻璃被发现是预测PVR的发展(87年]。
基质金属蛋白酶蛋白水解酶参与MEC稳态;他们的表达主要由il - 6调制。白细胞介素6、MMP和TIMP1表达在乙级PVR的高水平,其中包括强烈的MEC装修,(99年]。
另一个细胞因子参与PVR干扰素-γ化学活性,可溶性细胞因子,是唯一的成员类型II类的干扰素。干扰素-γ有一个变量来刺激免疫反应能力;这种细胞因子似乎激活巨噬细胞在PVR的发展。干扰素-γ水平高出6倍在眼睛与PVR与控制眼睛One hundred.]。
正如上面提到的,分子事件导致外层膜在PVR形成类似于发生在正常的伤口愈合,疤痕形成101年]。单核吞噬细胞中发挥核心作用。MCP-1是涉及招聘和指导白细胞的运动(102年]。阿布El-Asrar等人发现MCP-1存在于绝大多数(76%)的眼睛受到PVR [103年]。
3.4。新兴的治疗机会
一些已发表的研究调查了创伤后PVR的预防;手术治疗仍是主要的治疗方式。然而,它可以扩展这些发现对新兴治疗PVR的预防,预防创伤后PVR,上述分子机制的基础。最重要的治疗目标在努力控制创伤后免疫反应是穆勒EPR细胞增殖和外层膜的形成。
最近的猫科动物模型研究采访报道,氧条件降低谷氨酸循环失调以及Muller细胞增殖和转换(3]。类似的实验被进行地面松鼠视网膜,cone-dominated,与rod-dominated猫视网膜(35]。松鼠氧补充剂的研究显示类似的保护作用在光感受器变性。提供补充氧气后诊断为RD可能有助于改善VA手术后恢复,可能会减少glial-based并发症的发生率和严重程度,比如PVR。与糖皮质激素和抗增殖剂临床试验证明清楚在防治PVR的成功。
测试的能力可阻止PVR的化合物包括抗肿瘤的药物,抗增殖剂、抗炎剂、抗氧化剂代理和anti-growth-factor代理。当前药物干预以防止PVR主要集中在使用抗增殖和抗炎剂(104年]。抗增殖药物,如秋水仙碱,道诺霉素,alkylphosphocholines,研究者用检测由于其能够抑制人类视网膜神经胶质细胞在体外的增殖。这些化合物抗增殖抑制非神经视网膜细胞传播有关,包括Muller细胞,从而形成视网膜下膜,阻止光感受器外节再生成功再植手术后(105年]。其中一个最有前途的抗增殖的候选人是研究者用;它已经被测试结合肝素在最近的临床试验。研究者用作用于DNA合成通过抑制胸苷的形成,抑制细胞增殖,特别是在成纤维细胞。这似乎改善长期预后视网膜复位后的发展PVR动物模型(106年,107年]。
因为研究者用和低分子量肝素(LMWH)参与PVR发病机理的两个不同方面,使用了两种化合物产生协同效应。肝素是一种天然的复杂多糖能够绑定纤连蛋白和多种生长因子参与PVR的发病机制,如FGF和PDGF [108年]。
一个随机临床试验包括174名高危患者主要玻璃体切除术RRD随机分配接受200μg / mL研究者用和5国际单位/毫升LMWH或安慰剂。结果显示显著减少术后PVR的发生率和手术率病人研究者用和LMWH治疗(109年]。韦翰等人进行了前瞻性随机临床试验,其中包括641名患者原发性视网膜脱离。患者通过玻璃体切除术治疗和辅助治疗的5国际单位/毫升的LMWH和200毫克/毫升的研究者用或玻璃体切除术和安慰剂(110年]。这些结果显示,使用研究者用和LMWH没有改善解剖或视觉成功率后6个月。这种差异可能来自于用于每项研究的入选标准:第一项研究包括高危患者,后者主要包括患者RD。尽管LMWH的功效与研究者用玻璃体切除术中注入防止PVR仍存在争议,这种联合治疗在未来可能用于治疗高危患者(111年]。
另一种药物被用来抑制控制细胞的促有丝分裂的活动接口道诺霉素适应症;这是一个蒽环霉素抗生素,DNA和RNA合成的拓扑异构酶抑制剂逮捕细胞增殖和细胞迁移。这种抗增殖化合物抑制纤维母细胞和体外RPE细胞增殖112年]。自1984年以来,道诺霉素用于特发性和外伤性PVR的预防113年]。多中心,前瞻性,随机,对照研究,用道诺霉素治疗PVR使用这种化合物在玻璃体切除术的回贴率增加。任何对解剖成功率的影响的证据和/或视觉的结果是不确定的114年]。
年代初,Campochiaro等人首先把证据的能力视黄酸(RA)在体外抑制RPE细胞生长115年];随后也进行回顾性和前瞻性体内研究[116年]。
令人鼓舞的结果使用的视黄酸常等人发表的一系列潜在控制介入案件的35岁患者视网膜脱离复杂影响PVR被随机分配接受10毫克口服治疗RA每天两次术后8周或安慰剂。在一年的术后随访,治疗组显著降低利率的形成黄斑视网膜回贴的更高的利率(117年]。
努力抑制生长因子活动都集中在酪氨酸激酶受体。Umazume等人发现,达沙替尼可以防止RPE表增长,细胞迁移,细胞增殖,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和细胞外基质收缩浓度的方式,防止牵引性视网膜脱离(TRD)没有任何毒性检测118年]。
PDGFR -α可以激活PDGF、VEGF和其他各种生长因子(78年,119年]。VEGF结合受体阻止PVR动物模型的发展。
之初的明显的作用机制包括PDGF的抑郁症,这在PVR的浓度呈现玻璃,抑制non-PDGF-mediated激活PDGF受体α。受体的抑制non-PDGF结果的方式在保护PVR兔模型的发展。这些临床前研究结果表明,中和VEGF-A方法似乎是PVR的预防,但还需要更多的调查81年]。
因为PVR被认为是由炎症引起的愈合过程,intravitreal皮质类固醇可能用于治疗。这些化合物发挥其治疗作用通过限制马上回来,减少中性粒细胞轮回,抑制成纤维细胞增殖,抑制巨噬细胞招聘、限制白细胞迁移,减少细胞因子的生产,减少肉芽组织的形成(120年]。
糖皮质激素抑制成纤维细胞的增殖,RPE细胞,RPE-transformed myofibroblasts负责PVR膜的收缩特性(121年,122年]。类固醇似乎也干扰的网站招募巨噬细胞病变,可能阻止单核细胞/迁移抑制因素的作用(mif) [123年]。
这些药物是局部使用眼药水,本地结膜下,peribulbar,或球后注射造成,系统通过口服、静脉注射,肌肉内的路线。大量实验研究在动物模型上进行演示的好处去炎松intravitreal管理(124年]。尽管在动物模型的成功,同样的积极成果尚未在人体研究。
令人鼓舞的结果使用关于曲安奈德出现在乔纳斯et al .作者进行的一项研究表明,intravitreal注入水晶可的松减少术后眼内炎症。然而,本研究中采用的平均随访期间不到2个月,这样可以减少结果的有效性(125年]。尽管潜在的好处,intravitreal去炎松注射醋酸酯与副作用,包括青光眼和白内障,所以最近的研究在这一领域一直专注于使用地塞米松。巴厘岛等人进行的一项最新研究表明,结膜下注射地塞米松手术前减少术后马上回来崩溃的程度以激光闪光测光术后1周(122年]。
在这方面,我们借此机会Hoerster等人的最近的一个重要研究报告评估了前房水耀斑与激光闪光测光,发现这是一个强大的术前预测PVR的眼睛与RD (126年]。
使用地塞米松的缺点是复合的短半衰期,导致发展的长效intravitreal地塞米松植入物(127年]。
药物的抗氧化化合物表示最后一个类在调查之中。证明了Lei和外籍教练,PDGFR触发信号事件的间接激活导致PVR [83年]。Non-PDGF生长因子能增加细胞内活性氧(ROS)的浓度,导致PDGFR激活。雷等人测试(NAC)是一种抗氧化剂,如防治作用是否能够防止活性氧的积累,从而阻止PDGFR激活。10更易L-dose NAC的抑制PDGFR -α激活和防止RD兔模型。尽管南京并没有阻止一个外层膜的形成,这种化合物限制vitreous-driven收缩的程度(128年]。抗氧化剂可以防止视网膜手术后脱落,应考虑与其他治疗方法相结合使用。
4所示。结论
尽管扩散的动力仍然是未知的,有令人信服的证据表明,创伤后PVR类似于伤口愈合的炎症扩散和重构。最大的挑战是确定药理方法和辅助手术,可以真正预防PVR的发展。
各种药理代理人已经证明降低术后PVR风险的潜力,包括intravitreal LMWH,研究者用,道诺霉素,vegf药物。临床报告表明,系统性或intravitreal糖皮质激素可能是有用的在衰减PVR重力通过限制马上回来崩溃。然而,许多临床试验已经表明不确定的结果;这些药物已被证明在预防术后PVR是决定性的。
我们的知识对PVR改善了近几十年来的发病机理。免疫细胞进入玻璃腔的引入,在穿透眼外伤,触发生长因子和细胞因子的产生,接触intraretinal穆勒和RPE细胞。人们普遍认为生长因子和细胞因子,包括pdgf HGF,肿瘤坏死因子αbFGF,驱动PVR的细胞反应的内在。这些细胞因子和生长因子促进细胞分化转化的环境、迁移和扩散,使细胞外基质的扩张。当这个支架形式,它可能身体附着在视网膜。缩短,后续收缩引起起皱和撕裂的视网膜组织,否则称为PVR。
这个过程包括一系列细胞因子和生长因子。据我们所知,似乎没有一个不可或缺的疾病发作或恶化。然而,这些途径似乎收敛的必要步骤的表达和激活PDGFR -α,这似乎在PVR的发展至关重要。
除了pdgf,所有上面提到的其他生长因子刺激的表达和激活PDGFR -RPE细胞表面,Muller细胞,胶质细胞和成纤维细胞。这种受体的活动促进分化转化、迁移、增殖、生存,细胞外基质的形成,膜的形成,和收缩。联合治疗可以阻止所有这些药物将是一个理想的阿森纳目前用于防止PVR。
与其他酪氨酸激酶抑制剂结合在一起使用时,抗氧化剂NAC可以防止拖引RD在动物模型通过阻断non-PDGF增长factor-mediated PDGFR -α激活。最近的一项研究显示,鸡尾酒的中和试剂针对多种生长因子和细胞因子能够减少PVR的发展。PDGF的抗体,EGF、FGF-2干扰素-γ引发,TGF -α、VEGF、TGF -βIGF-12、HGF和igf - 1是有效预防RD兔模型(129年]。
在未来,新的治疗制剂可以提高功能恢复后RD通过限制细胞的增殖。涉及氧气补充,联合治疗中和试剂的鸡尾酒,酪氨酸激酶抑制剂将目标细胞内和细胞外的激活PDFGR -,从而防止PVR。当前pathobiological调查和病理生理机制管理的可能性在增加。希望我们的治疗策略将发展和更加有效地实现完整的视力恢复。
利益冲突
作者报告没有利益冲突的工作。
信息披露
本文没有收到具体拨款资助机构在公众,商业,或非营利部门。