文摘
糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症,估计新失明的主要原因在发达国家的劳动人口。主要干预措施,如强化血糖控制,严格的血压调节,lipid-modifying疗法以及当地眼部治疗(激光光凝术和术后玻璃体切除术)可以显著降低视网膜病变发生和发展的风险。考虑目前的局限性博士治疗新的治疗策略的发展,有必要关注药物治疗。目前,有越来越多的证据表明,炎症过程有相当大的作用的发病机制与多个博士研究表明各种系统性以及当地的协会(玻璃和水液)炎性因子和博士因为炎症的发展被确定为一个相关机制,重大的努力一直在针对新概念的发展博士的预防和治疗作用于炎症过程和抗炎药物的使用效果。抑制炎症通路可以是一个有吸引力的治疗选择博士在未来的实践,进一步前瞻性随机临床试验数据的积累,抗炎药物治疗的作用和指导方针将变得更清楚。
1。介绍
糖尿病是最常见的内分泌疾病在发达国家估计影响全球3.66亿人,预计到2030年将增加近一倍由于肥胖的增加,寿命延长,和更好的疾病的检测。这个全球增长有显著影响的流行糖尿病并发症,其中糖尿病性视网膜病变(DR)[中占据了非常重要的地位1,2]。博士是后天失明的主要原因在工作年龄的成年人和估计代表发达国家12%的失明(3,4]。视网膜病变的患病率增加持续时间的糖尿病和高血糖有关,高血压、高脂血症、妊娠、肾病、贫血(5- - - - - -7]。
糖尿病造成的所有损害视网膜的主要细胞,血管内皮细胞和周细胞,色素上皮细胞(8]。博士的血管中断的特点是异常自动调整引起的视网膜血流量的损失通常调节血管口径,周围的周的内在blood-retinal障碍,毛细血管基底膜增厚,和内皮细胞损伤和扩散。临床表现特点的四个主要过程:微动脉瘤,血管通透性增加,毛细血管闭塞,纤维和新生血管性增殖。液体泄漏的范围可以从microexudates最严重的形式,即黄斑水肿,严重降低视力。血细胞和血小板通过毛细血管壁的渗漏原因,intraretinal大出血。另一个博士的病变特点是毛细血管闭塞(nonperfusion视网膜缺血),这可能会导致新船的扩散(新血管形成),寻找新航线灌溉缺血区域。这些新船通常被纤维组织包围,和维管组织的复杂可能坚持后玻璃体的一部分。牵引的玻璃通常发生在年龄或快速眼动睡眠期间可能会破裂的脆弱结构新船,甚至导致玻璃体出血或视网膜脱离。新船和纤维组织也可以关闭导致新生血管性青光眼前房角与严重的眼内压(IOP)[海拔8,9]。
博士治疗的主要目标是改善或保护视力,减少血管渗漏和黄斑水肿的形成,视网膜缺血,脆弱的新船的增长,从而预防玻璃体出血和牵引性视网膜剥离。然而,它应该记住博士可以进展晚期无症状地在实际影响视力(之前3,8,9]。
视网膜是一个代谢活跃的组织,因此高血糖与糖尿病相关的胰岛素相对或绝对不足被认为是影响其正常生理机能。各种生化、血行和免疫机制涉及解释视网膜病变的血管中断(10- - - - - -13]。最近,许多临床和实验室调查发现炎症(博士作为发展的一个重要因素14- - - - - -17]。
2。炎症和糖尿病性视网膜病变
有越来越多的证据表明,炎症过程有相当大的作用的发病机制与多个博士研究表明各种系统性以及当地的协会(玻璃和水液)炎性因子和炎症是博士的发展出现在开发的糖尿病患者视力下降的主要原因,即视网膜血管通透性增加(糖尿病黄斑水肿(测距装置))和neovascularisation(增生性糖尿病视网膜病变(PDR)) (17- - - - - -19]。
广泛的研究已经证实炎症介质的潜在作用这些介质博士是肿瘤坏死因子-α(TNF -),促炎细胞因子称为发起者的炎症反应。高肿瘤坏死因子-水平一直在检测到玻璃、血清和患者眼部维管组织的膜(博士20.- - - - - -22]。肿瘤坏死因子-基因的多态性与疾病易感性增加有关[23]。同样,interleukin-1β(il - 1)及其下游信号分子半胱天冬酶1在高浓度玻璃体和视网膜的糖尿病患者(21,24,25]。白细胞介素- 6 (il - 6)水平的玻璃与博士的严重性和进步显著相关(26,27]。PDR患者,增加玻璃il - 1的含量,可溶性白介素- 2受体(sIL-2R),和引发被发现28),而同一患者的血清含有较高含量的TNF -、il - 6、引发和sIL-2R12,28,29日]。平均血清TNF -、引发和sIL-2R水平与糖尿病视网膜病变的阶段增加最高水平被发现患者的增生性形式(12]。最近,一些研究指出促炎细胞因子il - 12的作用由于当地视网膜生产发展的博士(30.,31日]。趋化因子如CCL2, CCL5、CXCL8 CXCL10, CXCL12也调节患者的玻璃样品(博士32- - - - - -34]。在DR患者的血清TNF水平,il - 1、CCL5 CXCL12也发现显著增加(21,34),这表明系统性炎症反应是在某些方面与此相关的疾病。
除了增加上述炎症介质,增加粘附分子等细胞内粘连molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)以及激活白细胞被发现与博士的进展(34,35]。分子ICAM-1和VCAM-1促进白细胞在血管壁和chemoattraction迁移到视网膜组织(35,36]。激活白细胞通过粘附分子附着在血管上皮细胞导致炎性细胞因子的释放,生长因子,血管渗透性的因素,从而改变内皮联接的蛋白质和允许白血球的血球渗出到视网膜(14,17]。除了扰乱内心的视网膜屏障和破坏血视网膜屏障(马上回来),白细胞促进血管生成。在所有这些活动中,白细胞进一步另外贡献产生VEGF,增加血管通透性和炎症介质诱导的表达ICAM-1 VCAM-1,分别为(35,36]。
3所示。治疗糖尿病性视网膜病变
管理博士的第一步是减少其开发和发展的风险控制潜在的风险因素,即高血糖,高血压,高脂血症(表1)。糖尿病控制和并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(表明)表明,强化血糖控制与降低视网膜病变的风险比传统治疗1型和2型糖尿病37,38]。表明还决定,密集的血压控制减少微血管并发症少而集中控制(39]。降脂治疗尤其是降低血清胆固醇的水平,降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的严重性视网膜硬分泌物以及发展PDR的风险(40,41]。除了控制这些修改的风险因素,进行常规眼科检查被证实能够减少失明的发病率由于通过早期发现和及时治疗糖尿病性视网膜病变(42]。然而,无论这些努力并不是所有博士的情况下是可以预防的,从而进一步强调了需要有效的治疗策略。
目前,激光光凝术的主要方法是治疗糖尿病性视网膜病变患者视力丧失的风险很高,但不幸的是并不总是有效的改善视力。在许多情况下,当视网膜损伤和失明已经发生,激光治疗可以保持视力,避免进一步的视力丧失。它建立在大约50%的患者视网膜病变的进展,尽管激光光凝术。过程是不舒服,经常需要重复治疗。此外,激光光凝术是一种烧蚀破坏视网膜组织过程中,随着时间的推移,疤痕总是扩大导致夜间视力下降,彩色视觉,和周边视觉以及损失1或2行视力在一些病人43,44]。术后玻璃体切除术(PPV)是显微外科手术消除玻璃体凝胶通常为了达到进入视网膜病变。这是治疗的主要方法等PDR的严重的并发症严重持久的玻璃体出血和牵引性视网膜剥离45]。
4所示。博士的药物治疗
尽管标准干预,视力丧失,由于博士仍然以惊人的速度发生。考虑目前的治疗的局限性和副作用,博士一直试图理解导致发生的分子机制和变化在糖尿病视网膜。因此,许多研究人员指导他们的努力更好地理解的微血管变化博士为了发展更有效的药物预防和治疗以及建立新的治疗策略。目前,药物被研究的三个主要类皮质激素、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂,和代理商参与生化途径(甘油二酯,多元醇通路激活蛋白激酶C (PKC)途径激活,刺激细胞氧化应激和大分子结构和功能的变化通过晚期糖化终产物的形成(年龄))(46,47]。
考虑到参与炎症过程的低度慢性炎症的发病机理博士,特别注意集中在药理代理人与抗炎作用。抑制炎症通路可以是一个有吸引力的治疗选择博士在未来实践(16- - - - - -19,48]。
5。炎症介质和医学治疗
由于炎症是确认为博士开发的相关机制,重大的努力一直在针对新概念的发展博士的预防和治疗作用于炎症过程(表2)。
5.1。糖皮质激素
包含糖皮质激素治疗DR和测距装置因其抗炎和抗血管新生的影响。各种炎症介质调节博士和发挥重要作用的发病机制包括TNF -,il - 1与糖皮质激素调制,VEGF是很好。他们已经被证明能减少血管通透性,减少血视网膜屏障的破坏,抑制白细胞粘附血管壁,并抑制VEGF基因转录和翻译。他们迅速减少黄斑水肿;然而,他们的短期和暂时的有效性限制他们的应用程序。频繁,新注射是必要的在不同的时间间隔,当antiedematous效果不再取决于所使用的类固醇的半衰期。全身糖皮质激素治疗博士被排除在由于眼部并发症,如白内障,青光眼眼压,以及系统的副作用包括糖尿病的恶化。这些副作用也发生眼内配方,此外限制他们的应用程序。目前,几种不同的使用类固醇治疗测距装置,即去炎松,肤轻松,地塞米松49- - - - - -51]。
Intravitreal注入去炎松醋酸酯(这类)(Kenalog 40),自缓释类固醇,是一种很有前途的治疗治疗测距装置,抑制炎症反应,减少血管渗漏,抑制纤维血管增生而产生(52]。与测距装置的眼睛,它会导致视网膜中央凹的减少厚度和显示改善视力在几个案例系列(53,54]。Intravitreal助教管理也是一种有效的治疗选择PDR (55]。然而,治疗效果只持续约6个月;因此,可能经常需要重复治疗的风险限制安全玻璃中的多个条目。可能出现的并发症使用助教包括眼压的高程、白内障和眼内炎55]。这类最重要的并发症海拔IOP导致继发性开角青光眼,有时可能是严重的,棘手的56]。IOP 24毫米汞柱的高度可能发生在大约40%的患者,通常在3个月(57]。此外,白内障的形成可能会在1年内大约50%的眼睛视觉重要(58]。已报告的injection-related后眼内炎这类每注射(介于0.09%和0.87%之间59]。视网膜脱离、透镜创伤和玻璃体出血很少报道这类并发症或其他intravitreal注射。peribulbar的使用,而不是intravitreal助教提供降低眼内炎或其他并发症的风险;然而,这种形式的政府有一些局限性,不如这类有效60]。
缺乏功效相关的长期使用副作用和回注的需要导致了小说的发展持续释放intravitreal类固醇交付方法。这些缓释配方避免重复注射的需要,使少量的糖皮质激素的使用不产生副作用(46,47,49,50,61年]。
类固醇药物输送系统在开发用于测距装置是助教植入(I-vation),已经完成了第一阶段试验的长期治疗测距装置,二期临床试验是在计划之中。I-vation由可生物降解的聚合物,随着时间的推移慢慢地降低,从而绕过二次手术并发症的风险在去除与非生物降解的设备。其他糖皮质激素已纳入这些设备包括地塞米松和肤轻松61年,62年]。
Ozurdex是一个延长释放可生物降解地塞米松intravitreal植入,最近食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗视网膜黄斑水肿继发于静脉遮挡(RVO)和非感染性葡萄膜炎。Ozurdex使用的三期临床试验的治疗测距装置目前正在进行中。之前的一项研究发现,700年μg地塞米松是耐受性良好,产生显著改善BCVA和视网膜中央厚度在90天;然而,在一天180年发现视力无显著差异,和两个治疗组(350μg和700μg)有眼压升高的发生率增加62年]。
肤轻松醋酸酯的intravitreal植入(Retisert) FAD-approved治疗慢性、非传染性的后段葡萄膜炎。一项III期临床试验患者的测距装置报告大例白内障和青光眼。(62年,63年]。另一个潜在的新的类固醇交付系统是持续释放肤轻松醋酸酯非生物降解的intravitreal插入(Iluvien)旨在释放药物逐渐至多三年。由于设备是微型,可以注入眼睛后面的25针创建一个自动封口的洞的过程类似于一个intravitreal注入(62年,64年]。这两个正在进行的关键多中心试验统称为名声研究表明改善最佳矫正视力(BCVA)在低剂量的插入(0.19毫克,大约。0.23μ克/天)的两剂被研究[62年,65年]。
5.2。血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂
血管内皮生长因子(VEGF),主要是同种型VEGF164/165,是一个强有力的血管活性的细胞因子和blood-retina屏障破裂的一个重要中介,在缺血性视网膜血管生成。VEGF是产生的色素上皮细胞,citespery,视网膜内皮细胞缺氧反应从毛细管损失和/或微动脉瘤的形成4,8,66年,67年]。
VEGF水平明显升高患者的测距装置与非糖尿病患者相比眼条件及其intravitreal浓度增加而的发展从nonproliferative形式活跃PDR(博士66年,67年]。同样,成功全凝固(PRP)眼内VEGF水平降低75%的病人治疗眼部新生血管(67年]。这些数据表明,特定的抑制VEGF活动可能防止视网膜新生血管和血流异常有关。VEGF在视网膜新生血管形成的作用鼓励发展的药物直接抑制VEGF的分子如抗VEGF适体、pegaptanib (Macugen)单克隆抗体片段之初(Lucentis),和完整的抗体贝伐单抗(Avastin) [46,47]。
5.2.1。Pegaptanib
Pegaptanib (Macugen)是一种选择性适配子针对VEGF-A 165同种型。它是第一个美国fda批准的眼科抗剂治疗脉络膜新生血管形成在年龄相关性黄斑变性(AMD)68年]。在阶段1、2和3前瞻性临床试验,pegaptanib似乎改善患者的解剖和视觉结果测距装置以及回归neovascularisation [69年,70年]。
5.2.2。贝伐单抗
贝伐单抗(Avastin),一个完整的重组人源化抗体,是一种主动的对所有VEGF-A亚型。这是fda批准的全身治疗转移性结直肠癌(71年]。病例报告和小,非随机试验研究已经证实疗效使用非常规intravitreal贝伐单抗对渗出性老年性黄斑病变、黄斑水肿从非缺血型视网膜中央静脉阻塞,虹膜新生血管形成以及扩散测距装置,和各种并发症PDR (72年,73年]。糖尿病视网膜病变的临床研究网络(DRCR.net)在2007年完成第二阶段的前瞻性随机多中心临床试验,以确定该代理的安全性和可能的好处(74年]。
5.2.3。之初
初(Lucentis),重组人源化抗体片段,对所有亚型的VEGF-A很活跃。Intravitreal之初2006年fda批准的治疗渗出性老年性黄斑病变(75年]。两个试点之初的研究证明疗效的治疗测距装置(76年,77年]。阶段3的结果两个前瞻性随机多中心临床试验比较,一个测距装置没有PDR患者,另一个患者的测距装置和PDR(上升和骑),最近出版了。阶段3的结果证实了第二阶段的结果与结论初快速和可持续改善了视力,减少进一步的视力丧失的风险,改善黄斑水肿患者的测距装置和低利率的眼部nonocular障碍(78年]。
尽管所有的努力,多进行研究的结果并没有取得了有前景的结果使用抗vegf治疗方法在测距装置如PDR或新生血管性青光眼。因此这个临床观察表明,测距装置的发病机制是多因素疾病,和许多其他的因素除了VEGF可能在这一过程中发挥作用。
5.3。杂项消炎药
5.3.1。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)
非甾体抗炎药是一组的药物包括阿司匹林和水杨酸,发挥抗炎活动通过抑制环氧合酶(COX) enzyme-mediated类二十烷酸形成(79年]。早期治疗研究博士和双嘧达莫阿司匹林糖尿病微血管病研究[80年博士]表明,尽管治疗患者的先进的低剂量阿司匹林没有任何好处,视网膜的发展微动脉瘤明显降低患者的早期阶段当博士接受高剂量阿司匹林(900毫克/天)。特定cox - 2抑制剂的临床试验已气馁鉴于系统性cox - 2抑制剂增加心脏病和中风的发病率(79年]。然而,cox - 2抑制剂在临床前研究中局部管理是减少的迹象显示类似系统的应用程序没有副作用博士(81年),因此这将是未来值得探讨其疗效的临床试验。
5.3.2。对氧化应激的影响
作为一个关键的中介在炎症、氧化应激作为抗炎治疗的一个重要目标。在糖尿病大鼠,补充抗氧化剂如维生素C和E减弱非细胞毛细血管的发展和减少外膜细胞鬼魂(82年]。在缺血性视网膜病变的糖尿病动物模型,阻塞的活动增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶引起糖尿病预防血管渗漏和病理新血管形成,分别。此外,这些研究也显示,他汀类药物治疗有效块upregulation博士的NADPH氧化酶活性,表明他汀类药物治疗的好处是,至少在一定程度上由于其活动阻止NADPH氧化酶(83年]。
5.3.3。阻断RAS(肾素-血管紧张素系统)
RAS博士可能是一个有前途的目标治疗因为这系统参与了糖尿病和降视网膜炎症,是一种途径,与多个相关其他途径包括氧化应激和年龄。特定的封锁AT1R的RAS阻滞剂(洛沙坦、坎地沙坦)和血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利)可以防止氧化应激,炎症和血管损伤在糖尿病动物模型14,84年)以及减少风险和视网膜病变的进展(14,85年,86年]。然而,进一步的试验是必要的解决和全面评估的有益作用RAS封锁临床前有效性完全理解。
5.3.4。阻断炎性分子
除了一般炎症阻滞剂,研究确定是否执行针对特定炎性分子可以在博士治疗是有益的。作为一个关键球员在许多炎症反应,促炎细胞因子TNF -许多炎症性疾病可能是一个合适的目标。
服用依那西普(恩利)是一个重组融合蛋白有anti-TNF -财产和fda批准的治疗牛皮癣的[87年]。一个小系列耐火测距装置治疗患者intravitreal道,但没有统计上显著的改善记录(88年]。英夫利昔单抗(Remicade)是另一个TNF -fda批准的治疗克罗恩病的拮抗剂。调查的系统性与英夫利昔单抗治疗测距装置通过intravitreal注入导致了政府的研究(89年]。
6。结论
糖尿病性视网膜病变是导致失明的主要原因在发达国家,仍然是最严重的糖尿病并发症之一。因此,不久前,许多研究人员将他们的努力更好地理解博士的发病机理,以发展新的和更有效的预防和治疗策略重点是药物治疗。然而,在这个时候,一级预防与强化血糖控制,严格的血压调节,lipid-modifying疗法以及当地眼部治疗(激光光凝术和术后玻璃体切除术)仍然证明了治疗方案解决糖尿病性视网膜病变。作为前瞻性随机临床试验积累数据,药物治疗的作用和指导方针将变得更清楚。发现博士炎症的发病机制中起关键作用的发展开辟了新的途径和方法新颖的改进这个毁灭性的疾病治疗方法和策略。无论是确切机制的炎症级联发起和参与发生和发展博士也没有特定的炎症分子的个人角色的不同阶段博士目前完全理解。一些炎性分子有多个功能和不同的行为对炎症过程的各种途径开放的挑战,找到一个有效的药物目标。另外,药物针对几种机制同时可能更有效率,因此需要更多的研究来了解内源性抗炎过程。
利益冲突
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