文摘
电负性低密度脂蛋白(LDL(−))是一个次要的修改部分血液中的低密度脂蛋白。它包括一个异构的人口低密度脂蛋白粒子改性通过各种机制共享一个共同特征增加了电负性。改性的氧化是这些机制之一。低密度脂蛋白(−)炎症性质类似于氧化低密度脂蛋白(oxLDL),如白细胞和内皮细胞的炎性细胞因子释放。然而,与oxLDL相比,低密度脂蛋白(−)也有一些抗炎对培养细胞的影响。炎症和抗炎特性归结为低密度脂蛋白(−)表明,它可以有一个双重生物学效应。
1。介绍
修改后的炎症性质检测动脉粥样硬化研究的主要话题。除了炎症属性,修改检测认可的清道夫受体(SR),导致lipid-loaded泡沫细胞的形成,典型的动脉粥样硬化病变。可以修改低密度脂蛋白在动脉内膜和血浆循环通过几种机制,如糖化、脂类分解、聚合和氧化(1]。氧化低密度脂蛋白(oxLDL)和最低限度改性低密度脂蛋白(mmLDL),轻度氧化低密度脂蛋白,在文献中研究最广泛的修改检测。的参与oxLDL与动脉粥样硬化的发生和mmLDL炎症在动脉壁是固定2),但他们已发现血液中只有在很低的浓度3]。
电负性的低密度脂蛋白(LDL(−))是一种修改循环血液中的低密度脂蛋白。这是一个低密度脂蛋白高负电荷的小分支构成在normolipidemic总量的3 - 5%的低密度脂蛋白(NL)科目。它的存在是在1988年首次报道Avogaro (4]。大量研究集中在低密度脂蛋白(−)已经被执行,最被广泛接受的观点是,低密度脂蛋白(−)是一个池LDL粒子改性的几种机制。
低密度脂蛋白(−)有几个物理化学特征不同于原生低密度脂蛋白(以下称为LDL (+)) (5,6]。关于脂质和蛋白质组成、低密度脂蛋白(−)具有较高含量的甘油三酸酯(7),nonesterified脂肪酸(NEFA)和lysophosphatidylcholine (LPC) [8,神经酰胺(CER) (9比低密度脂蛋白(+))。它还显示了相关phospholipolytic活动没有在低密度脂蛋白(+)10,11]。低密度脂蛋白(−)异常载脂蛋白B(飞机观测)构象,这似乎扮演一个角色在更大的绑定蛋白聚糖(PG)和更容易聚合比低密度脂蛋白(+)12]。这些物理化学性质可能负责其生物效应在不同的细胞类型,参与动脉粥样硬化的过程。
早期研究的生物效应在内皮细胞低密度脂蛋白(−)进行。发现低密度脂蛋白(−)促进了细胞毒性13,14和炎性细胞因子的释放7]。细胞因子释放的影响已经被报道在单核细胞和淋巴细胞(15]。这些观察结果支持粥样硬化作用的低密度脂蛋白(−)。然而,最近的数据表明,低密度脂蛋白(−)等炎症的作用不仅是第一个念头。在单核细胞的研究表明,低密度脂蛋白(−)能够诱导抗炎细胞因子IL10 [15),对抗炎症效应由脂多糖(LPS) [16]。
本文侧重于低密度脂蛋白(−)细胞的生物学效应,强调它在单核细胞中的作用,这是关键的炎症反应在动脉粥样硬化病变。我们讨论的双重功能的低密度脂蛋白(−),炎症和抗炎,其生理作用。
2。异构的低密度脂蛋白
虽然LDL(−)第一次被认为是一个氧化粒子的循环,这是现在被广泛接受的一个修改后的检测池的属性不同,但分享的共同特性增加了电负性。如今,低密度脂蛋白(−)异质性是其不同来源的结果。
氧化低密度脂蛋白(−)的起源是有争议的。Avogaro等人,Sevanian等人报道,低密度脂蛋白(−)维生素E含量较低17时),更高的和氧化胆固醇(14,17),和更高的易氧化18比低密度脂蛋白(+))。然而,其他研究并不复制这些发现(19,20.]。陈和同事他们的研究集中在电负性最强的低密度脂蛋白小分支,所谓的L5 dyslipidemic患者中发现,但不是在问科目(21]。他们描述,L5轻微oxLDL小分支包含在整个池的低密度脂蛋白(−)。L5的观察是一个小的低密度脂蛋白(−)与oxLDL比例小分支在协议中发现血(LDL)总额的-0.5% - 0.13]相比,低密度脂蛋白(−)比例(3 - 5%)5]。
有人建议,低密度脂蛋白氧化以外的修改导致低密度脂蛋白的生成(−)。这样的修改包括非酶的糖基化、NEFA浓缩和修改phospholipolytic酶:phophospholipase A2 (PLA2)和鞘磷脂酶(SMase) [1]。这些修改,增加低密度脂蛋白的负电荷,不仅可能发生血液在动脉内膜。描述,在动脉粥样硬化病变的动脉内膜的超表达PLA2和SMase22,23),这可能产生低密度脂蛋白(−)。
低密度脂蛋白(−)是异构的规模和密度。这种异质性似乎取决于参与粒子的生成机制。低密度脂蛋白(−)稠密颗粒问主题和large-buoyant粒子家族hypercholesterolemic (FH)科目,而hypertriglyceridemic病人可有光密度和粒子(24]。
低密度脂蛋白(−)也是异构的脂质和蛋白质含量。原生低密度脂蛋白相比,它有一个增加内容的几个non-apoB载脂蛋白:apoE, apoCIII, apoAI, apoAII,无足的,apoF, apoJ [25]。除了载脂蛋白,低密度脂蛋白(−)含量更高platelet-activating因素acetylhydrolase (PAF-AH)比低密度脂蛋白(+),导致其酶活性的增加。另一个酶活性在低密度脂蛋白(−)是磷脂酶C (PLC)——活动(11];它的起源在低密度脂蛋白(−)是未知的,它不在低密度脂蛋白(+)。在低密度脂蛋白酶活动(−)可以负责改变脂质含量在低密度脂蛋白(−),包括其在NEFA较高含量,LPC分析,CER比低密度脂蛋白(+)。这三种脂质成分与炎症相关的低密度脂蛋白(−)对培养细胞的影响(8,9,26]。增加NEFA和LPC的内容在低密度脂蛋白(−)似乎是由choline-containing磷脂的水解生成PAF-AH活动(5)和鞘磷脂的CER的内容增加了水解PLC-like活动(9]。
最后,低密度脂蛋白的异质性(−)也存在一个小比例的建议的一个聚合的小分支(agLDL (−))。AgLDL(−)似乎是负责PLC-like LDL(−)的活动,因为这些活动主要存在于AgLDL (−) [27]。它被描述的异质性聚合水平负责LDL(−)人口与正常或高亲和力PG相比,本机的低密度脂蛋白(12]。聚合和飞机观测异常之间的关系构造的低密度脂蛋白(−)也存在12]。
3所示。一个患低密度脂蛋白
几个炎症影响归因于低密度脂蛋白(−),也许他们说的是不同的低密度脂蛋白的结合的结果(−)理化性质(图1)。本节中描述这些炎症效应和其他证据表明,这种改性低密度脂蛋白可以发挥粥样硬化作用,是一个公认的生物标志物的心血管风险,建议在其他地方(28,29日]。的有用性低密度脂蛋白(−)作为生物标志物的诊断心血管风险应确定在大群病人,但方法为此还在开发28]。
3.1。增加低密度脂蛋白(−)比例在炎症
第一个证据LDL(−)和动脉粥样硬化之间的关系是低密度脂蛋白的增加比例(−)与病理学科与心血管风险和炎症有关。这些疾病包括跳频(30.),高甘油三酯血症(24),1型和2型糖尿病(DM) [31日,32),慢性肾脏疾病需要血液透析(33,34),类风湿性关节炎35]。低密度脂蛋白(−)也增加急性心肌梗死患者(36和血管摄影记录了冠状动脉疾病37]。在每个病理学,机制的低密度脂蛋白(−)一代可能取决于个人特征和潜在疾病的病人。一些药物用于治疗糖尿病和跳频,如胰岛素和他汀类药物,降低低密度脂蛋白(−)的比例,除了降低心血管风险(30.,32]。
此外,高LDL(−)以来一直与坏血脂相关比例有正相关的低密度脂蛋白(−)比例nonhigh密度脂蛋白胆固醇(non-HDLc)和一个与为负相关38]。
3.2。低密度脂蛋白(−)引起的免疫反应
它被描述的低密度脂蛋白(−)可以触发一个适应免疫反应,导致生产anti-LDL(−)自身抗体和immunocomplexes,可量化的ELISA (39]。这些自身抗体的存在增加了DM (40和急性冠状动脉综合征的41]。格罗索等人报道,anti-LDL(−)自身抗体注射小鼠静脉注射可以发挥保护作用在动脉粥样硬化(42]。综上所述,看来anti-LDL(−)自身抗体可能是有用的生物标志物在高危患者冠状动脉事件(39,41]。
3.3。低密度脂蛋白(−)凋亡和细胞毒性的影响
一些作者报道,低密度脂蛋白(−)培养的内皮细胞的细胞毒性特性。这被认为是由于其高含量的氧化胆固醇(14,43]。相比之下,其他作者报道,低密度脂蛋白(−)没有细胞毒性效应7,15]或其细胞毒性效应是由于氧化以外的机制13]。散度的结果可能是由于低密度脂蛋白(−)异质性。
有一个协议,低密度脂蛋白(−)凋亡。陈和他的同事报道,高电负性低密度脂蛋白小分支L5促进内皮细胞凋亡的影响通过降低纤维母细胞生长因子2。这对L5诱导细胞凋亡被发现与跳频(44,45],DM [46,47),和吸烟者48]。凋亡效应在低浓度的存在抑制阿司匹林(36]。这些作者认为凋亡L5的氧化能力。然而,凋亡效应可能是由于增加的CER含量低密度脂蛋白(−)自CER是细胞凋亡的电感器(49]。低密度脂蛋白的凋亡效应(−)也被巨噬细胞所示50)在心肌细胞(51]。在后者的研究中,发现细胞凋亡是culture-conditioned介质诱导的内皮细胞孵化与低密度脂蛋白(−)。此外,低密度脂蛋白(−)被描述在淋巴细胞和巨噬细胞诱导的基因表达和膜结合蛋白Fas [50,52),一个因素触发外在途径的凋亡[53]。
在subapoptotic浓度,然而,L5会损害内皮祖细胞的分化,抑制内皮细胞再生和新血管形成48]。在内皮细胞,L5也抑制reendothelization [46),经济增长,和生存信号(54),激活细胞压力通过促进炎症和线粒体功能障碍(55]。
3.4。低密度脂蛋白(−)的炎症性质
有共识,低密度脂蛋白(−)诱发炎症反应细胞参与动脉粥样硬化的过程。最重要的效应引起的低密度脂蛋白(−)是细胞因子的释放,尤其是在内皮细胞和单核细胞。图2总结了低密度脂蛋白的作用(−)动脉粥样化形成的炎症效应促进了细胞上。
3.4.1。对内皮细胞的影响
内皮细胞是血液和血管壁之间的物理屏障。内皮细胞控制重要的生理过程,包括细胞贩运。他们还控制循环单核细胞和淋巴细胞的招募动脉内皮。渗透这些循环细胞的炎症是动脉粥样硬化最早的事件之一。它被描述的低密度脂蛋白(−)吸引单核细胞和淋巴细胞内皮细胞(21,56),表明其参与动脉粥样硬化的早期阶段。据报道,低密度脂蛋白(−)促进这种吸引力诱导内皮细胞粘附分子和趋化因子的释放。与粘附分子,低密度脂蛋白(−)诱发血管细胞黏附分子(VCAM) [56,57]。诱导趋化因子释放的低密度脂蛋白(−)首次报道了De Castellarnau等人,他们观察到的低密度脂蛋白(−)促进单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)和白介素8 (IL8)释放人类脐静脉内皮细胞(HUVEC) [7]。MCP1 IL8,分别诱导单核细胞和T淋巴细胞的招募内皮。这些趋化因子在HUVEC的释放已经报道了低密度脂蛋白(−)隔绝NL (7),跳频(20.),和DM科目(58]。低密度脂蛋白(−)跳频和DM的比例高于在NL,炎症的效果由低密度脂蛋白(−)应该在这些患者比在问。
HUVEC的进一步研究表明,低密度脂蛋白(−)诱发其他炎性细胞因子,如白介素6(白细胞介素6),与生长有关的癌基因(GRO) granulocyte-monocyte-colony刺激因子(gm - csf) (59),上皮细胞衍生neutrophil-activating肽7856]。细胞因子释放促进低密度脂蛋白(−)动脉起源[复制在人类内皮细胞培养60]。在牛动脉内皮细胞,最电负性小分支L5也诱导基质金属蛋白酶的分泌和血管内皮生长因子表达45]。
3.4.2。对单核细胞和淋巴细胞的影响
除了内皮细胞,淋巴细胞尤其是单核细胞分泌炎症与动脉粥样硬化的发生发挥关键作用的细胞因子和生长因子。因为它们是存在于血液,它是非常可行的,他们与低密度脂蛋白(−)。出于这个原因,单核细胞和低密度脂蛋白(−)之间的相互作用一直是近年来研究的焦点。已经观察到的低密度脂蛋白(−)引发相同的细胞因子的释放单核细胞,单核细胞,淋巴细胞,如内皮细胞(15]。然而,低密度脂蛋白(−)诱导抗炎IL10单核细胞(15),但不是在内皮细胞(59]。IL10生产的假定的生理作用和其他理论提倡的低密度脂蛋白(−)抗炎作用将进一步讨论。
低密度脂蛋白(−)细胞因子诱导的单核细胞和淋巴细胞都发生在RNA和蛋白质含量(15]。在基因组的研究结果表明,低密度脂蛋白(−)修改相关基因的转录在单核细胞炎症和动脉粥样硬化。在这些修改,低密度脂蛋白(−)促进Fas upregulation,集落刺激因子1受体(CSF1R),[差别CD36对这些52]。Fas被报道参与细胞凋亡和细胞因子诱导的53,61年]。因此,Fas感应可能与这些生物效应的低密度脂蛋白(−)。
3.4.3。增加亲和蛋白聚糖
低密度脂蛋白(−)提出了更高的亲和力比低密度脂蛋白PG (+)。聚合的低密度脂蛋白(−),由其PLC-like活动,似乎是重要的agLDL以来绑定PG(−)是低密度脂蛋白(−)小分支,亲和力PG(最高12]。被假定的氨基端极端改变飞机观测可以负责这个增加绑定(12]。LDL(−)也可以作为播种因素聚合刺激聚合以来脂蛋白。这个过程可以促进体内脂蛋白的皮下保留。较高的低密度脂蛋白(−)绑定到PG和皮下保留有利的低密度脂蛋白(−)施加其炎症行动在动脉壁的微环境,除了作用于循环细胞。此外,低密度脂蛋白(−)保留在动脉内膜将允许诱导细胞因子释放更长一段时间。
3.4.4。全球炎症的影响低密度脂蛋白(−)
值得注意的是低密度脂蛋白(−)促进炎症作用在几个细胞类型,参与动脉粥样硬化的过程。在“体外”实验发现的生物效应与细胞类型不能被认为是单独的,因为在生理环境中所有的细胞类型交互。这些交互增强效果由低密度脂蛋白(−)因为一些细胞因子可以引起其他细胞因子的释放,而且,此外,细胞因子诱导的细胞类型可以在其他细胞类型,如图2。
低密度脂蛋白(−)循环诱发细胞因子释放单核细胞和淋巴细胞。低密度脂蛋白(−)也促进趋化因子和内皮细胞粘附分子的表达情况,而这些分子促进循环白细胞与内皮的招聘。此外,内皮细胞释放的细胞因子可以作用于细胞已经在皮下空间,如招募了单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞。这些细胞类型也暴露于低密度脂蛋白(−)保留在PG的皮下空间。此外,低密度脂蛋白(−)保留在动脉壁可以进一步被氧化,因为它不受等离子体抗氧化剂保护和酶法水解。这些修改的低密度脂蛋白(−)可能会导致额外的炎性细胞上的动作或进一步聚合的低密度脂蛋白(−)。后者的效果可以通过老忙LDL(−)认可,促进泡沫细胞的形成。
描述的生物效应对低密度脂蛋白(−),在某种程度上类似于mmLDL / oxLDL,参与动脉粥样硬化的过程已经被广泛报道。然而,有几种不同的生物属性这些修改检测,见表1。
4所示。一个Antiatherogenic LDL ?
早期观察的细胞毒性效应的低密度脂蛋白(−)内皮细胞定型这改性低密度脂蛋白在动脉粥样硬化过程中“坏家伙”。进一步发现描述为低密度脂蛋白(−)凋亡和炎症效应也支持这个想法。然而,近年来,其他研究认为一些公认的抗炎和管理属性的低密度脂蛋白(−)质疑LDL(−)是真的那么“坏”。
主要调节财产由低密度脂蛋白(−)抗炎细胞因子的诱导IL10单核细胞和淋巴细胞。IL10和防止动脉粥样硬化之间的关系已被广泛建立在人类临床研究和老鼠62年,63年]。IL10的保护作用和培养细胞的研究中也得到了证实,IL10调节生产的促炎细胞因子(64年]。所有数据支持生理功能IL10作为炎症反应的一个控制器,它似乎IL10的作用引起的低密度脂蛋白(−)。IL10减少炎性细胞因子的释放被低密度脂蛋白(−)单核细胞和淋巴细胞(15]。添加外源IL10和阻塞IL10行动的抗体,分别抑制,增加细胞因子释放促进低密度脂蛋白(−)。因此,如果低密度脂蛋白(−)不会引起IL10单核细胞,其炎症反应会更高。IL10也促进其抑制负面反馈,以避免没有炎症反应(15]。综上所述,这些数据表明,低密度脂蛋白(−)抵消其炎性细胞因子诱导白细胞通过IL10避免过度炎症反应。否则,这种抵消机制并不发生在内皮细胞,因为他们不能产生IL10针对低密度脂蛋白(−)[59]。
另一个调节行动促进低密度脂蛋白(−)是诱导转录因子核易位的Nrf2在巨噬细胞50]。Nrf2减少凋亡活性和氧化应激调节代谢反应。因此,低密度脂蛋白(−)促进细胞生存和适应在巨噬细胞和内皮细胞氧化应激65年]。Nrf2生产低密度脂蛋白(−)巨噬细胞减弱他们的低密度脂蛋白(−)全身的细胞凋亡50]。IL10生产低密度脂蛋白(−)也可以参与细胞凋亡的规定由于IL10促进巨噬细胞凋亡效应(66年]。然而,Nrf2激活不克服proapoptotic LDL(−)的影响,和IL10感应不避免炎症细胞因子释放。这些补偿机制可能会限制低密度脂蛋白的硬化效应(−),但不能完全抑制它们。
Bancells等人的研究表明,低密度脂蛋白(−)可以避免巨噬细胞(单核细胞分化52],与oxLDL [67年,68年]。低密度脂蛋白(−)会使分子的表达参与单核细胞分化:CSF1R, CD36、过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)[52]。PPAR的抑制γ通过低密度脂蛋白(−)可以促进自PPAR差别CD36对这些γ是一种转录因子,诱导CD36的表达(69年]。与这些结果,Pedrosa等人观察到的低密度脂蛋白(−)诱发CD36在巨噬细胞50]。另一方面,它被描述有限合伙人会使CD36的表达和CSF1R在炎症情况下,阻碍细胞过度活化(70年]。
有人提议PAF-AH和与低密度脂蛋白相关磷脂酶c酶活动(−)可以发挥作用的失活氧化磷脂(oxPL),炎症组件oxLDL, mmLDL [6]。PAF-AH活动水解PAF-like磷脂,防止低密度脂蛋白氧化,但收益率LPC的炎症分子。因此,LPC可以水解PLC-like活动的低密度脂蛋白(−)因为它是主要的衬底。根据这一理论,低密度脂蛋白(−)发展一个保护功能,因为它避免了oxLDL或mmLDL的存在,具有更大的硬化效果比低密度脂蛋白(−)[6]。
最后,最近的观察显示低密度脂蛋白(−)的抗炎作用是中和LPS-induced炎症在单核细胞(16]。这个行动抵消低密度脂蛋白(−)的结果似乎是一个有限合伙人之间的竞争和低密度脂蛋白(−)相同的单核细胞的途径。有限合伙人和低密度脂蛋白(−)促进单核细胞释放细胞因子通过两个受体的激活,CD14和toll样受体4 (TLR4) [16]。这个观察表明假定的防护作用的低密度脂蛋白(−)通过减少系统性的有限合伙人毒性的压倒性的炎症,如脓毒症综合征引起的细菌感染。
有争议关于假定的修改检测和有限合伙人之间的竞争。一些作者描述一个抑制作用的oxLDL LPS作用在单核细胞(71年,72年]。相比之下,其他人则报道说,本地的低密度脂蛋白(73年]和oxLDL [74年)提供一个协同促炎效应在单核细胞孵化有限合伙人。这些差异可能与有限合伙人和低密度脂蛋白的浓度和低密度脂蛋白类型和程度的修改。OxPL描述了与LPS竞争在炎症效应(75年]。尽管TLR4绑定到少量的oxPL [76年),oxPL被认为是弱TLR4受体激动剂。最接受的想法是oxPL可以抑制TLR信号通过防止有限合伙人与辅助蛋白质参与TLR4绑定(75年,77年,78年]。在动脉粥样硬化病变可能有oxPL mmLDL。然而,他们的存在在等离子体是不太可行的,而循环低密度脂蛋白(−)是一个可能的生理TLR-ligand。
5。分子机制参与的低密度脂蛋白(−)对细胞的影响
正如上面了,几个低密度脂蛋白(−)行为描述了细胞上。然而,组件或低密度脂蛋白的理化特性(−)负责其对细胞的影响并不完全理解。受体结合,调节低密度脂蛋白(−)的生物效应是相当完善,但细胞内途径激活的低密度脂蛋白(−),这将导致其炎性细胞和抗炎作用,并不是众所周知的。
5.1。炎症组件的低密度脂蛋白(−)
一些作者认为,氧化机制负责的炎症和细胞毒性效应的低密度脂蛋白(−)[13,14]。其他作者不属性的低密度脂蛋白的氧化原点(−)[20.),没有发现细胞毒性效应(7,15]。他们认为其他解释的粥样硬化性能的低密度脂蛋白(−),比如增加的内容在LPC的NEFA, CER。
相关的PAF-AH活动增加低密度脂蛋白(−)[10)可能会增加数量的LPC的起源和NEFA LDL (−)。组件都参与了细胞因子释放促进低密度脂蛋白(−)内皮细胞(8]。NEFA内容的增加低密度脂蛋白(−)也参与了诱导细胞因子释放促进低密度脂蛋白(−)单核细胞(26]。在这些细胞中,高密度脂蛋白的存在导致NEFA内容最近在降低低密度脂蛋白(−)和细胞因子释放引起的低密度脂蛋白(−)[26),从而支持NEFA和炎症之间的关系由低密度脂蛋白(−)。
PLC-like活动涉及的低密度脂蛋白(−)似乎在单核细胞通过释放细胞因子促进代CER。PLC-like活动,CER内容和细胞因子释放减少低密度脂蛋白(−)和高密度脂蛋白的预孵化,暗示这些LDL(−)属性之间的关系26]。PLC-like活动负责人水解极地choline-containing磷脂和优先降解LPC分析,与中间媒介效率鞘磷脂(SM)和效率较低的磷脂酰胆碱(PC)。产品水解的CER、monoacylglycerol (MAG),甘油二酯(DAG)和磷酰胆碱(Pchol)。Pchol是水溶性,想必叶低密度脂蛋白粒子,但其他产品是疏水性和仍保留在低密度脂蛋白粒子。尽管PLC-like LPC的迅速退化的活动,杂志将在低密度脂蛋白缺乏自LPC的低得多的数量(2 - 3%的总磷脂LDL)比PC(70%)和SM (20%)。出于这个原因,CER和DAG PLC-like活动更丰富的产品比镁低密度脂蛋白(−)。CER和DAG视为生物活性分子和炎症,促进细胞信号转导。PLC-like活动之间的关系和增加CER DAG含量低密度脂蛋白(−)已被证明。在低密度脂蛋白CER的参与内容,但不是DAG在细胞因子释放单核细胞已被证实9]。
CER的作用和细胞因子释放NEFA提倡的低密度脂蛋白(−)单核细胞可以解释的化合物都可以绑定到CD14 [79年]。众所周知,CD14炎症性配体结合,然后与TLR4调解细胞因子释放。然而,除了CER NEFA,似乎其他因素导致的炎症影响LDL (−)。低密度脂蛋白修改“体外”增加其内容CER或NEFA程度相似或高于LDL(−)促进炎症作用低于低密度脂蛋白(−)。这表明,一些低密度脂蛋白的结合(−)属性有助于其炎症效应。
低密度脂蛋白(−)提出了一种聚合水平高于低密度脂蛋白(+),可能由于其增加CER和NEFA内容。然而,高聚合的低密度脂蛋白(−)引起的炎症性质已被排除。体外聚合的低密度脂蛋白不促进单核细胞与细胞因子释放原生低密度脂蛋白(9]。但正如前面所讨论的那样,聚合负责绑定PG的增加低密度脂蛋白(−),它仍将保留了炎症支持行动。
5.2。低密度脂蛋白(−)细胞受体
知识的第一步的生物效应机制的低密度脂蛋白(−)是确定受体或受体识别的低密度脂蛋白(−)和调解的起始信号在细胞内途径的激活。几个物理化学性质归结为低密度脂蛋白(−),如电负性,较高的聚合级别,构象变化在飞机观测,在炎症性脂质和增加内容,表明低密度脂蛋白(−)与不同的细胞比低密度脂蛋白受体(+)。这将影响LDL(−)的间隙循环和某些细胞内途径的激活参与诱导细胞因子释放促进低密度脂蛋白(−)。
早期研究关于细胞绑定专注于低密度脂蛋白受体(LDLr)。低密度脂蛋白结合LDLr通过其飞机观测赖氨酸残留物。低密度脂蛋白(−)负电荷高于LDL(+),是预期的低密度脂蛋白(−)绑定到LDLr亲和力较低的酒。第一项研究在这方面进行观察到的低密度脂蛋白(−)提出损失LDLr的亲和力4]。这些结果同意那些发现LDLr的贝尼特斯等人亲和力低三倍的低密度脂蛋白(−)比低密度脂蛋白(+)(80年]。LDLr的低亲和力可以部分解释NEFA含量较高,低密度脂蛋白(−)[80年),其聚合度增加(27),和飞机观测的异常的构象12]。亲和力的全球后果的损失会减少清除LDL(−)血浆循环,使这个粒子容易受到进一步的修改。相比之下,其他的研究报道,低密度脂蛋白(−)结合LDLr类似或增加亲和力与低密度脂蛋白(+)(13,19,81年]。绑定的增加是由于低密度脂蛋白含量apoE的增加(−)。
低密度脂蛋白(−)具有电负性,一些老可以吸收这个小分支,发生在其他的情况下修改的低密度脂蛋白,如oxLDL或乙酰化低密度脂蛋白(82年]。再一次,没有共识在这一点上,一些作者描述没有差异吸收通过输入一个老4,80年,83年]而其他人认为的低密度脂蛋白(−)可以被SRs (84年,85年]。在任何情况下,LDLr和SR不应相关细胞因子释放,但血浆胆固醇的吸收和细胞内胆固醇的积累,分别。所以细胞受体或受体参与的炎症影响LDL (−) ?
陈等人建议,拥堵的受体发挥作用在调解L5在内皮细胞凋亡的影响44]。然而,当低密度脂蛋白(−)提出了高PAF-AH活动(10拥堵的),其内容可以将低。最近,陈和同事也报道,lectin-like氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)在L5识别过程中发挥作用。由于绑定LOX-1, L5诱发几个在内皮细胞生物效应,包括细胞凋亡和LOX-1 upregulation [46,48,54]。老LOX-1是主要的内皮细胞,而低LOX-1表达式可以找到在单核细胞(86年]。此外,oxLDL LOX-1典型的配体,不与低密度脂蛋白(−)为其绑定单核细胞(16]。由于这些原因,不太可能LOX-1是细胞因子释放的中介促进单核细胞的LDL (−)。等SRs SRA,表达少量单核细胞,增加其表达在巨噬细胞的分化的细胞类型。
通常的参与生物效应的低密度脂蛋白(−)已建议87年和最近发布了16]。通常是对病原体的免疫反应的受体,与动脉粥样硬化(88年]。TLR配体,如有限合伙人、绑定到CD14、微分单核细胞的标志,同事TLR2和TLR4诱导细胞内信号转导(89年]。TLR2和TLR4可以直接绑定到有限合伙人以及修改后的脂蛋白。激活系统CD14-TLR4 mmLDL深度研究了米勒和同事,特别是巨噬细胞。他们发现CD14 mmLDL绑定,绑定网站为有限合伙人(不同于90年]。这个绑定促进CD14和TLR4协会和导致刺激吞噬作用[90年)、macropinocytosis和胆固醇积累(91年]。mmLDL还在巨噬细胞诱导炎性细胞因子,如MCP1、白介素、肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子αTLR4-dependent或独立的方式),(92年]。Chavez-Sanchez等人的研究表明,在单核细胞和巨噬细胞,mmLDL诱发摘要意思,白细胞介素6、IL10和肿瘤坏死因子α通过分泌CD14、TLR4和TLR2 [93年,94年]。其他作者报道,oxLDL促进MCP1和IL8释放和移植TLR4在单核细胞(95年),mmLDL也诱发TLR4在巨噬细胞96年]。因为CD14-TLR4 mmLDL的炎症作用,角色的参与通常在低密度脂蛋白(−)对细胞的影响似乎是可行的。根据这个,我们组最近的发现表明,CD14的主要受体在单核细胞低密度脂蛋白(−)。CD14和TLR4触发后续的细胞内机制导致细胞因子释放(16]。事实上,低密度脂蛋白(−)与有限合伙人共享CD14-TLR4通路解释前面提到的cross-competition LDL(−)和有限合伙人之间绑定单核细胞和细胞因子的释放。
5.3。细胞内激活机制的低密度脂蛋白(−)
了解细胞内信号通路激活LDL(−)导致细胞反应是稀缺的。相比之下,一些信号通路的激活mmLDL更出名了,特别是巨噬细胞。其中的一些途径也可以激活低密度脂蛋白(−)。
在巨噬细胞,mmLDL激活phosphoinositide-3-kinase (PI3k) TLR4-dependent或独立通路,(90年,92年)启动一种蛋白激酶信号(92年]。它也表明,低密度脂蛋白(−)激活PI3k和核因子κB (NFκB)在心肌细胞导致诱导细胞凋亡51]。然而,这些研究结果与报道的电负性的L5小分支在内皮细胞和内皮祖细胞,通过LOX-1 [PI3k-Akt通路的抑制46,48,54]。内皮祖细胞来源于单核细胞循环,低密度脂蛋白(−)也可以对PI3k-Akt通路在单核细胞有抑制作用。
它被描述mmLDL诱发脾酪氨酸激酶的招聘TLR4在巨噬细胞91年,97年,98年]。这导致内皮细胞signal-regulated激酶的磷酸化(ERK1/2)和c-Jun n端激酶,最终诱发激活蛋白1 (AP1) [98年]。在内皮细胞,刺激的TLR4 oxLDL描述诱导激活ERK和p38增殖蛋白激酶(99年]。这些激酶的参与生物效应的低密度脂蛋白(−)尚未被研究过。
几个观测表明,AP1和NFκB似乎参与了炎症的影响低密度脂蛋白(−)。在HUVEC,增加核易位观察这些转录因子的一些组件(p65和p50 NFκB和c-jun,首席财务官,ATF2 AP1) [One hundred.]。AP1和NFκB也被报道参与VCAM诱导的低密度脂蛋白(−)[57]。基因表达研究白细胞表明NF的激活κB PPAR的差别,对这些基因γ(52]。NF的参与κB和AP1激活炎症效应的低密度脂蛋白(−)最近在单核细胞也被报道(16]。
6。低密度脂蛋白(−)生理效应
很难确定的生理效应的低密度脂蛋白(−)可以发挥体内,其他因素可以导致细胞上修改它的行动。低密度脂蛋白的作用显示(−)可能会在每个特定情况下取决于细胞环境。其他脂蛋白或细胞活化剂的存在,如高密度脂蛋白和有限合伙人,可以调节的生物作用的低密度脂蛋白(−)。此外,低密度脂蛋白(−)能促进不同生物效应取决于细胞类型。例如,低密度脂蛋白(−)会使单核细胞CD36的表达情况,可能抑制这些细胞的活化和分化的巨噬细胞(52]。相比之下,低密度脂蛋白(−)移植CD36在巨噬细胞50)来消除有毒化合物,包括氧化脂质,导致泡沫细胞的形成。
低密度脂蛋白(−)是被先天免疫受体单核细胞表明,先天的,它可能是一个“self-pathogen”粒子,免疫系统已经消除。这是支持的检测antiLDL(−)自身抗体和immunocomplexes [39]。尽管一些抗炎细胞上的动作被归因于低密度脂蛋白(−),丰富的硬化的特性将导致全球炎症效应而不是一个atheroprotective效应,如图3。也许,这将是更适当的考虑抗炎行动描述为低密度脂蛋白(−)监管/调节机制以减少这种改性低密度脂蛋白的炎症效应。
因此,低密度脂蛋白的生物效应的分类(−)积极或消极的不那么绝对,因为它将取决于。细胞因子释放促进低密度脂蛋白(−)可以被视为一个硬化的行动,但是,反过来,这种炎症反应会有利于抵消外部侵略。低密度脂蛋白的生理作用(−)全身的细胞凋亡,尚不清楚这是一个硬化的效果。细胞凋亡可能是有害的晚期动脉粥样硬化病变,但在早期动脉粥样硬化病变,与减少凋亡细胞的清除病变进展(101年]。因此,这两个“患”属性可能不是那么糟糕,而且,只有当这些过程不受控制或过度,他们成为有害的。另一方面,一个公认的保护行动可能不是太好。反动的低密度脂蛋白(−)LPS-induced炎症效应可以保护。然而,低密度脂蛋白(−)产生炎症的行动,也可以是有害的低密度脂蛋白(−)浓度增加时,虽然它不如有限合伙人有害,如图4。
低密度脂蛋白(−)可以发挥作用的调制器避免有害的炎症反应和不适当的免疫反应。低密度脂蛋白(−)增加的比例在炎症情况下,如风湿性关节炎或DM。在这样的事件,它可以在一定程度上调节免疫反应。它可以推测,低密度脂蛋白(−)将成为一个负面的反馈,以抵消过度/压倒性的炎症反应和发挥保护作用。因此似乎LDL(−)更多的是一种炎症情况下的结果而非原因。
7所示。结论
总之,低密度脂蛋白(−)是一个异构改性低密度脂蛋白促进一些炎性细胞上的动作。低密度脂蛋白(−)也促进了一些抗炎行动来控制过度炎症反应。的全球效应的低密度脂蛋白(−)将结果组合的炎症/抗炎作用。每个属性的重要性的全球行动的低密度脂蛋白(−)取决于LDL(−)的物理化学特性和细胞环境。综上所述,所有数据一致,根据上下文,低密度脂蛋白(−)促进或抑制炎症,动脉粥样化形成中扮演双重角色。
确认
这项工作是支持由洋底de Investigacion疗养地FIS PI09/0160, PI10/0265, PI012/967 de Salud卡洛斯三世RD12/0042/0043和网页。所有的作者都2009 - sgr - 1205的研究小组的成员的Generalitat de加泰罗尼亚。