文摘
小分子核糖核酸是相对最近发现类的小非编码rna,它作为基因表达的重要监管机构。他们调整蛋白质表达通过平移抑制或信使rna降解。小分子核糖核酸作为监管机构不同的细胞过程,如细胞分化、增殖和凋亡。瑕疵生源论或函数的已被确定在不同病理条件下,如炎症、神经退化,或自身免疫。多发性硬化症是一种主导神经系统衰弱疾病的影响主要是年轻人。它是一种多因子的紊乱的原因不明。远,它表明,遗传和环境因素之间的相互作用是负责女士发病机理。小分子核糖核酸的作用在这个病理已经进行了广泛的研究。在这里,我们希望查看当前的知识小分子核糖核酸在多发性硬化症中的作用。
1。介绍
很长一段时间,大脑被认为是一个免疫器官特权。这一现象被定义为一个完整的免疫细胞和免疫介质难达到,主要是由于血脑屏障(BBB)的不渗透性1]。根据最近的结果从多个研究,大脑“免疫特权”必须重新定义。现在,它被认为是这一项主要是有关特定BBB架构,brain-resident细胞免疫调节功能,和它们的微环境,从而导致限制访问免疫系统元素的中枢神经系统(CNS) [2,3]。
有人提议,特定形态结构的中枢神经系统边界对维持免疫特权是至关重要的。BBB和blood-cerebrospinal流体屏障(BCSFB),作为中枢神经系统边界外的元素,可以通过激活免疫细胞被打破。在迁移之后通过大脑障碍,免疫细胞目标脑脊髓抽液leptomeningeal和血管周的空间(4]。中枢神经系统的内在元素边界是神经胶质limitans,建立星形脚流程和实质的基底膜(5]。在CSF-drained leptomeningeal和血管周的空间,巨噬细胞存在,可作为抗原呈递细胞(apc)激活T细胞(6]。识别特定抗原后,T细胞激活,导致积累更多的免疫细胞。在这个阶段,内心的障碍可能被打扰,免疫细胞和各种介质作用于大脑内(7]。因此,在生理条件下,中枢神经系统内稳态是确保通过BBB许可免疫细胞迁移和BCSFB CSF空间,如果没有抗原,他们巡逻中枢神经系统障碍。
其他功能相关脑免疫特权包括缺乏实质的淋巴管,允许在其他器官排水抗体和免疫细胞周围淋巴结,对中枢神经系统的居民细胞低表达MHC II级,和缺乏实质的树突状细胞(dc) (8- - - - - -10]。大脑的免疫特权也与特定CNS-driven机制调节T细胞在中枢神经系统的功能。大脑细胞,即神经元和神经胶质可能积极调节巨噬细胞和淋巴细胞反应(11,12]。重要的是要注意,免疫特权并不适用于所有的大脑区域。这种现象主要是薄壁组织适当的限制。中枢神经系统的其他地区,心室,脑膜和蛛网膜下腔空间,证明免疫反应类似的外围(13]。
在病理条件下,这种免疫特权中断导致炎症和/或神经退化的发展,各种中枢神经系统疾病的特点,例如,阿尔茨海默氏症、帕金森病、多发性硬化症(MS)。
1.1。神经炎症在多发性硬化症
多发性硬化是一种慢性炎症,神经退行性疾病的特点是中枢神经系统的渗透autoreactive免疫细胞,髓鞘脱失,急性astrogliosis,和轴突的损失。女士的病因学是仍然不清楚,但人们普遍赞赏这种疾病是由于遗传和环境因素之间的复杂的相互作用[14,15]。发展的障碍会导致许多的神经功能障碍,如失明,失去感觉,走的问题。大约80%的女士患复发缓和形式的疾病患者,而10 - 15%的礼物主要进步的形式。然而,大约10年以后,大约一半的患者复发缓和开发一个次要进步阶段的疾病(16]。存在的各种形式的疾病和微分免疫病理指向不同子集的辅助细胞的重要作用和它们的相对比例出席的炎症(17]。
考虑很长一段时间,辅助1型(Th1)的主要效应器细胞病理生理学女士。Th1细胞的特点是转录因子的表达T-bet和干扰素-γ生产(18]。然而,最近,一个新的子集的辅助细胞已确定,也就是说,Th17细胞。这个族群的特征是表达视黄酸受体相关的孤儿受体α和γt (ROR -α和ROR -γIL-17 t)和生产(19]。据报道,Th17细胞附着在大脑内皮比Th1细胞,部分原因在于CD146的存在在其表面20.],他们更有效地迁移到BBB,当他们表达高水平的CCR6和CD621]。此外,结果表明,IL-17导致BBB崩溃。这也是一个有效的诱导细胞因子嗜中性粒细胞浸润炎症的网站(22]。招募中性粒细胞激活各种酶如基质金属蛋白酶(MMPs),蛋白酶,明胶酶参与进一步BBB破坏(23,24]。研究实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),女士的动物模型,显示,然而,Th17细胞疾病感应是不够的。这些结果表明,Th17子集Th1细胞一起负责疾病发展(25]。
的另一个重要易感的CD4 + T cells-T-helper 2型(Th2)细胞病理学女士也很重要,据报道,他们的反应会导致疾病改善(26]。调节性T细胞亚群)也实现保护功能,已体现在自身免疫性疾病的控制和预防他们的进展。然而,在多发性硬化函数,但不是他们的频率受损,导致疾病进展(27]。CD8 + T细胞也参与病理女士的克隆和寡克隆扩张髓antigen-reactive CD8 +子集内观察斑块(女士28]。
激活T细胞表面表达高水平的分子,喜欢很晚antigen-4 (VLA-4)和leukocyte-function-associated antigen-1 (LFA-1),改善了其粘附到大脑内皮和随后的迁移在BBB [29日- - - - - -31日]。这种迁移后T细胞抗原引发刺激,导致他们的积累和扩散。重新激活T细胞释放促炎的分子,中枢神经细胞,巨噬细胞,B细胞(32,33]。B细胞和浆细胞有助于病理女士,他们在大脑中发现和医学患者CSF。更重要的是,针对髓鞘抗原的抗体已报告在MS患者的血清34- - - - - -36]。
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞。在生理条件下,他们显示一个静止的表型特征是CD45表型和降低表达MHC II级、B 7.2, CD40 [37]。在应力状态发生形态变化,发展吞噬能力,上调MHC II级,B7.2, CD40表达成为高度激活(37- - - - - -39]。小胶质细胞在病理刺激反应发挥重要作用影响中枢神经系统,因为它是显示的生产过剩分泌因素,如肿瘤坏死因子-α(女士导致的开发和发展,40]。
星形胶质细胞和小胶质细胞的细胞,参与中枢神经系统先天的炎症反应。星形胶质细胞对病原体的反应/危险信号细胞骨架重组与增加神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和扩展过程,反应astrogliosis的标志,过程中看到病人[女士41,42]。他们分泌干扰素,被认为是中枢神经系统的关键防御机制对不同炎症因素。然而,长时间无对手的促炎细胞因子信号可能产生有害的后果导致病理炎症和神经退行性变的。招聘的MyD88 toll-IL-1受体(行动)域的il - 1受体是至关重要的细胞信号通路基础astrocyte-mediated炎症和神经毒性(41,42]。巨噬细胞是主要MHC II级阳性细胞。他们在疾病开始在运算单元积分的作用。然而,在病理学女士,他们并不是唯一的二类阳性细胞单核细胞,DCs,小胶质细胞和星形胶质细胞也可以作为抗原呈递细胞(43]。
toll样受体(TLR)家族成员被认为是其为病原体的主要进化保存传感器的分子模式(44]。结合适当的配体通常启动的分子级联导致吞噬作用,多种细胞因子的生产,随后调节炎症反应和适应性免疫反应45]。在神经炎症,TLR激活可能调节炎症细胞因子的生产(46]。的增加通常表现在大脑病变,女士(CSF单核细胞和实验性自身免疫性脑脊髓炎47,48]。
1.2。小分子核糖核酸的生物起源和功能
微RNA (miR)是一种相对新型的小非编码RNA,展示监管功能,信使核糖核酸的翻译。大鹏大约22元长单链分子,编码在基因间区域,内含子、外显子,外显子重叠,或UTR区域(49]。他们可能存在单个基因,或者他们被安排在集群(50]。大鹏可以表示为独立基因的转录监管元素或从intronic蛋白编码基因序列50]。米尔集群的存在可能是结构或功能的证据(针对mrna的蛋白质参与相同的细胞通路)之间的相似性进行编码大鹏(51]。大多数小分子核糖核酸转录的RNA聚合酶II (52),而有些是RNA聚合酶III活动的结果(53]。他们通常是转录作为主要记录(pri-miRNA),通常几个碱基长,包含茎环结构(52]。Pri-miRNA处理核的微处理器组成的复杂处理酶Drosha和RNA结合蛋白,DGCR8 /帕夏(54]。这个酶复杂执行不对称卵裂产生长约70 nt pre-miRNA包含两个nt 3′过剩[55核出口[],基本56,57]。Pre-miRNA运输到细胞质的5间,跑GTPase进行最后加工的核糖核酸酶III酶小礼帽,专门将RNA结束,尤其是悬臂短3′。帽子发布一个大约22元双链米尔与磷酸5′端(58]。接下来,双RNA纳入一个名叫RNA-induced蛋白质复合体沉默复杂(RISC),解除解旋酶和分离两个ssRNAs [59]。RISC的关键蛋白的球员是RNA结合蛋白Argonaute(前)和它的RNA绑定合作伙伴,TRBP。导链就是热动力青睐公司的前复杂的它有一个稳定的5′末端低于客运线,主要是进行降解[55]。
小分子核糖核酸调整细胞内蛋白质的生产通过压制或激活mRNA翻译(60]。他们通过交互行为的种子区域主要的(UTR) 3′端非翻译区给定的信使rna,最近表明,他们可以互动也与5′UTR或蛋白质编码区(61年,62年]。成熟的米尔改变mRNA表达为信使rna降解抑制翻译或信号,根据种子之间的序列互补程度地区位于5′末端米尔(2至8元)和结合位点的信使rna,虽然序列外的种子区域识别目标和优化mRNA监管也很重要(63年]。种子区域可能辅以核苷酸8米尔,米尔腺嘌呤核苷酸1,或由他们两人。新发现的微rna的种子区域由核苷酸3 - 8 [64年- - - - - -66年]。
大鹏是普遍的监管者的蛋白质表达,作为单分子可以调节翻译数以百计的有针对性的mRNA和单一mRNA 3′UTR为各种小分子核糖核酸可能有多个结合位点。大鹏可能函数两种方法来提高他们的管理能力,通过针对多个结合位点出现在3′UTR针对多种基因的信使rna或从相同的细胞通路67年]。据估计,在哺乳动物中,大鹏可能控制超过60%的蛋白编码基因(67年]。此外,小分子核糖核酸可能函数不仅在细胞质中,因为他们也发现在细胞核68年,69年),在那里他们可以作为基因表达的表观遗传监管机构(70年]。
小分子核糖核酸在监管中发挥至关重要的作用不同的生物过程,如组织开发和体内平衡71年),细胞增殖和分化、细胞凋亡和免疫系统功能(72年]。他们是至关重要的系统应对内部和外部扰动的能力,调节时加强转录的mRNA表达谱,减少缺陷和过多的文字记录拷贝数(67年]。米尔的改变生物起源和/或功能是涉及各种病理过程,如自身免疫、病毒感染,神经衰弱,炎症73年]。大鹏特异表达为各种疾病的发展,例如,癌症、心血管、神经系统疾病(71年,74年,75年]。结果表明,炎症可能调节米尔生源论。TLR配体、抗原或细胞因子可以通过特定的转录因子调控改变米尔表达水平(76年- - - - - -78年]。也报道,小礼帽表达的细胞因子可能导致管制导致异常pre-microRNA处理(79年]。
不同的免疫过程中缺陷米尔监管可能会与一些人类疾病有关。有各种各样的过程,除了炎症因素的影响,导致这种监管等突变,表观遗传失活,或基因扩增80年]。
1.3。大鹏展翅的作用在神经炎症和女士
迅速的从不同的研究积累数据,得出结论,microrna是至关重要的免疫细胞发育和功能的监管机构。多样化的改变他们的生物起源和监管的作用已经在炎症性疾病,如类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症。多发性硬化是最常见的一种神经衰弱疾病的病因不明,在本节中我们要回顾当前的知识关于这些小角色的非编码rna在炎症女士(表中1)。
多发性硬化症是视为T-cell-mediated障碍,所以毫不奇怪,人员注意力指向大鹏放松管制在t细胞成熟的作用,激活,和功能。第一个发现大鹏mir - 155 T细胞相关。表达式的米尔与T细胞活化后细胞刺激(81年,82年]。辅助细胞的分化也依赖mir - 155的表达。老鼠缺乏这个米尔已经证明了淋巴细胞的正常发展,但改变Th1 / Th2比率增加Th2极化和高浓度的Th2细胞因子的生产(83年- - - - - -85年]。考克斯等人所做的研究在医学患者识别hsa-miR-17和hsa-miR-20a差别明显对这些86年]。使用敲入和可拆卸的方法得出结论,这两个大鹏展翅参与t细胞激活的监管。FOXO1,属于forkhead家族转录因子,抑制t细胞的增殖,激活和分化。Downregulation FOXO1表达,部分hsa - mir - 182 - 5 - p,对t细胞克隆扩张至关重要(87年]。
有人建议,mir - 146 a的表达可能在细胞命运决定中发挥作用。进行小鼠淋巴细胞的研究表明mir - 146 a的水平增加Th1细胞和减少Th2细胞相比,其表达在幼稚T细胞(88年]。Th1细胞的极化可能部分监管也由miR-21 IL-12p35是它的一个潜在的目标。IL-12p35是il - 12的亚基(89年控制Th1分化),细胞因子和干扰素-γ分泌的协同动作与地震(90年]。
杜等人表示,在研究中国患者女士,mir - 326是一个监管机构Th17细胞分化[91年]。结果表明,在活的有机体内沉默的mir - 326, Th17子集数减少,导致了轻微的实验性自身免疫性脑脊髓炎而过度导致高水平的Th17细胞和更严重的运算单元。这是得出结论,mir - 326作用于Ets-1,消极的调节器Th17细胞分化[91年]。Mycko等人报道的重要upregulation米尔,也就是说,miR - 301在应对MOG辅助细胞抗原(92年]。mir - 301 a调节通过抑制PIAS3 Th17细胞分化,STAT3的负调节激活通路(92年]。mir - 301抑制分泌减少的结果还IL-17 ROR的差别,对这些基因α和ROR -γt表达式(92年]。此外,IL-17A表达可以抑制mir - 146功能(93年]。奥康奈尔等人揭示了积极作用的动物模型女士miR - 155在自身免疫这米尔驱动器Th17 T细胞的分化94年]。如前所述,mir - 301 a调节Th17细胞分化。然而,据报道,这种微也表示由于CD8 + T细胞激活,它可能作为调节器CD69的表达(95年]。
小分子核糖核酸调节性T细胞亚群)中扮演很重要的角色,是重要的保护细胞防止自身免疫性疾病的发展和恶化。mir - 155显示调节Treg发展,mir - 155——有缺陷的老鼠数量减少的亚群(96年),而集群mir - 146和mir - 17 - 92规范Treg函数(97年]。mir - 146 a,当这种T细胞中高度表达的子集,选择性地控制Treg-mediated抑制干扰素-γ端依赖Th1反应和炎症通过激活STAT1表达式(98年]。还报道说,在人类treg miR-21函数作为一个积极的间接监管机构Foxp3的表达,而miR-31充当其负面调节器(99年]。最近,结果表明:Foxp3压制mir - 142 - 3 - p表达,导致营地生产和抑制功能的恶化Treg细胞(One hundred.]。
的发展来源于B细胞的骨部分由mir - 181 a的表达。b细胞发育期间从pro-B pre-B-cell阶段,mir - 181 a的表达水平降低(101年]。调节mir - 181 a的表达在pro-B阶段抑制这样的阶段过渡。mir - 181 a也被认为是作为B细胞分化的一个积极的监管机构,作为其表达造血干细胞和祖细胞导致的增加一部分B-lineage细胞和T细胞或骨髓细胞减少(101年]。条件删除帽子在小鼠B细胞也导致完整的B细胞发展堵塞(102年]。类似的结果mir - 17 - 92 b细胞不足。mir - 17 - 92表达的抑制导致高浓度的proapoptotic蛋白质Bim和抑制pro-B前B阶段(B细胞发展103年]。mir - 150 B淋巴细胞发展的角色而闻名。表明其组成型表达可能会导致类似的结果作为帽子看到鼠标不足和mir - 17 - 92 (104年]。mir - 150 b细胞分化的控制目标转录factor-c-Myb [105年]。
作为第一次在T细胞观察,mir - 155还为b细胞功能是至关重要的。据报道,mir - 155 b细胞是重要的反应thymus-dependent,独立抗原(85年]。也表明,mir - 155调节免疫球蛋白类切换到免疫球蛋白(83年]。PU.1的表达升高,mir - 155的目标,导致IgG1细胞的减产。这表明,mir - 155的监管PU.1可能部分负责适当的代免疫球蛋白class-switched浆细胞(85年]。mir - 155也压制activation-induced胞嘧啶核苷脱氨酶、酶的免疫球蛋白基因多样化(106年,107年]。此外,mir - 155 B细胞生成的减少extrafollicular不足和生发中心反应(85年]。最近,免疫球蛋白类开关复合也与mir - 181 b的函数。mir - 181 b的表达升高的结果在这个过程的障碍108年]。
mir - 223主要表达在骨髓细胞和粒细胞生成的监管功能。据报道,mir - 223负调节增殖和活化的中性粒细胞针对Mef2c,转录因子促进髓系祖细胞增殖(109年]。此外,中性粒细胞缺乏这种米尔hypermature和对激活刺激高度敏感,他们显示的异常模式lineage-specific标记表达式(109年]。然而,有矛盾的不同研究结果表明mir - 223是一个积极监管机构粒细胞生成的110年]。此外,mir - 223调节NF -κB通路导致免疫炎症反应的变化(111年]。这不是结果可能反映microrna及其目标路径之间的复杂的相互作用。据报道,另一个米尔,即miR-9,同样调节人类周边单核细胞和中性粒细胞。这个upregulation由促炎MyD88 -和NF -信号传达κB-dependent方式(112年]。
结果从众多的研究表明,toll样受体的表达通常可能受mir - 146 a。mir - 146 a的表达显著调节TNF -α和il - 1β并被其受体拮抗剂。有趣的是,mir - 146通过抑制促炎作用蛋白质如receptor-associated激酶1/2 (IRAK1/2)及TNF receptor-associated因素(TRAF)以及il - 1β在一个负面的反馈循环(113年]。它也可以直接与补体因子H (CFH),炎症反应的抑制因子,导致炎症的恶化114年,115年]。
尚未等人提供的证据表明,mir - 124有至关重要的作用在维护静止的小胶质细胞表型小鼠EAE-experimental模型[女士116年]。mir - 124的表达在活化的小胶质细胞明显下调,导致后续upregulation CCAAT enhancer-binding蛋白(C / EBPalpha)和PU.1表达式。PU.1激活单核细胞的谱系的表型中发挥了重要的作用(117年]。,在实验性自身免疫性脑脊髓炎brain-specific mir - 124的表达只在小胶质细胞观察,表明这个小非编码RNA参与这些细胞的表型休息通过C / EBPalpha / PU的规定。1途径[116年]。结果表明,小神经胶质细胞的免疫反应可能被mir - 155调制。mir - 155抑制细胞因子信号1的表达水平降低(SOCS-1)导致细胞因子升高,没有生产(118年]。最近,艾耶等人所做的研究报告监管职责astrocyte-mediated mir - 146 a的炎症反应(113年]。此外,据报道,在多发性硬化病变mir - 155在反应性星形胶质细胞中表达的高度119年]。mir - 155缓蚀剂的应用寡核苷酸,Tarassishin等人表明,mir - 155调节星形胶质细胞促炎基因表达(120年]。
据报道,丰塔纳等人monocytopoiesis部分由三个microrna: miR-17-5p, miR-20a, mir - 106 a。这些小分子核糖核酸调节转录因子的表达急性骨髓leukaemia-1 (AML1) [121年]。然而,AML1结合和转录抑制表达这三个大鹏展翅的负反馈循环(121年]。另一个相关的转录因子单核细胞分化,PU.1,激活转录mir - 424。Upregulation mir - 424刺激单核细胞分化[122年]。破车等人的研究在积极进行损伤识别三个调节microrna女士:mir - 155, mir - 326, miR-34a目标相同的transcript-CD47 mRNA (119年]。CD47膜糖蛋白,介导巨噬细胞抑制。与信号调节蛋白CD47——之间的交互α出现在巨噬细胞抑制免疫球蛋白或complement-induced吞噬作用。Downregulation CD47表达式的结果促进髓鞘中被巨噬细胞吞噬作用当然女士(123年,124年]。
大鹏展翅的规定也见过在树突状细胞(dc)。缺乏mir - 155被证明影响他们的功能作为一个(APC在实验性自身免疫性脑脊髓炎83年]。也报道,mir - 155降价导致增加促炎细胞因子il - 1β表达式[125年]。相关大鹏DCs miR-34 miR-21。他们报道myeloid-derived DC分化中扮演重要的角色通过监管Jagged1和WNT1 mRNA翻译(126年]。
中央宽容的诱导调控t细胞成熟期间保持适当的免疫系统功能。有强烈的证据相关性T细胞抗原的敏感性和mir - 181 a的水平127年]。识别灵敏度下降可能导致自我耐受性分解和随后的自身免疫的发展(128年]。mir - 181 a的高水平可能有助于autoreactive T细胞的激活阈值降低,同时抑制mir - 181——不成熟的T细胞的表达降低灵敏度。mir - 181的功能——几个差别主要是由对这些蛋白质酪氨酸磷酸酶,如SHP-2 ptpn -和DUSP6 shp129年]。
招聘过程中免疫细胞进入大脑实质也是由小分子核糖核酸。据透露,mir - 17和mir - 126目标ICAM1和VCAM1 mRNA,分别为(130年,131年]。此外,结果表明,mir - 124年和-126年监管表达CCL2,脑实质的趋化因子单核细胞负责招聘。因此,microrna与炎症反应有关也可能作为潜在neuroprotectants [132年,133年]。
2。结论
炎症是一个极其重要和复杂的生物过程,激活免疫系统,以应对不同的病原体等有害刺激和细胞损伤。它的主要生理功能是体现在清除病原体和受损细胞或愈合过程134年]。然而,在某些情况下,炎症反应可能释放的生物控制导致组织损伤。炎症反应可能导致特异表达的发展自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣、或多发性硬化症135年,136年]。
多发性硬化症是一种多因子的神经系统疾病,其特征是大脑炎症浸润和随后的神经退化。女士是一个进步的障碍影响大多是年轻人。女士表示,发展在遗传易感性的个体,这是暴露的各种环境因素诱发的行动。虽然多发性硬化症研究多年,具体因素潜在发病机理仍仍然未知。
它最近表明,只有不到2%的人类基因组经历翻译成蛋白质。然而,超过半数的人类基因组转录,这表明大部分的成绩单占非编码rna (ncRNAs)。它已成为明显的这样的RNA分子也不“垃圾序列”,因为它被认为。相反,他们展示重要的监管作用[137年]。非编码rna可以分成两组:长时间运行和短ncRNAs。在每一个组,我们可以进一步区分不同的亚型。他们中的大多数不认识或只是部分发现的功能。其中最广泛研究团体ncRNAs小分子核糖核酸。这些小分子rna转录后的监管机构改变多种细胞过程至关重要。据报道,他们是重要的fine-tuners免疫反应。感应和镇压的microrna的表达由各种炎症刺激可能导致免疫细胞分化和功能改变,从而导致神经炎症的发展,自身免疫性疾病(表1)。
最近,研究人员的注意力指向ncRNAs的功能作为遗传调节的另一个层面,这可能有助于MS发病机理。多项研究中所示,小分子核糖核酸免疫系统中扮演不同的角色,这表明大鹏与目标相互作用相当复杂和多方面的。这个问题进一步复杂化,大鹏功能不仅仅是在特定的细胞类型,但也作为旁分泌传讯元素导致信息交流(138年,139年]。
应该进行进一步的研究来揭示小分子核糖核酸的作用和其他ncRNAs组成复杂和关键的监管机制,也是潜力和前途的新的治疗方法的目标。