文摘
脓毒症和脓毒性休克死亡的主要原因全球重症监护病房。大量研究病理生理学上显示的不平衡导致组织损伤,炎症网络器官衰竭,最终死亡。细胞因子是免疫反应的重要的多效性的监管机构,有至关重要的作用的复杂的病理生理学基础败血症。他们都赞成和抗炎功能,能够协调有效的防御机制对入侵的病原体。另一方面,就是说,细胞因子可能在免疫反应,促进tissue-damaging炎症。在本文中,我们解决当前的知识支持的行为和抗炎细胞因子在脓毒症病理生理学以及如何将这些细胞因子和其他重要immunomodulating代理可能是治疗有针对性的改善脓毒症的临床结果。
1。介绍
脓毒症,或微生物病原体的入侵到血液中,特点是系统性炎性反应,从而导致严重脓毒症和脓毒性休克1]。脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克是主要的全球医疗问题;它们影响数以百万计的人每年,他们每年发病率增加(2,3]。尽管在重症监护治疗重大进展在过去的几年,感染性休克仍然与高死亡率(4]。一项流行病学研究报道,感染性休克死亡的最常见原因是noncoronary重症监护病房,和第十大死因整体在高收入国家2]。脓毒症在老年人尤为不利的结果,免疫力低下,危重病人(5]。原因预期败血症发病率及其相关的死亡率增加包括越来越多的免疫功能低下的患者外,新兴抗生素耐药性微生物,老龄化(6]。
除了它的临床挑战,脓毒症的治疗对全球卫生保健系统(很大的经济负担7]。估计有750000例发生仅在美国,每年的年度总成本估计在全国范围内大约167亿美元(8]。脓毒症被确认为的五大条件之一,占美国最昂贵的住院(7]。
2。脓毒症的定义
“败血症”一词源于单词“σηψις”,这在希腊原文的意思是“分解”或“腐败,”和第一次提到在荷马的诗歌大约2700年前9]。只有最近的研究导致了详细描述发生在败血症患者的临床结果和潜在的病理生理学的理解。这些发现反过来导致脓毒症的定义修正及其后遗症。一般来说,脓毒症被视为主人的反应对入侵病原体或其毒素和综合症是由多个临床和生化研究[10]。1991年,一个共识会议举行由美国胸科医师学会(ACCP)和危重病医学的社会(SCCM)来开发一个和公认的脓毒症的定义,提高疾病的早期诊断和治疗和促进研究。这一共识会议的关键结果的介绍词”全身炎症反应综合征(SIRS)被定义为一个结合临床症状不存在一个潜在的感染(1,11)(表1)。众位可以引发的各种非传染性的条件,如创伤、烧伤、出血性或低血容量性休克、胰腺炎等疾病。相比之下,脓毒症的诊断需要临床证据的感染以及一个潜在的众位疾病状态。严重脓毒症的特点是脓毒症并发急性器官功能障碍、低灌注或低血压(1]。它可能会导致“多器官功能障碍综合征”(插件),或脓毒性休克。脓毒性休克指的是一种急性循环衰竭状态,其特点是持续动脉低血压(收缩压小于90毫米汞柱或平均动脉压< 60毫米汞柱)尽管没有足够的液体复苏和其他原因的低血压(1]。
1991共识会议后,众位标准迅速被许多临床医生和科学家,被广泛用于选择病人进行临床试验。然而,许多作者批评SIRS诊断标准的特异性差、缺乏预后的价值,因为这些标准是广泛而且数量有限(12- - - - - -14]。2001年,一个国际脓毒症定义会议召开旨在评估先前定义的众位,败血症,严重脓毒症和脓毒性休克11]。这次会议后,扩大脓毒症的临床和生化诊断标准列表被释放,更好地反映了这个复杂的疾病状态。2004年,一个国际脓毒症专家委员会发表的临床实践指南管理严重脓毒症和脓毒性休克15]。这些指南被广泛传播的“拯救败血症患者运动”,并定期更新,最后修订2013年(10]。
3所示。脓毒症的病理生理学
近年来,大量文献已经发表在试图理解复杂和动态病理生理的背后机制异构脓毒症综合征。脓毒症已被证明开发初始时,宿主对感染做出适当反应变成了放大和随后提供16),导致促炎和抗炎反应之间的不平衡。据报道,先天免疫反应,这与适应性免疫反应,能够立即回复入侵的病原体,过程中起着重要作用的起始脓毒症病理生理学(17]。的激活细胞的第一道防线”导致过度释放细胞因子,趋化因子和其他炎性监管机构。细胞因子调节各种各样的炎症反应,包括免疫细胞的迁移轨迹的感染,这是一个至关重要的步骤,包含一个局部感染和防止成为系统性。然而,特异表达细胞因子释放可能导致内皮功能障碍,表现为血管扩张,毛细血管通透性增加。由此产生的渗漏综合征是临床上与低血压有关,血浓缩,大分子溢出,和水肿,经常发现在败血症的病人18]。不正常的上皮屏障使病原体和他们的产品进一步入侵宿主生物体,扰乱监管机制,并最终导致远程器官障碍(19]。此外,越来越多的证据表明,免疫和炎症反应与不同生理过程紧密交织在人类宿主,如凝血(20.],代谢[21,22,神经内分泌激活(23,24]。inflammation-induced失调的凝血系统,例如,大大加剧脓毒症的危害和可能导致致命的播散性血管内凝血25]。
传统上,脓毒症被视为过度系统性促炎反应微生物病原体的入侵。最近,它已被提出的早期阶段hyperinflammation之后或重叠的长期免疫抑制状态(26- - - - - -28),称为sepsis-induced immunoparalysis [29日]。这immunoparalytic状态的特点是受损的先天和适应性免疫反应,可能在组织损伤的发病机制中发挥核心作用,脓毒症引起的多器官功能衰竭和死亡。
4所示。引发的免疫反应
先天免疫系统检测入侵微生物通过病原体识别受体(PRRs),表达在上皮屏障以及树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞30.)(图1)。通常特定家庭的PRRs命名的toll样受体)承认守恒的大分子从微生物的动机,称其为分子模式(pamp)。细菌pamp的例子包括脂多糖(LPS;革兰氏阴性菌的主要毒力因子),肽聚糖,lipoteichoic酸(革兰氏阳性细菌的细胞壁组成部分),鞭毛蛋白、细菌的DNA (6,31日]。通常的刺激或nod样细胞内的受体(NLR)家庭PRRs下游信号级联触发的结果。根据特定的受体,这个过程会导致转录的激活响应程序,包括核转录因子κB (NF -κB),其次是生产和分泌细胞因子,趋化因子,一氧化氮(NO) (32- - - - - -34]。
5。细胞因子在脓毒症病理生理学
细胞因子一词描述了一个功能类的小型蛋白质分子量较低的介质(< 40 kDa)生产监管的方式影响免疫反应的激活和分化。一旦释放,促炎细胞因子导致的随后的激活先天或自适应免疫反应,具有免疫调节和效应的进一步生产细胞因子(97年]。特定的顺序释放细胞因子称为“细胞因子级联”[98年]。在1990年代,脓毒症被认为是加剧了释放的主要促炎细胞因子有关,如肿瘤坏死因子(TNF)α白介素(IL) 1, IL - 6,白介素、干扰素(IFN)γ和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。“细胞因子风暴”一词因此出现(99年]。然而,最近研究脓毒症病理生理机制表明,深刻的促炎反应是抵消某些抗炎细胞因子,包括il - 10、转化生长因子(TGF)β,il - 4,试图恢复免疫平衡(16,One hundred.]。最近,一直在努力确定统一机制采用全基因组表达数据在早期和晚期脓毒症。唐家璇等人报道,脓毒症导致立即upregulation PRRs和激活信号转导级联的101年]。然而,重要的炎症标记物,如肿瘤坏死因子-α、il - 1、il - 10,没有表现出任何一致的基因表达模式,在个人高度可变。这些发现表明,宿主对脓毒症不是一个简单的模型与促炎的初始阶段,其次是抗炎反应,而是一种高度交互和动态过程,可能反映了异构genome-specific通路。严格监管的平衡的细胞因子网络,包括促炎细胞因子、抗炎细胞因子,促炎细胞因子和可溶性抑制剂,如可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFRs), il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)和il - 1受体II型(IL-1R2),对消除入侵的病原体是至关重要的一方面和限制过度,tissue-damaging炎症的(102年,103年]。
本文总结了当前知识作用的细胞因子在脓毒症免疫反应的调节。个人的行动支持和抗炎细胞因子进行了更为详细的介绍,与脓毒症病理生理学(见表直接相关2总结)。随着知识的增加细胞因子的行为近年来,许多治疗策略提出了针对细胞因子和其它immunomodulating剂临床败血症的病人使用。他们目前在脓毒症的治疗作用在本文稍后讨论。
6。促炎细胞因子
6.1。肿瘤坏死因子-α和il - 1
肿瘤坏死因子-α和il - 1(一个词用于家庭的蛋白质,包括il - 1α和il - 1β(104年)是最广泛研究细胞因子在脓毒症病理生理学。都是强大的促炎细胞因子,涉及大量的传染病和非传染性的炎性疾病,后者包括动脉粥样硬化(35),类风湿性关节炎36),骨关节炎(105年),和阿尔茨海默病(38]。肿瘤坏死因子-α是17 kDa蛋白质不仅是主要来自激活免疫细胞(巨噬细胞),但也从多发地细胞(成纤维细胞)入侵,感染或炎症刺激(37,40]。肿瘤坏死因子的释放α从巨噬细胞开始后30分钟内的突发事件,RNA基因转录和翻译后,建立了这个中介是早期免疫反应的监管机构。肿瘤坏死因子-α通过具体行为跨膜受体,肿瘤坏死因子受体(TNFR) 1, TNFR2 [106年),导致免疫细胞的激活和释放下游免疫调节介质的数组。同样,释放il - 1主要来自及时激活巨噬细胞与肿瘤坏死因子-α,信号通过两个不同的受体,称为il - 1受体I型(IL-1R1)和IL-1R2,可比下游影响免疫细胞(44,47]。注入TNF -α为实验动物的原因从脓毒性休克综合征,这在很大程度上是没有区别的107年)和注入重组TNF -α在众位(人类的结果108年- - - - - -110年]。类似的结果报道il - 1 (111年- - - - - -113年]。肿瘤坏死因子-α和il - 1协同作用导致失衡状态表现为血管渗透性,严重肺水肿,出血113年]。重要的是,肿瘤坏死因子-α和il - 1也确定为关键调解人发烧和发展的,因此,属于一群火成的细胞因子(39]。
肿瘤坏死因子的作用α在脓毒症和il - 1展示了在众多报道,包括脓毒性休克的实验动物模型和人类与脓毒症的研究。细菌内毒素的管理导致的生产和释放肿瘤坏死因子-α和il - 1进入体循环,峰值浓度检测到60 - 90分钟后有限合伙人管理(114年- - - - - -117年]。一旦释放,TNF -α和il - 1的行为在不同的靶细胞,如巨噬细胞、内皮细胞和中性粒细胞。肿瘤坏死因子-α导致一个增强的生产从祖细胞(巨噬细胞118年],促进巨噬细胞的活化和分化[43),和延长生存119年]。所有这些效应增强促炎反应脓毒症。在内皮细胞,肿瘤坏死因子-α提高粘附分子的表达,如细胞间粘附分子(ICAM) 1和血管细胞粘附分子1 (VCAM),和趋化因子(120年,121年]。肿瘤坏死因子-α也增加了整合素在中性粒细胞和促进他们的外渗到组织粘性。肿瘤坏死因子-α和il - 1被当成inflammation-induced激活凝血的主要介质,与TNF -α拥有一个强大的移植内皮表达促凝血的行动(42]。此外,肿瘤坏死因子-α和il - 1放大炎症级联自分泌和旁分泌的方式通过激活巨噬细胞分泌其他促炎细胞因子(il - 6、引发和MIF),脂质介质,活性氧和氮物种(16,46),导致sepsis-induced器官功能障碍。由于其独特的编排能力下游细胞因子级联,TNF -α被认为是炎症细胞因子生产的“支配性调控因子”(37),而il - 1在炎症的重要的监管作用也被广泛接受。
可溶性细胞因子受体和受体拮抗剂,称为sTNFRs IL-1R2,和IL-1Ra TNF -识别α和il - 1,调节这些细胞因子的行为。高浓度sTNFRs和IL-1Ra体循环的测定健康志愿者管理内毒素(122年,123年),在败血症的病人,sTNFRs IL-1Ra等离子体浓度也与疾病严重程度,和sTNFRs而言,死亡率(124年- - - - - -126年]。在脓毒性休克不同的小鼠模型,管理IL-1Ra增加生存,暗示疗效IL-1Ra [48,127年]。sTNFRs,提议,TNF -之间的比率α和sTNFRs,而不是绝对的血浆TNF -的浓度α或仅sTNFRs,发生在败血症患者预后价值(41]。这表明严格平衡细胞因子及其可溶性抑制剂对脓毒症的积极成果是至关重要的。然而,这种平衡的机制仍不完全清楚。
6.2。il - 6
白介素21 kDa糖蛋白是由多种细胞产生,特别是巨噬细胞、树突细胞,淋巴细胞,内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞的反应与LPS刺激,il - 1、TNF -α(53- - - - - -56]。在许多急性升高il - 6浓度测量条件,如烧伤、大手术和脓毒症52),随后TNF -峰值α和il - 1浓度(123年,128年]。血浆il - 6水平稳定提高在这些条件和与许多疾病严重程度的指标,如临床评分(129年手术后)、压力(130年)和创伤(131年),多器官功能衰竭的发生和脓毒性休克132年,133年),和总体死亡率(134年]。
il - 6有多种生物效应,包括B和T淋巴细胞的激活凝血系统,以及造血作用的调制(49,61年]。与肿瘤坏死因子-α和il - 1、il - 6的注射本身不会产生sepsis-like状态(135年]。il - 6的一个关键功能的感应热(50和急性期反应的中介51,59],系统性炎症反应刺激,其特征是发热、白细胞增多,和肝急性期蛋白的释放,如c反应蛋白,补充成分,纤维蛋白原,铁蛋白(136年]。在活的有机体内研究il - 6基因敲除小鼠证明的删除il - 6基因减少肺部炎症在急性肺损伤的模型137年)和保护从死亡率和器官衰竭的发展zymosan-induced急性腹膜炎症(138年]。最近,Pathan等人表明,il - 6导致脑膜炎球菌病(心肌抑郁139年]。心肌功能障碍在脓毒性休克导致受损的组织灌注,multiorgan失败和死亡。
尽管其促炎属性,il - 6也已经被证明可以促进抗炎反应。il - 6抑制肿瘤坏死因子的释放α和il - 157),提高了抗炎介质的循环水平,如IL-1Ra sTNFRs, il - 10, TGF -β,和皮质醇58,60,62年]。il - 6的保护作用实验内毒素(所示140年,141年),而il - 6没有改变的基因缺失引起的脓毒症的死亡率在一个模型幼童腹壁薄弱盲肠的结扎和穿刺(CLP)142年]。
6.3。il - 12
吞噬细胞(单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞)和树突细胞的主要来源是heterodimeric细胞因子il - 12 (66年,67年),这是家庭结构与细胞因子il - 6 (143年]。白介素调节固有免疫反应和促进1型自适应免疫反应的发展,它的特点是增强单核吞噬细胞反应。因此,il - 12链接早期,非特异性,后来,特定的免疫反应。释放后,il - 12诱发t细胞和自然杀伤(NK)细胞产生干扰素-γ直接激活巨噬细胞,提高其杀菌活性,产生额外的辅助T 1细胞因子(64年]。此外,白介素刺激天真的CD4细胞的分化+t细胞成死细胞和保护他们免受antigen-induced凋亡[65年]。白介素也增加造血祖细胞的增殖和集落形成。
尽管许多年的研究,il - 12在脓毒症中的作用仍存在争议。最初,脓毒症的动物模型被用来研究它在脓毒症中的作用。动物可以增加血浆il - 12浓度测量有限合伙人或管理大肠杆菌中电控股(引起的败血症,在幼童腹壁薄弱144年- - - - - -146年]。il - 12的immunoneutralization或基因删除导致小鼠接受CLP的死亡率增加,随后降低干扰素-γ和il - 10水平的增加144年,147年]。然而,在不同的动物模型,观察LPS-induced死亡率的增加小鼠短暂overexpressing il - 12和il - 12的中和改善LPS后生存挑战[145年]。临床上,内脏的手术患者的前瞻性研究表明,选择性术前单核细胞il - 12生产缺陷损害宿主防御术后感染,因此,增加致命的败血症的风险(148年]。同样,据报道,幸存者从严重脓毒症产生更多的白介素LPS-stimulated外周血单核细胞(PBMCs)比nonsurvivors [149年),他们显示连续增加PBMCs白介素回应[150年]。
6.4。干扰素-γ
干扰素-γ主要是由激活NK细胞,,CD8+细胞毒性T细胞(68年]。生产是严格监管和macrophage-derived细胞因子的刺激,特别是TNF -α、il - 12和地震(72年]。干扰素-γ发现由于其抗病毒活性(73年]。随后,干扰素-的重要的免疫调节作用γ更广泛的病原体变得明显。老鼠缺乏干扰素-γ已经被证明更容易受到细胞内病原体,如利什曼虫主要(151年),单核细胞增多性李斯特氏菌(152年),分枝杆菌(153年),和不同的病毒154年]。干扰素的中和γ或其受体使小鼠抗LPS-induced冲击(155年,156年]。干扰素-γ通常是没有检测到等离子体健康的人类,但是它的水平可以提高脓毒症患者(69年]。干扰素-等离子体水平γ不与脓毒症严重程度或死亡率。最近,干扰素的作用γ的逆转sepsis-induced immunoparalysis报道。immunoparalytic状态期间,巨噬细胞被证明显示吞噬细胞功能受损和释放大量的减少促进细胞因子在刺激与细菌的产品(157年,158年]。Flohe等人表明,干扰素-γ和集落刺激因子(gm - csf),能够恢复巨噬细胞功能在老鼠巨噬细胞取自感染性细菌刺激体外(70年]。同样,最近出版的在活的有机体内人类的研究表明,干扰素-γ部分逆转immunoparalysis,确定干扰素-γ作为一个潜在的新疗法对脓毒症(71年]。
6.5。MIF
MIF是多向性的促炎细胞因子,负责第一个细胞因子活动被发现(159年]。MIF通过垂体细胞释放有限合伙人和压力(74年,77年由免疫细胞)和(最重要的是单核细胞和巨噬细胞)接触各种感染和炎症刺激后,包括有限合伙人,TNF -α和干扰素-γ(78年,160年]。独一无二的天生的细胞因子之一,MIF存在于细胞内预制池和迅速释放促炎和压力刺激(161年]。这个版本的响应的蛋白质是紧随其后的是MIF基因RNA转录和翻译,补充细胞内的商店。高尔基复杂联系蛋白p115被确认为MIF胞内约束力的合作伙伴至关重要的分泌(161年]。一旦分泌,MIF增加巨噬细胞抗菌反应通过增加巨噬细胞存活率(83年),提升TLR4表达在巨噬细胞162年和促进巨噬细胞炎症招聘75年]。MIF也促进下游细胞因子的分泌,如肿瘤坏死因子-α干扰素-γil - 1,它促进T细胞的活化80年]。由绑定CD74 MIF激活免疫细胞(细胞表面形式的类连锁II-associated不变),导致CD44的招聘到一个信号复杂的下游起始ERK1/2 MAP激酶通路(163年,164年]。此外,MIF参与趋化因子受体CXCR2和趋化因子受体CXCR4亲和力高,非同源互动(75年]。虽然MIF通过这些受体的精确信号机制尚未阐明,这是证明了MIF / CXCR轴对MIF-dependent至关重要在动脉粥样硬化(单核细胞招聘过程75年]。MIF在免疫系统中的重要作用被发现,进一步凸显了MIF由低浓度糖皮质激素诱导,有独特的能力覆盖糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用77年,81年,84年]。鼠标建模和人体临床研究涉及MIF在各种急性和慢性炎性疾病的发病机制,包括脓毒性休克(79年),哮喘165年),类风湿性关节炎166年),动脉粥样硬化(167年),炎症性肠病(168年),和癌症(76年]。
MIF在脓毒症病理生理学的行动已经被广泛的研究。管理重组MIF蛋白增加死亡率后有限合伙人管理(74年]。相反,一些研究表明,中和MIF减少促炎细胞因子的生产,减少器官损伤,并增加小鼠的存活率不同的脓毒症动物模型,如内毒素休克,大肠杆菌注射或CLP (79年,169年- - - - - -172年]。最近,MIF成立作为一个重要的中介LPS-induced心肌功能障碍(173年,174年]。从脓毒症患者的血清MIF浓度显著高于健康人(相比175年和与结果176年]。因此,MIF建议作为生存在败血症的病人的早期预测177年]。迄今为止最大的基因研究脓毒症的表现,MIF仅在20个候选人在免疫反应的基因多态位点与临床结果从脓毒性休克178年]。值得注意的是,这个角色MIF基因变异的研究发展到社区获得性肺炎败血症被发现的一个保护,50%的生存受益观察高表达的人MIF等位基因在30、60和90天的跟踪。因此,尽管之前建议脓毒症病理结果过度或overreactive系统性炎症反应,高MIF表达保护性,大概是因为它的高上游作用消除入侵微生物感染或由于其抵消immunoparalytic状态的能力。一个强有力的角色MIF也已经报道了从脑膜炎球菌血症临床结果179年],侵入性链球菌感染[180年),和严重的疟疾181年]。
最近,蛋白质D-dopachrome tautomerase (D-DT),这是唯一已知的MIF同族体在人类基因组中,被认定为细胞因子(82年,175年]。而精确的生物功能D-DT(也称为MIF-2)尚未澄清,这是证明D-DT释放,以应对有限合伙人,其immunoneutralization保护小鼠免受致命的内毒素休克。这种保护行动的anti-D-DT与肿瘤坏死因子的循环水平的减少α干扰素-γ,il - 12、il - 1和il - 10的血清浓度。D-DT血清水平已经决定在脓毒性更高的患者与健康对照组和关联与MIF和疾病严重程度。
7所示。抗炎细胞因子
7.1。il - 10
细胞因子il - 10是一个35-kDa homodimeric由许多类型的免疫细胞,如单核细胞、巨噬细胞、B和T淋巴细胞,NK细胞(87年]。功能广泛研究显示抗炎功能,il - 10。在体外il - 10,抑制促炎介质的生产,如肿瘤坏死因子-α、il - 1、il - 6,干扰素-γgm - csf,在免疫细胞(85年,86年]。相比之下,据报道,il - 10的组成型表达没有影响TGF -β,细胞因子和抗炎作用。此外,il - 10刺激生产IL-1Ra sTNFRs,从而中和il - 1、TNF的促炎的行为(88年]。这些结果支持在活的有机体内。在实验小鼠模型中,政府重组il - 10的蛋白质保护小鼠免受致命的内毒素,即使il - 10在注射后30分钟有限合伙人管理(182年]。相比之下,il - 10的immunoneutralization导致循环肿瘤坏死因子水平升高α和小鼠il - 6 (183年)和逆转il - 10的能力保护小鼠免受致命的内毒素(182年]。尽管有这些明显保护作用的il - 10在LPS-induced病态,il - 10的行为并不总是有利于CLP脓毒症模型,幼童腹壁薄弱。事实上,抑制il - 10 CLP显著改善生存(12小时后184年]。然而,管理中和抗体il - 10的CLP部分加剧了死亡率(185年]。这些发现表明,anti-IL-10抗体的应用是至关重要的时间结果,il - 10可以表现出脓毒症过程中保护或有害的影响。最近,Latifi等人报道,IL-10-deficient老鼠CLP后早期出现致命性和显示减少响应救援手术(切除坏死盲肠)与野生型小鼠相比,(87年]。然而,奥巴马政府缺乏蛋白质重组il - 10 WT或il - 10老鼠增加生存和延长治疗抢救手术的窗口。这些结果表明,il - 10可能调节过渡从可逆脓毒症早期到晚期不可逆转的感染性休克。最近,研究il - 10基因启动子多态性是否影响脓毒症易感性。曾庆红等人显示,1082−等位基因是降低il - 10生产LPS刺激后,随着重大创伤后脓毒症的发展(186年]。
7.2。TGF -β
TGF -β是二聚的多肽生长因子家族的成员,是一个重要的抗炎细胞因子。TGF -的作用β是在组织修复和纤维化93年),以及在sepsis-induced免疫抑制89年]。在体外TGF -β抑制炎性介质的释放,如il - 1、TNF -αHMGB1,从单核细胞和巨噬细胞90年,92年),刺激生产等免疫抑制因素sTNFRs和IL-1Ra94年]。TGF -β还能抑制T淋巴细胞的功能,如分泌和T - 2细胞增殖(187年),和它促进T调节细胞的发展188年]。此外,有研究表明TGF -的作用β,以及il - 10,在宽容的单核细胞和巨噬细胞有限合伙人,特点是一个表达下调细胞因子反应后第二个有限合伙人的挑战[189年]。
在对齐在体外脓毒症的研究中,实验动物模型和临床研究在人类支持TGF -的抗炎作用β。Parrella等人报道,治疗TGF -β阻塞endotoxin-induced低血压,可能通过抑制低血压患者的影响和改善生存在大鼠模型沙门氏菌typhosaendotoxin-induced脓毒性休克(190年]。类似的结果被报道在老鼠模型中使用的内毒素肠炎沙门氏菌(191年和小鼠内毒素休克模型192年]。此外,水平升高的患者脓毒症TGF -β与健康对照组(91年]。TGF -β水平显示峰值出现在疾病进展而不是关联与疾病严重程度或预后[193年]。最近的数据表明,TGF -β逆转心脏肌细胞收缩,经济大萧条所诱导的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α患者的血清il - 1、脓毒性休克(194年]。这表明TGF -β可能在sepsis-induced心脏损伤的心脏保护作用。
7.3。il - 4
有许多免疫调节功能的细胞因子il - 4,这被证明参与核扩散的规定,多种细胞类型分化,细胞凋亡[195年- - - - - -197年]。il - 4的一个重要作用是它的关键作用的T淋巴细胞分化,它促进细胞分化而抑制细胞分化[96年]。产生的主要细胞因子il - 4淋巴细胞,使一个增强进一步释放il - 4和其他抗炎细胞因子和抑制monocyte-derived分泌的促炎细胞因子(95年]。
动物研究表明,il - 4增加生存的老鼠暴露在致命剂量的有限合伙人(198年]。然而,保护的不利影响il - 4中描述金黄色葡萄球菌——小鼠脓毒症,这似乎依赖于宿主的遗传背景199年]。在人类中,据报道,il - 4的mRNA表达与生存相关的严重脓毒症患者,但发生在败血症患者血浆il - 4水平入学那天去医院幸存者和nonsurvivors[没有差异200年]。最近,建议il - 4启动子多态性可能影响之间的平衡和免疫反应,从而使创伤患者脓毒症的发展(201年]。尽管所有这些研究表明,il - 4在脓毒症的发病机制中起着重要的作用,其精确的角色过程中疾病仍然是未知的。
8。Immunomodulating脓毒症的治疗策略
进行基础研究和临床研究在过去的几年中已经导致大量的数据在脓毒症的免疫调节和调节机制。细胞因子已被证明函数作为免疫反应的重要的监管机构,而其他代理,包括生长因子或活化蛋白C (APC),显示immunomodulating效果。因此,它似乎是高度承诺,有利于治疗目标这些介质为了减少sepsis-related宿主反应的不利影响,并改善整体的结果。许多潜在的治疗目标已确定到目前为止,和他们在脓毒症的临床使用随后被评估,在动物模型和临床试验。下面的段落将给概述近期的重要治疗脓毒症的治疗策略特别尊重anticytokine方法。
8.1。Anti-TNF -α和Anti-IL-1
在第一个脓毒症的治疗方法,治疗是针对TNF -α和il - 1。这些治疗方法包括单克隆抗体对肿瘤坏死因子-α(202年],sTNFRs [45)、IL-1Ra和可溶性il - 1受体(203年]。而积极的结果在脓毒症的实验模型,这些代理未能减少败血症的患者在临床试验的总体死亡率204年,205年]。这些临床结果出乎意料,因为强大的细胞因子TNF -α和il - 1显示初始化过度炎症免疫反应在脓毒症,这被认为导致有害对宿主的影响。后来的研究进行了解释TNF -缺乏成功α在临床试验和il - 1阻断剂。在许多潜在的原因,据报道,循环水平的细胞因子TNF -“早期”α几乎和il - 1回到基线水平时刚出生的那几小时内疾病的进展(206年]。因此,特定的“早期”抑制细胞因子可能为临床干预提供只有一条狭窄的窗口。此外,循环水平的高度可能下调甚至在脓毒症的诊断是由(207年),这表明脓毒症的早期诊断的结果是至关重要的。提出这样的抑制细胞因子MIF的immunoneutralization保护小鼠免受致命的腹膜炎即使疾病的抗体在发病后管理(79年),或HMGB1可能参与脓毒症后期,可能在降低脓毒症死亡率是有益的。
8.2。Anti-MIF
鉴于各种病态MIF的复杂作用,如败血症,MIF正在调查中作为小说的发展目标药理代理人。晶体的研究人类MIF已经确认了tautomerase酶活性的网站,是重要的细胞因子MIF的活动169年,208年]。这提供了独特的可能目标的小分子细胞因子的方法。事实上,小分子如ISO-1 [(S, R) 3 - (4-hydroxyphenyl) 4, 5-dihydro-5-isoxazole醋酸甲酯)被发现抑制催化部位和阻止MIF与受体(209年)及其下游的影响。ISO-1 MIF-induced激活的抑制NF -κB(尽管NF -κ迄今为止不成为主要途径引起MIF)和TNF - MIF-induced生产α从巨噬细胞在体外(169年]。在活的有机体内,ISO-1管理存在剂量依赖的相关性提高生存在一个小鼠模型中致命的内毒素和拯救脓毒症小鼠从幼童腹壁薄弱,即使ISO-1 CLP手术后24小时内开始治疗(169年]。ISO-1或anti-MIF单克隆抗体管理也是有益的模型中致命的黄病毒感染(210年]。从动物模型有助于积极的结果提示特定MIF阻塞的临床开发代理。目前,人类anti-MIF抗体在临床开发(211年),和小分子MIF抑制剂如强力benzoxazol-2-ones正在走向临床应用(209年,212年]。MIF-derived肽序列目标MIF /受体接口也被视为潜在的策略(213年]。
8.3。干扰素-γ——和GM-CSF-Directed策略
根据最近的研究表明免疫抑制状态可能导致脓毒症病理生理学,应用干扰素,它可能有利γ或生长因子,如gm - csf,为了恢复宿主的免疫功能。临床研究表明,gm - csf改善气体交换在严重脓毒症患者伴有呼吸功能障碍214年),导致一个更有效的anti-infectious国防(215年]。然而,在既不研究并治疗gm - csf提高死亡率。同时,干扰素,γ静脉注射严重受伤的病人并没有成功地减少感染率或改善生存216年]。
8.4。APC-Directed策略
大量研究显示功能之间的交互炎症和凝固,大大加剧脓毒症病理生理学(20.,217年]。炎症调节凝血级联,在极端情况下的发展播散性血管内凝血,凝血因子在返回相互地调节局部或系统性炎症反应。因此,治疗干预凝血途径可能不仅抵消了有害的影响归因于特异表达凝血系统,但也会影响特异表达的炎症和免疫反应以有益的方式。
重组体人活化蛋白C (rhAPC)是第一个生物药物治疗脓毒症是由美国食品和药物管理局批准在美国。蛋白C是由肝脏的急性期发酵菌,随后激活凝血酶(218年]。在其激活,APC proteolytically能灭活凝血级联的Va和VIIIa因素,导致凝血酶的产量下降。低凝血酶水平最终导致thrombin-induced的抑制血小板激活。这些抗凝的APC最初被认为是负责在脓毒症其有益效果。然而,最近的研究表明一个额外的APC的抗炎作用。通过阻止凝血酶的过度生成,APC减少凝血酶的强烈促炎的行为(219年),其中包括趋化因子和细胞因子的释放(如MIF)和血小板和内皮细胞粘附分子的表达(220年]。此外,APC显示抑制趋化性和由人类中性粒细胞释放il - 6 (221年),为了防止促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α,il - 1βil - 6, MIF,引发LPS-stimulated单核细胞(222年,223年]。凋亡的功能也被归因于APC。Bilbault等人表明,循环单核细胞从脓毒性休克患者rhAPC降低了伯灵顿/ bcl - 2蛋白比率比健康对照组(224年]。低伯灵顿/ bcl - 2蛋白比率在凋亡状态,这可能是有益的复苏从脓毒症免疫细胞的凋亡率高的immunoparalytic状态显示为脓毒症(225年]。
后感染性休克的临床调查显示,APC的管理改善生存(226年),第一个报告描述rhAPC政府严重脓毒症在人类的影响在2001年出版。伯纳德等人报道,rhAPC 96小时连续注入,也称为drotrecogin阿尔法(激活)(DrotAA),明显的循环水平降低肺动脉栓塞(纤维蛋白降解产物)和il - 6在严重脓毒症患者227年]。随后实力3期临床试验表明,治疗严重脓毒症与rhAPC相对和绝对的死亡风险降低了6.1%和19.4,分别为(228年]。然而,增加严重出血事件发生率观察rhAPC-treated组相比安慰剂组。尽管如此,在生存的强度结果,rhAPC批准临床使用。因为实力的亚组分析研究表明,减少死亡率rhAPC-treated组患者仅限于疾病严重程度高,例如,那些至少有两个sepsis-induced功能失调的器官或高的急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分,严重脓毒症的国际指导方针管理,和脓毒性休克2008年发布建议rhAPC只用于高危病人的死亡(229年]。不幸的是,最近出版的后续PROWESS-SHOCK试验的结果表明,rhAPC没有显著减少脓毒性休克患者的死亡率。事实上,28和90天后的起始治疗的死亡率没有显著区别患者感染性rhAPC那些服用安慰剂(26.4 24.2%和34.1 32.7%,resp。) (230年]。这些结果已经导致rhAPC撤出市场。未来的研究需要明确是否rhAPC最终发现临床效用,也许在主题与脓毒症的精心定义的子集。当前对脓毒症治疗方法在很大程度上仍支持而不是直接immunomodulating。
9。结论
脓毒症仍然是一个重大的挑战为临床医师和研究人员。尽管多年的密集的研究和大量的临床研究,其病理生理学仍不完全理解,和具体anticytokine治疗在临床试验没有成功。这主要是由于这一事实脓毒症可以用复杂的疾病和动态过程,涉及过度抑制炎症和免疫反应。此外,它影响异构与各种疾病病因和并发症患者群体,进一步加重我们的困难理解和治疗干预这个复杂的综合征。然而,研究已经阐明许多不同的病理生理的过程参与脓毒症和揭示了一个重要的管理支持和抗炎细胞因子在疾病进展中的作用。这些发现导致承诺anticytokine和immunomodulating治疗策略的发展。我们预计,目前正在进行的研究将扩大我们的知识描述疾病的识别机制,导致新脓毒症的病理生理的特征。同时,我们认为小说防腐策略将继续进行临床评估和潜在的利用更有效的未来治疗脓毒症。
确认
支持的作者是德意志Forschungsgemeinschaft (DFG)授予SCHU2851/1-1 (Wibke Schulte), DFG赠款BE1977/4-2和SFB-TRR57 / P07 (Jurgen Bernhagen),格兰特和美国国立卫生研究院NIH RO1AI042310(理查德·布克拉)。