文摘
血管生成在人体生理学中扮演关键角色,从生殖与胎儿生长到伤口愈合和组织修复。复杂的多步骤过程受到严格监管的空间和时间的方式由“开关信号”之间的血管生成因子,细胞外基质成分,内皮细胞。控制血管生成可能导致一些血管生成障碍,包括血管机能不全(心肌或危重肢体缺血)和血管增生(肝血管瘤、血管肿瘤,视网膜病变)。因此,许多治疗机会可以通过成功的理解和设想随后血管生成的操纵。在这里,我们审查的临床影响血管生成并讨论赞成和抗血管新生的代理提供潜在的治疗癌症和其他疾病血管生成。
1。介绍
新的毛细血管的生长从现有的血管,叫做血管生成,是由一个复杂的多步骤过程包括一系列的细胞事件,导致新血管形成(1,2]。血管生成中起着重要的作用在人体各种生理过程,不仅在胎儿发育,而且在手术或创伤后组织修复。伤口愈合的血管生成是一个标志,月经周期,癌症和各种缺血性和炎性疾病3- - - - - -5]。意识到肿瘤生长与新血管使我们探讨化学调节血管生成的因素,扩大我们的知识的病理过程,从而打开新的可能性为这些疾病的诊断和治疗。
血管生成的关键过程可以简单描述为多个步骤。首先,血管生成刺激引起内皮细胞(EC)渗透率增加,细胞增殖,继续为新毛细芽伸长(6]。其次,蛋白质水解的基底膜matricellular组件是一个必要的过程,促进入侵ECs的基质邻近组织(7),合作活动的纤溶酶原激活物(PA)系统和基质金属蛋白酶(MMPs)是必需的。第三,ECs迁移触发腔形成的萌芽形式的多细胞结构。然后,一个新的毛细管通道就形成了。最后,毛细管是通过建设稳定的基底膜,附着路口,ECs(图1)。
许多分子参与这些复杂的血管生成瀑布。他们的名字和功能简要描述在下一节中,表中列出1。这些因素通常用作目标策略来控制血管生成。病理血管生成中断可以引起血管机能不全(危重肢体缺血心肌或)或血管增生(肝血管瘤、肿瘤和视网膜病变)(表2)。因此,疗效可能意识到通过控制血管生成。
2。血管生成因子和血管生成的调控
近几十年来,大量研究集中在识别血管生成刺激器,导致几个血管生成因素的识别。血管生成因素可以分类如下:(1)可溶性酸性和碱性纤维母细胞生长因子等生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF),与电子商务相关的生长和分化8- - - - - -10];(2)抑制因子,抑制ECs的增殖,提高分化,如转化生长因子β(TGF -β)、血管生成素和一些低分子量的物质(11- - - - - -13];和(3)细胞外matrix-bound蛋白质水解释放的细胞因子,这可能有助于调节血管生成和血管生成抑制素包括,血小板反应蛋白和血管内皮抑制素14- - - - - -18]。此外,许多小噬细胞分泌bFGF,肿瘤坏死因子(TNF)和VEGF与肿瘤血管生成有关。血管生成是由抗病诱导剂和抑制剂之间的平衡19]。它也可以由EC细胞增殖,调节或限制通过强有力的有丝分裂原的封存的周细胞外基质,EC形状的变化,减少细胞生长因子的敏感性,和某些内皮整合蛋白。
3所示。血管生成障碍
肿瘤的hypervascularity首先想到的是先前存在的炎症性血管舒张血管肿瘤代谢物和坏死肿瘤产品的反应。也认为,肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管生成,分泌的化学物质转移休息ECs进入快速增长的ECs。这些想法还没有被广泛接受。血管生成的作用的概念在癌症和其他疾病现在已经变得清晰。
3.1。血管生成在肿瘤
大多数肿瘤(2 - 3毫米3)坚持原位没有新血管形成数月到数年,但他们成为“开关”血管的细胞在营业额肿瘤血管生成状态时需要保持增长。prevascular肿瘤细胞可能复制那样迅速扩张血管肿瘤;然而,如果没有新血管的生长,其增长是有限的。改变当地的平衡增长的积极和消极的血管生成监管者微血管参与血管生成的开关状态(20.,21]。血管生成的诱导物(表1),那些似乎最常见肿瘤VEGF和bFGF。他们的血管生成活动协同22]。VEGF在血管生成和血管生成中起着至关重要的作用在胎儿发育。基因敲除小鼠模型,VEGF或VEGF受体(VEGFR)失活导致缺陷在开发的早期阶段,血管生成胚胎致死(23]。
VEGF过表达在肿瘤基质细胞以及肾癌的肿瘤细胞24),肺癌25],乳腺癌[26)和卵巢癌27]。VEGF表达积极监管等致癌基因的Ras (28等肿瘤抑制)和消极的冯Hippel-Lindau (VHL) [29日]。VEGF结合VEGFR1或VEGFR2 EC表面。大部分的VEGF源于VEGFR2激活血管生成的影响。缺氧是一个主要的刺激VEGF的表达,结果从低氧诱导因子1 (HIF-1)绑定到一个缺氧的反应元素()一定是在VEGF促进剂。这也是刺激炎症介质(白介素1(摘要意思),TGF -和前列腺素E2 (PGE2))或机械力(剪切应力和细胞伸展)。PGE2增加cyclooxygenase-2 (cox - 2)诱导VEGF表达与肿瘤血管生成在肿瘤细胞或基质细胞(30.]。FGF信号可能通过其他生长因子信号通路的招聘。同时VEGF信号通过VEGFR1 bFGF-stimulated毛细管所需的组织。bFGF也启动转录的肝细胞生长因子(HGF) [31日]。然而,血管生成的upregulation诱导物对肿瘤血管生成是不够的。一定的差别,对这些消极的监管机构或抑制剂(表1)可能需要船增长21]。
肿瘤生长是增强通过新血管形成的灌注效果和旁分泌作用。灌注效果更有效地使营养物质和氧气进入和退出分解代谢物在拥挤的组织,和旁分泌作用的结果产生生长因子(如bFGF、胰岛素样生长因子(IGF),血小板源生长因子(PDGF)和粒细胞集落刺激因子(包含)ECs或释放由巨噬细胞和其他宿主细胞传递到肿瘤的血管。新血管形成逐渐减少肿瘤化疗药物的可访问性,因为肿瘤压缩他们的血液供应。抗血管新生疗法在啮齿动物中显示增加化疗药物的肿瘤(32),这可能与降低肿瘤细胞间质压力和包装的质量。
3.2。血管生成在其他疾病
过度或不足的血管生成可以归类为一种血管生成疾病,这是一个异常生长的微血管(表2)。最近的研究报道,血管生成蛋白质VEGF的首席调解员眼部新生血管形成,全球失明的主要原因(33,34]。VEGF的upregulation回应当地缺氧产生肿瘤的血管压缩和缺血。因此,类似的过程可能会导致侧枝血管的形成在一个缺血性心脏或肢体。新血管形成在动脉粥样硬化斑块35)可能是介导的超表达VEGF和局部缺氧,造成斑块的增长和破裂。VEGF和bFGF的表达过度伤害的初级阶段。对于风湿性关节炎,浸润的巨噬细胞,免疫细胞,炎症细胞产生过多的血管生成因素可能调解灶血管血管翳联合(36]。在牛皮癣,其高血管性皮肤损伤血管生成多肽IL8和表达的血管生成抑制剂血小板反应蛋白1 (TSP-1) [37]。胃溃疡动物似乎缺乏在溃疡的微血管床。的口服aFGF诱导血管生成在溃疡的床上,加速溃疡愈合的动物38]。肠闭锁,血管畸形、血管瘤和单边面部萎缩是导致发育障碍也通过血管发育异常血管生成缺陷(39]。
4所示。血管再生术在临床应用
异常的血管生成是多种疾病的主要原因;因此,血管生成对于诊断/预测应用程序本身可以有用,可以操纵进行进一步的临床应用。在缺血性疾病的情况下,开发由于缺乏血管生成,血管生成刺激器可以用来诱导治疗性血管生成。在癌症的情况下,过度的血管生成,血管生成抑制剂包括反血管增生可以用来减弱血管生成因素。美国食品和药物管理局(FDA)批准becaplermin(人类PDGF-BB Regranex,重组)对糖尿病足溃疡疾病在1977年,这是第一个angiogenesis-stimulating药物被用作治疗性血管生成的方法。癌症疗法,FDA批准贝伐单抗(阿瓦斯丁,人源化抗vegf单克隆抗体),血管生成抑制剂,用于治疗转移性结直肠癌(2004年40]。
4.1。诊断和预后的应用程序
血管生成的定量活检标本可能有助于预测转移或复发的风险。微脉管密度的定量组织学标本的乳腺浸润性癌,例如,提供了一个指示的风险转移(41]。积极的协会之间的肿瘤血管生成和转移的风险,肿瘤复发或死亡也被报道对乳腺癌和其他类型的肿瘤(42- - - - - -44]。微脉管密度高可能是一个成功的转移风险的预测。增加区域的血管表面由于高密度可能促进肿瘤细胞进入血液循环的逃避。一个小屋的血管生成细胞从原发肿瘤比nonangiogenic细胞更容易发展成一个可检测转移。
血管生成蛋白质的定量体液可以用来间接测量血管生成活性。更高浓度的bFGF的血清和尿液中发现了近10%,超过37%的癌症患者,分别为(45]。生物活性的浓度bFGF在脑脊液异常高的儿童与儿童脑瘤但不是脑积水或中枢神经系统外的恶性疾病46]。
4.2。治疗性血管生成
治疗性血管生成药物加速血管生成过程是缺乏血管生成的用于治疗疾病。在临床前研究中,口头管理bFGF被证明刺激血管生成,加速治疗十二指肠溃疡的老鼠(38]。第一阶段临床试验被提示患者评估这种疗法对传统药物难治的胃或十二指肠溃疡(47]。口头管理bFGF发现治愈胃溃疡是由非甾体类抗炎药引起的。口头管理aFGF溃疡床诱导血管生成,加速溃疡愈合的动物(38]。
第一阶段临床试验的治疗性血管生成中使用bFGF蛋白heparin-alginate缓释微胶囊8有症状的患者,严重的冠状动脉疾病,不适合完成血管再生通过经皮穿冠状血管成形术或冠状动脉旁路移植了bFGF的可行性和安全管理对冠状动脉疾病(48]。这些临床研究表明血管生成和其他生长因子可以治愈肠胃溃疡以及冠状动脉疾病。有趣的是,抗溃疡的药物硫糖铝(蔗糖硫酸铝或Carafate)似乎法案通过保护内源性粘膜bFGF酸降解。
血管生成因子可用于缺血性心脏病的治疗性血管生成的方法心脏组织修复和再生49,50]。这个条件是刺激血管生成的治疗目标改善灌注,网站提供生存因素的组织修复,再生干细胞动员人口,并最终恢复组织的形式和功能。虽然有超过2000名心脏病患者接受过某种形式的实验血管生成治疗(51,52),目前还没有fda批准的血管生成药物来治疗缺血性心血管疾病。第一个fda批准的设备来刺激新血管生长的心里是用于激光技术直接心肌血管再生(DMR)或transmyocardial血管再生(咯)。
5。抗血管新生疗法
许多研究使用ECs隔绝的毛细血管或大型船只导致相当大的见解血管生成的分子和细胞生物学和发现和评估潜在的抗血管新生化合物(表3)。他们发现使用经典的血管生成化验如小鸡绒毛膜尿囊的膜(CAM),兔角膜化验,海绵植入模型和基底膜基质插头(53- - - - - -57]。最近的研究集中在特定的抗血管新生化合物对个人血管生成过程的影响。在本节中,我们将讨论他们作为抗血管新生疗法的临床应用。
5.1。干扰素治疗肝血管瘤Alpha-2a
肝血管瘤发生在100的新生儿和1中的5个早产儿(58]。最不需要治疗,因为这些肿瘤迅速增长在生命的第一年(增殖阶段),减缓在接下来的5年(五保供养阶段),并逐步回归的10 - 15岁(纷乱的阶段)。然而,其中约10%可能有严重的组织损伤,包括干扰一个至关重要的器官,阻塞性气道,心脏衰竭,或Kasabach-Merritt综合症。Kasabach-Merritt综合症,platelet-trapping血小板减少性凝血障碍,肝血管瘤死亡率为30% - -50%。皮质类固醇治疗工作伤害的30% (59]。辐射,环磷酰胺治疗和栓塞也尝试和显示良好的结果;然而,有时他们表现出毒性。alpha-2a干扰素(干扰素α2)是一种血管生成代理可能是有用的治疗这些伤害。这是成功与肺肝血管瘤(一个七岁的孩子使用60]。它也发现与干扰素治疗α2加快20血管瘤患者的肿瘤回归18 (61年]。干扰素α2生产fgf在人类肿瘤细胞有抑制作用,这可能为肝血管瘤因为工作bFGF在肝血管瘤是一种血管生成因子。
5.2。眼部新生血管形成
眼科血管生成的眼睛,一个眼部新生血管形成,包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、增生性糖尿病视网膜病变(PDR),糖尿病黄斑水肿(测距装置),新生血管性青光眼、角膜新生血管形成(沙眼)和翼状胬肉。抑制VEGF目前批准的抗血管新生治疗眼科疾病。两个目前批准的抗血管新生治疗眼科疾病是种抗适配子(pegaptanib Macugen)和单克隆抗体针对VEGF的Fab片段(初,Lucentis)。光动力治疗叫其他人(临床上治疗/视康)显示治疗黄斑变性和有效性是美国fda批准的首个血管治疗眼科疾病(2004年62年,63年]。
5.3。类风湿性关节炎
血管生成抑制剂的临床试验尚未进行关节炎患者;然而,二甲胺四环素和tnp - 470(也称为agm - 470)显示效果作为血管血管翳的强有力的抑制剂在实验性关节炎(36,64年]。
5.4。癌症
血管生成中起关键作用的增长和传播癌症因为血液供应肿瘤的生长和转移是必要的。肿瘤分泌化学信号刺激血管生成,从而刺激附近的正常细胞。因此,许多天然或合成血管生成抑制剂,也叫反血管增生剂,研究了防止或减缓肿瘤的生长。这些抑制剂可以干扰血管生成以不同的方式。贝伐单抗(Avastin)是一种单克隆抗体和VEGF结合,阻止VEGF激活VEGFR [40]。相比之下,其他的血管生成抑制剂,包括索拉非尼和舒尼替,绑定到ECs或其他蛋白质受体下游信号通路来阻止他们的活动(65年]。
贝伐单抗仅被fda批准用于治疗胶质母细胞瘤和结合使用其他药物治疗转移性结直肠癌,一些nonsmall细胞肺癌,转移性肾细胞癌。贝伐单抗是第一个批准的血管生成抑制剂,显示肿瘤生长缓慢,更重要的是,延长一些癌症患者的生命。美国fda批准的其他抗血管新生药物索拉非尼(多吉美)对肝细胞癌和肾癌,舒尼替(索坦)肾脏癌症和神经内分泌肿瘤,pazopanib (Votrient)肾脏癌症和神经内分泌肿瘤,和everolimus肾癌(Afinitor)。研究人员正在探索血管生成抑制剂的使用在一些临床试验(表4)。
5.5。传统的抗癌治疗与抗血管新生治疗
传统抗癌疗法通常面临耐药性和药物输送的问题,因为肿瘤基因组不稳定性和质量的癌症(66年]。肿瘤collagen-rich矩阵组成的质量有一个间质肿瘤细胞和血管细胞之间。抗癌药物需要通过的间质血管到达癌细胞。然而,肿瘤质量有一个间质异常高孔隙流体压力,它充当一个障碍药物输送。然而,血管生成抑制剂抑制血管的生长,而不是肿瘤细胞。在某些癌症,血管生成抑制剂结合时是最有效的额外的治疗,尤其是化疗。被假定这些药物帮助正常供应肿瘤的血管,促进其他抗癌药物的交付32]。血管生成抑制剂疗法可以阻止肿瘤的生长,而不是杀死肿瘤。因此,抗血管新生疗法可能需要长期治疗。
6。结论和前景
目前,化疗药物被用于治疗癌症以及其他疾病。不幸的是,许多化合物显示有限的功效与受损的交付,渗透,和肿瘤细胞的选择性,从而引起严重的副作用和旁观者效应。这些化合物的活性主要受肿瘤细胞的耐药性。临床前研究和临床试验表明angiogenesis-based疗法可能是有用的在将来照顾病人。特别是,抗血管新生疗法是一种独特的方法杀死肿瘤细胞,因为它不直接目标肿瘤细胞;相反,它可以抑制血管的生长。到目前为止,抗血管新生药物不可能导致骨髓抑制、胃肠道症状,或脱发。血管的方法来减缓增长可能需要几个月到一年;因此,代理商的管理在低剂量和持续时间超过传统细胞毒性药物的剂量和时间应考虑在临床试验的设计。抗血管生成抑制剂的发展到目前为止还没有一个大问题。 Furthermore, a combination of antiangiogenic therapy and conventional therapy may be more effective than either therapy alone. Angiogenesis-based therapy may provide a novel, selective, safe, and reasonable treatment in future medicine.
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
承认
这项工作是国家研究基金会赠款支持由韩国政府(最高明的:2010 - 0020260,20120618,2012 m3a9c6049720;MSIFP: 2013 r1a1a3008484)。