文摘
大多数组织港居民单核吞噬细胞,树突状细胞和巨噬细胞。分类,充分覆盖了他们的表型异质性和可塑性在体内平衡和疾病尚不存在,因为细胞培养表型经常发现不匹配在活的有机体内。单核吞噬细胞的可塑性变得明显在动态或复杂的疾病过程。不同的数据解释也源于不同的概念的观点。immune-centric观点假定一个特定的启动的吞噬细胞导致目标特定类型的病理组织,在概念上类似于抗原t细胞启动。假定tissue-centric视图改变组织微环境塑造他们的居民和浸润的单核吞噬细胞的表型来满足组织的需要保持或恢复体内平衡。这里我们讨论后者的概念,例如,为什么不同的器官举办不同类型的单核吞噬细胞在体内平衡。我们进一步讨论如何受伤改变组织环境和这个质数单核吞噬细胞执行这个特殊的环境中,例如,支持宿主防御和病原体的间隙,以支持解决炎症,上皮和间质治疗的支持,和支持的分辨率纤维化尽可能最小的疤痕。因此,器官——和疾病阶段特定微环境确定巨噬细胞和树突细胞异质性在时间和空间的方式,确保他们的支持维护和恢复体内平衡的任何条件。单核吞噬细胞对组织的贡献病态与宿主防御的核心作用在策划阶段和伤口愈合,这往往成为不适应的过程,尤其是在无菌和/或分散的组织损伤。
1。介绍
单核吞噬细胞是一群表型不同的成员,通常被称为巨噬细胞和树突细胞(DC),来源于骨髓前体细胞,导致周围组织的功能(1]。在过去的几十年里,细胞类型特异的性质的研究都集中在这些细胞在文化、然后导致immunocentric视图的作用在疾病如果他们会像T细胞渗透到靶器官,引起组织损伤和驱动进步吓到(2,3]。一个更tissue-centric这些过程的看法,称居民和浸润的组织定义表型和功能的免疫细胞在体内平衡满足组织的需要和疾病,似乎挑衅(4,5]。在本文中,我们应用tissue-centric角度讨论居民的角色和浸润的巨噬细胞和树突细胞在不同的器官。我们检查组织需要保持体内平衡,如何在组织损伤恢复体内平衡。此外,我们将讨论如何发布数据支持这样的观点,改变组织环境诱导著名的不同表型的单核吞噬细胞,这一过程不仅执行每一个不同的环境,也解释了这些细胞的贡献不同组织病理。这个稍微不同的观点可能有些形状我们对巨噬细胞异质性的理解和组织病理学当然也为今后的研究提出新的问题。
2。组织需要单核吞噬细胞维持体内平衡
所有固体器官和大多数其他组织港口网络直流或巨噬细胞(表1)。由于他们的相当大的可塑性和异质性,组织的直流和巨噬细胞的数量已经定义为单核吞噬细胞(1,6,7]。这些细胞在体内平衡(图提供了几个重要的生理功能1)。例如,肺和肝脏等器官暴露在空气中的病原体组件或从肠道屏障,分别解释了巨噬细胞表型的优势,有更高的能力吞噬清除病原体组件。这同样适用于骨髓,要求巨噬细胞间隙的原子核,开除成红血球细胞在对红细胞的成熟(8]。相比之下,肠道粘膜主机树突细胞,将信号从肠道菌群转化为分泌的促有丝分裂的介质,协助维护一个完整的肠道上皮衬里的肠道屏障功能的重要组成部分[2]。无菌器官,而港口树突细胞。在体内平衡,树突细胞传感器和外围的守护者宽容是由于他们的能力来处理自体抗原和信号宽容t细胞池在逃避周边器官通过淋巴管到达区域淋巴结(9]。这个功能属性不断向静止在体内平衡的免疫系统。树突细胞分享某些功能与粒子等组织巨噬细胞吞噬作用和危险识别/信号的识别病原体,因此这些细胞总的来说现在称为单核吞噬细胞系统。
3所示。组织需要对抗威胁的单核吞噬细胞内稳态
组织损伤可以外伤、感染、有毒、缺血性或自身免疫性的组织反应的一组进化守恒的危险反应程序(图2)[18]。创伤性损伤通常涉及血管损伤,立即激活凝血控制潜在的致命性出血的危险。炎症是第二个危险反应程序,需要避免病原体进入控制感染(2]。其为病原体病原体释放的分子模式(pamp),和受损组织细胞释放有关分子模式(抑制)。pamp和抑制有相同的能力结扎toll样受体(TLR)和其他模式识别受体免疫和多发地细胞组织分泌促炎细胞因子和趋化因子19- - - - - -21)(图2)。抑制可能来源细胞内,被释放的细胞坏死,如组蛋白(22],HMBG1 [23],ATP [24),或尿酸25]。此外,促炎的巨噬细胞释放基质金属蛋白酶(MMPs)和透明质酸酶消化细胞外基质(ECM)的蛋白质,从而减少ECM粘度。这个过程与血管渗透性增加,诱发组织肿胀,促进白细胞游走,并增加了可访问性PAMP时,潮湿的表面受体受体激动剂,即炎症。的注意,ECM消化产生小ECM肽和粘多糖,它可以变成免疫刺激性抑制,增强局部炎性微环境(26]。Tamm-Horsfall蛋白质/ uromodulin compartment-specific潮湿是另一个例子。它是专门分泌腔的膜的远端肾小管上皮细胞进入尿管腔室。在管状损伤,它可能缺乏到肾间质,它有能力激活intarenal单核吞噬细胞通过TLR4和NLRP3 inflammasome [27,28]。这种方式,和传染性外伤诱发PAMP时——和DAMP-rich组织环境被树突状细胞和巨噬细胞激活(人物紧密联系2和3)[29日,30.]。激活先天免疫随后需要招聘更多的从循环包括单核细胞和白细胞干扰素-γ分泌NK细胞受伤的组织。抵达后,浸润的巨噬细胞接触PAMP时——和/或DAMP-rich环境,因此,这将导致其全部激活对促炎巨噬细胞表型(20.,31日- - - - - -33]。经典激活巨噬细胞极化需要interferon-related因素(IRF) 534]。巨噬细胞分泌il - 1、il - 12、IL-23 TNF -α,ROS和诱发进气阀打开,,一个表达谱IL1-R归类为“M1”经典激活巨噬细胞在体外刺激干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、有限合伙人或gm - csf (31日]。对这个杀菌巨噬细胞的极化类型为组织提供了有效支持本地主机防御病原体。这一潜在拯救生命的效应函数大于未指明的分泌介质的毒性,可引起显著的免疫病理反应,甚至短暂的器官功能障碍(图2)[31日,35]。
危险反应计划classically-activated单核phagocyte-driven组织炎症散播他们的宿主防御仍然守恒的无菌器官损伤(36- - - - - -38]。然而,DAMP-driven炎性巨噬细胞影响不需要杀死病原体,主要引起不必要的免疫病理(“间接伤害”)。DAMP-rich但无菌无菌炎症(缺血性、有毒或自身免疫性损伤),然而,这反应变成一个不适应的过程,否则有益与免疫病理反应,不是由任何重大利益平衡的组织(39]。在无菌的伤害,可以而且持续炎症阶段,例如,在一个短暂的侮辱如短暂的缺血或毒素暴露(图4)[40]。相比之下,炎症持续重复或持续的缺血或毒素暴露。例如,质子泵抑制剂加速胃和十二指肠溃疡愈合,还因为他们减少持续的酸性伤害胃或十二指肠粘膜,这一过程需要解决炎症反应和伤口愈合过程的完成41]。另外一个例子,胎儿皮肤伤口愈合发生在一个没有PAMP时接触伤口的无菌环境。因此,更促炎巨噬细胞被雇来的伤害,这与胎儿组织的再生能力越高,解释了为什么胎儿伤口愈合更快,没有吓到(42]。在早期阶段的损伤,促炎的巨噬细胞在无菌伤口完全是可有可无的损耗限制炎性反应和系的愈合过程43]。这就是为什么无菌(PAMP-free)伤口护理是一个验证的治疗策略限制炎性反应和执行手术伤口或其他皮肤损伤的治疗44]。此外,与血管病变和皮下出血,伤口erythrocyte-derived铁作为潮湿,诱发炎症巨噬细胞表型,然后再次抑制伤口愈合过程45,46]。
在无菌炎症损伤的无用提供抗炎和免疫抑制治疗的基本原理。例如,抑制促炎的招聘或激活单核吞噬细胞显著减少免疫病理组织和器官故障在急性和慢性损伤,例如,在各种肾脏疾病如anti-GBM肾小球肾炎(47),狼疮肾炎(48- - - - - -53),antigen-induced免疫复合物肾小球肾炎(54),移植肾损伤(55),缺血再灌注损伤(40,56- - - - - -58),和阿霉素肾病59]。此外,环境因素可以加重组织损伤通过激活单核吞噬细胞向经典活化表型(60]。这些可以循环pamp,例如,在瞬态感染(数字2和4),疫苗或其他药物与不同的免疫刺激性属性。例如,趋化因子拮抗剂Met-RANTES和AOP-RANTES块单核细胞招聘但仍激活居民组织巨噬细胞,这是足以使既存的免疫复合物肾小球肾炎(54]。相比之下,趋化因子拮抗剂没有这个免疫刺激性副作用被证明大大减少多个疾病模型的相关免疫病理的肾脏61年,62年),中枢神经系统(63年,64年),肝脏和其他非传染性的类型的实体器官炎症列出,如图3。
树突细胞支持宿主防御,而离开组织通过淋巴管携带外国抗原区域淋巴结,然后触发抗原免疫反应和抗原的涌入导致组织炎症效应细胞。强烈的PAMP-driven先天免疫激活这个过程以adjuvant-like的方式。因此,PAMP时接触,例如,在瞬态感染,可以诱发发作或亚临床或慢性自身免疫性疾病(图的耀斑4)[49- - - - - -54,65年- - - - - -69年]。
一起,损伤改变自我平衡的组织对潮湿,或PAMP-rich环境激活居民和浸润的单核吞噬细胞。这些产生额外的免疫刺激性设置局部炎症介质,散播他们的过程守恒控制入侵的病原体。这种危险反应程序往往伴有显著的免疫病理,尤其是无菌炎症。这将导致不必要的组织损伤和成为一个适应不良的疾病pathomechanism提供免疫抑制和抗炎治疗的基本原理。
4所示。组织需要单核吞噬细胞,以避免过度的免疫病理和安排修理
过度系统性免疫激活早期死亡的风险就像在脓毒症(70年]。同样,过度器官炎症急性器官功能障碍的风险,就像在中风、心肌梗死、急性肾损伤,或严重的肺炎。因此,许多抗炎介质提供免疫刺激性因素的平衡,这一过程还允许解决炎症病原体后间隙(71年- - - - - -73年]。解决炎症是由组织微环境的转变。例如,早期中性粒细胞涌入到PAMP-rich潮湿环境和释放坏死细胞可以改变一旦病原体控制实现,以便组织环境显示少pamp和抑制而成由越来越多的凋亡中性粒细胞。巨噬细胞凋亡细胞的清除已经外围宽容的一个重要元素在体内平衡健康的组织,但它成为解决炎症疾病的一个元素(71年,72年]。中性粒细胞吞噬作用引起巨噬细胞失活和抗炎介质和生长因子的表达,有可能刺激组织愈合(74年,75年]。事实上,激活中性粒细胞和T细胞的细胞凋亡是一种机制,防止不适当的或持久的免疫病理反应(74年]。这也适用于无菌的postinflammatory阶段受伤(图3)。例如,短暂的缺血再灌注与细胞坏死和潮湿释放紧随其后的是大量中性粒细胞和经典激活巨噬细胞(1 - 3天40]。过度凋亡中性粒细胞激活单核细胞的吞噬细胞的吞噬作用释放TGF -β和il - 1076年]。血清amyloid-P也叫pentraxin-2,调理的凋亡细胞,进一步促进了抗炎巨噬细胞表型(77年]。浸润调节性T细胞产生il - 10和TGF -β,进一步支持T的极化也对巨噬细胞抗炎和抑制效应细胞(78年]。这种失活的炎性巨噬细胞包括转录因子IRF4 IRF5竞争的TLR nonredundant元素和IL-1R信号(79年- - - - - -82年]。IRF4-deficiency不允许这种表型开关(80年),因此,持续激活巨噬细胞促进正在进行的免疫病理反应(83年]。作为另一个机制,促进解决组织损伤,组织树突状细胞产生pentraxin-3,然后块P selectin支架表面的血管内皮细胞,这街区进一步免疫细胞招聘(84年- - - - - -86年]。
当前巨噬细胞分类源于体面在体外研究条件,还没有集成凋亡细胞的刺激分化(31日,87年- - - - - -92年]。然而,刺激巨噬细胞il - 10和M2c表现型的TGF -β显示抗炎组织巨噬细胞(图的某些特征3)[31日,87年- - - - - -92年]。这一事实M2c巨噬细胞本身产生大量的巨噬细胞il - 10说明可以通过分泌类似的细胞因子放大他们的周围环境一个前馈回路(93年]。这些细胞需要执行决议的炎症,这是需要技巧的平衡宿主防御和修复组织再生(图4)。提高再生过程中,抗炎巨噬细胞获得增长factor-producing细胞的表型,现在积极推动上皮或薄壁组织的修复。例如,巨噬细胞耗竭在postinflammatory阶段的无菌伤口延迟伤口愈合和支持出血由于持续的内皮细胞的凋亡和超然的神经上皮43,94年]。此外,缺血后急性肾损伤涉及到向抗炎巨噬细胞表型从促炎,发布的过程驱动因素由管状上皮细胞死亡和凋亡中性粒细胞的吞噬作用[57,95年]。IRF4或IRAK-M缺乏阻止这种表型转换,支持持续的疾病活动的急性和慢性疾病(80年,83年,96年- - - - - -98年]。此外,治疗用重组il - 4、il - 10或转基因或输血IL-10-stimulated巨噬细胞有助于解决肾脏炎症(87年- - - - - -90年,99年]。相同的现象改善心肌梗死后心脏重构(One hundred.]。糖皮质激素抑制组织炎症诱导抗炎组织中巨噬细胞的表型(101年,102年]。单核细胞招聘骨骼肌可能最初导致炎性巨噬细胞表型、然后迅速改变其表型为抗炎巨噬细胞,帮助肌细胞生成和巨噬细胞耗竭导致显著降低再生肌纤维直径(103年]。有毒的无菌器官功能障碍的肝病是另一个例子。创新领导力4诱导肝细胞凋亡和随后的吞噬清除枯氏细胞,一种机制,抑制肝脏炎症(104年]。肝脏缺血再灌注损伤与重要的il - 10的表达有关,被发现是重要的抗炎能力枯氏细胞(105年]。在实验血吸虫病,IL-4Rα缺陷的巨噬细胞是足以造成致命的败血症的表型(106年),这表明抗炎细胞因子的作用所产生的或者激活巨噬细胞在肠道和肝脏,分别为(107年]。最后,轴突再生脊髓损伤后取决于招聘IL-10-producing巨噬细胞的中枢神经系统(108年]。
抗炎巨噬细胞表型不仅有助于解决炎症和组织损伤愈合阶段。也非坏死性环境实体肿瘤诱导替代巨噬细胞激活然后实施肿瘤生长(109年]。这同样适用于退行性组织损伤或组织损伤在慢慢积累毒素由凋亡细胞死亡(75年]。
5。组织需要有效吓唬当单核吞噬细胞上皮或实质治疗仍然是不完整的
进化保持组织吓唬的效益函数和生物的生存。吓唬是必要的在更复杂的多细胞生物创伤性截肢或否则重大损失时无法迅速再生的组织,这一过程需要密封和机械稳定以确保功能和生存。例如,有限的外膜细胞增殖在受伤期间可以帮助血管稳定再生(110年]。然而,myofibroblast扩散和广泛纤维化提供结构性的好处只有在焦受伤和受伤的强烈依赖于网站或隔间。弥漫性纤维化的皮肤,像在进步硬皮病,破坏器官的潜力,尤其适用于器官功能结果,通常受到弥漫性损伤如肺、肝、肾(18,111年,112年]。而是在纤维发生机制进步的器官,破坏纤维组织主要取代失去的实质;因此,抑制纤维发生未必能够恢复组织功能,除非是伴随着显著的薄壁组织的再生。因此,除了肌腱的愈合,骨骼,和招牌,只有治疗不足的上皮和血管结构通常与间质治疗有关,也就是说,纤维化(1)损坏时超越层上皮损伤,可发生在皮肤等器官,肠道、胰腺和其他腺体或肾脏。间充质细胞损伤结构更为复杂,需要更多的时间,例如,在骨骼,肌腱,心脏和骨骼肌。(2)当地祖细胞无法存活损伤阶段。如果终末分化细胞可以分裂问题,其去分化为有丝分裂修复尚有争议的概念(113年- - - - - -120年]。进化的概念主要终末分化细胞再生提交当地部门的祖细胞在所有器官是吸引人的,可以解释为什么再生仍不足,当这些细胞迷失在严重伤害或接受衰老阶段,例如,在衰老。(3)修理或者是受到持续的PAMP时潮湿的暴露在局部感染或持久或汇款伤害损害修复过程持续的炎症(图4)[103年]。
不足修复创建一个微环境,成为由多个profibrotic的持续表达细胞因子(44,94年,121年]。在这样的环境中,单核吞噬细胞成为profibrotic细胞因子的主要来源(3]。在体外、il - 4和IL-13诱导STAT6信号,诱导巨噬细胞表型主要释放纤连蛋白和其他ECM分子表达甘露糖和清道夫受体,IL-1R11,饮料,和YM-1,也就是说,M2a巨噬细胞(31日]。还有待确定是否抗炎和profibrotic巨噬细胞显然代表了两种不同类型的细胞在活的有机体内,因为巨噬细胞可塑性通常创建一个混合或连续变量(图的组织重塑过程中变化4)[35]。然而,pro-fibrogenic表型的髓细胞已经存在循环单核细胞的水平,也就是说,股价的纤维细胞表型相似性与单核细胞和成纤维细胞,能产生大量的胶原蛋白(122年- - - - - -126年),例如,在肝脏(127年)、肺(128年)、心(129年肾脏],[60,125年)(图3)。然而,他们的定量对组织的贡献吓唬质疑了GFP血统胶原蛋白1的跟踪α1-producing细胞,发现只有一个小的贡献的纤维细胞肾纤维发生和吓唬112年,130年,131年]。
对于profibrotic巨噬细胞趋化因子受体CCR1似乎是至关重要的——而且fibrocyte-mediated纤维化因为缺乏CCR1或CCR1对抗阻止进步组织吓到在许多不同的器官和各种类型的伤害(12,132年- - - - - -144年]。巨噬细胞,导致皮肤纤维化表达CXCR3 [145年]。巨噬细胞活化不足延迟慢性糖尿病患者小腿溃疡疤痕形成,可恢复管理gm - csf (146年]。类似的机制适用于进步的固体器官的纤维化(图3)。针对MCP-1 / CCR2轴[147年,148年]或缺乏CCR1 / CCR5封锁了招聘profibrotic巨噬细胞,肝纤维化与较低(140年和肾纤维化132年,134年,137年,138年,149年- - - - - -151年]。缺肺,CCR2减毒bleomycin-induced吓到(152年),是由通过IL-13-R IL-13信号α1和IL-13-Rα2刺激TGFβ在巨噬细胞分泌153年]。在一起,组织使用他们的居民和浸润的单核吞噬细胞以填补空白失去了实质,稳定组织的完整性。这是有用的在焦点受伤但在弥漫性损伤可能导致组织损失,因此这种散播他们守恒的危险控制程序往往成为一个适应不良的疾病过程,特别是当上皮愈合仍是不够的。
6。组织需要Fibrolytic单核吞噬细胞清除多余的细胞外基质
进步的肺纤维化、肾间质纤维化或肝硬化的特征是实质细胞损失,部分被纤维组织取代。纤维发生本身是否有助于实质细胞的损失仍在争论中(112年,154年]。然而,事实上,即使纤维化常与先进的疾病有关,它并不总是进展到终末期器官衰竭(155年]。事实上,纤维化是一个瞬态过程,稳定组织完整性在修复和几乎完全解决后44]。例如,皮肤伤口愈合以最小的可能的疤痕,皮肤后减少。证据诱导皮肤fibrolysis来自TGF重组β3应用在人类身上,以及临床前模型(156年]。TGFβ3应用程序防止过度myofibroblasts扩散和疤痕形成类似于胎儿伤口愈合(156年]。
巨噬细胞有能力清除ECM通过选择基质金属蛋白酶的分泌,这一过程限制和潜在逆转纤维化(156年]。例如,scar-associated巨噬细胞去除纤维组织中毒性肝损伤后积累的分泌MMP13疤痕组织,通过招募中性粒细胞(157年- - - - - -159年]。此外,这种“fibrolytic”巨噬细胞分泌CXCL10,哪些块成纤维细胞的增殖bleomycin-induced肺纤维化(160年]。过度的惊吓,很明显,增加组织巨噬细胞的生理能力分解ECM在体内平衡疤痕tissue-reducing表型。因此fibrolytic巨噬细胞需要被添加到列表的功能重要的巨噬细胞表型(数字2和3)。巨噬细胞表面标记清楚地识别fibrolytic仍然被描述。每个人都应该记住,MMP-secreting巨噬细胞已报告有助于组织把降解基底膜(160年]。因此,fibrolytic巨噬细胞也可能萎缩和进一步减少,而导致组织的大小和功能萎缩的器官,如果它的存在不是与广泛的新创薄壁组织的再生。然而在纤维化的肝脏,来源于巨噬细胞的骨转移了逆转肝纤维化,改善肝脏的再生和功能(160年]。
7所示。摘要和结论
大多数主机单核吞噬细胞组织,因为他们帮助他们保持外围宽容。单核吞噬细胞提供这种支持,处理“自我”耐受性信号免疫系统(所有器官),通过移除细胞碎片病原体(如骨髓)和传入的组件(例如,肝脏),和把PAMP时识别变成上皮增长维持障碍(如肠道)。不同的组织有不同的需要保持宽容,单核吞噬细胞显示不同的表型已经在体内平衡。这些表型是由于特定的环境,各器官中提供。同样的,当组织损伤改变瀑特异组织环境,还居民以及浸润骨髓细胞将会影响他们的可塑性极化的结果在不同的环境不同的表型。PAMP时——和DAMP-rich(坏死)环境(161年- - - - - -204年宿主防御的主要促炎单核细胞的吞噬细胞,,然而,涉及免疫病理反应,特别是在无菌炎症。Postinflammatory环境包括肿瘤基质是由凋亡细胞的身体,激发极化对消炎或肿瘤相关巨噬细胞抑制免疫和支持细胞生长,这可能意味着上皮愈合而且肿瘤生长。愈合组织环境中,特别是在上皮愈合,不足是由巨噬细胞生长因子,主要向profibrotic表型分泌profibrotic细胞因子和ECM组件。疤痕组织缺氧和缺乏生长因子,使fibrolytic巨噬细胞分泌蛋白酶为主,去除ECM。在一起,单核吞噬细胞是周围环境的放大器,因为组织质数巨噬细胞根据其需要稳定和加强当前环境。因此,机关,disease-phase-specific环境确定相关的巨噬细胞和树突细胞的异质性,这保证他们的支持维护和恢复组织内稳态条件。致病作用的这些细胞扩散组织损伤伤口愈合不适应的相关程序。
确认
m·莱赫·m·Weidenbusch和h·j·安德斯是支持由德意志Forschungsgemeinschaft (LE2621/2-1, AN372/11-1, GRK1202)。r . Grobmair得到了医学院,慕尼黑大学(FoFoLe程序)。