文摘
巨噬细胞是先天免疫细胞来源于单核细胞,这反过来,源自骨髓前体细胞的骨髓。巨噬细胞有许多重要的角色先天和适应性免疫反应,以及在组织内稳态。两个主要种群已定义:经典激活巨噬细胞,对细胞内病原体通过分泌促炎细胞因子和活性氧和或者激活巨噬细胞诱导期间Th2反应显示抗炎活动。巨噬细胞的数量都是核心球员糖尿病,第一个触发炎症反应启动胰岛炎和胰腺细胞死亡在1型糖尿病,而第二个人口降低高血糖、胰岛炎,和胰腺的炎症,从而消极调节1型糖尿病。肥胖是一个重要因素在2型糖尿病的发展;经典活化的巨噬细胞是一个主要的细胞群参与炎症档案的建立,胰岛素抵抗,和激活的炎症信号在这种疾病的发展和恶化。相比之下,或者激活巨噬细胞调节促炎细胞因子的释放,衰减脂肪组织炎症。在这里,我们审查的优缺点这两个巨噬细胞群体对他们的角色类型1和2糖尿病。
1。巨噬细胞
米φ在免疫反应中有重要的作用和组织内稳态。米的巨大能力φ年代吞噬作用使他们有效的微生物杀死和凋亡和坏死细胞的间隙,并通过他们的表达mhc ii分子和pro -抗炎细胞因子的分泌,他们也可以触发CD4 + t细胞激活和分化成Th1、Th2, Th17, Treg子集(1- - - - - -3]。重要的是,米φ年代有不同的角色在葡萄糖和脂类代谢的调节,以及脂肪组织的炎症4]。
近年来,它已经清楚地表明,巨噬细胞显示高塑性取决于它们被发现的微环境。描述了两个主要的巨噬细胞表型,具体来说,经典激活巨噬细胞(凸轮φ和另外激活巨噬细胞(麦φs) (2]。凸轮φ年代与Th1-cell-derived IFN -刺激引起的γ和微生物产品,如细菌脂多糖(LPS) [5),和应对微生物感染增强吞噬杀菌剂的能力通过摄像头标志的表达,诱导一氧化氮合酶(间接宾语),催化精氨酸转化为活性氧,如没有。这些巨噬细胞产生多种促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α),interleukin-12 (il - 12), il - 1β,IL-23以及有毒介质,如活性氧(ROS)和一氧化氮(NO),通过诱导一氧化氮合酶的表达(间接宾语)。这些巨噬细胞也有一个增强抗原呈递能力(6]。
相比之下,麦φ年代期间诱导th2型反应,比如蠕虫感染和过敏引起的反应。这些巨噬细胞的激活依赖于刺激与il - 4 / IL-13 [16通过IL-4R]α受体(17)和信号传感器和激活转录因子6 (STAT6) [18),以及一些寄生虫抗原(19- - - - - -22]。麦φ年代产生适度水平的il - 10和TGF -β和低或零水平促炎细胞因子分泌的凸轮φ年代。此外,麦φ年代生产尿素、多胺、L-ornithine由于酶的高表达arginase-1 (Arg-1)相竞争的常见的基质,精氨酸,进气阀打开,从而降低没有分泌的水平(6,23]。麦φ年代Ym-1表达增强,导致嗜酸性粒细胞招募(24];反过来,这些细胞可以加强Th2反应和替代激活的巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子il - 4 / IL-13。此外,麦φ年代可以表达高水平的PD-1配体(Program-Death 1), PDL-1和PDL-2,从而抑制激活t细胞的增殖反应(25]。
麦φ数量已确定作为免疫反应的一个重要组成部分对几乎任何蠕虫的寄生虫,如绦虫crassiceps(25,26),与象皮病马来(27,28),曼氏裂体吸虫(29日,30.),Litomosoides倍(31日],Nippostrongylus取代巴西橡胶树(32],Heligmosomoides polygyrus(33),肝片吸虫(19],膜壳绦虫属diminuta(34),而棘球绦虫granulosus(35]。
本文的重要性,helminth-induced麦φ年代已经与减少T1D-triggering炎症,以及葡萄糖耐量感应在肥胖(4),这些巨噬细胞可能参与抑制起始和发展TD1 [7]和TD2 [15]。
本文着重于凸轮的不同的角色φ年代和麦φ显示在两种类型的糖尿病,强调AAM的角色φ年代在糖尿病管理至关重要的球员。
2。糖尿病
糖尿病是一组由高血糖为特征的代谢疾病由于胰岛素分泌障碍,其行动,或两者兼而有之。糖尿病的慢性高血糖与各种器官的功能障碍和衰竭有关,如眼睛、肾脏、心脏和血管36]。据估计,全球糖尿病造成的死亡人数是460万每年。因此,糖尿病仍然是一个主要的死亡原因,被认为是一种流行病。糖尿病分为两类:1型糖尿病(近年来)和2型糖尿病(T2D)和至少90%的病例属于后者(37]。
2.1。1型糖尿病
近年来在流行是一种自身免疫性疾病,增加了在过去30年的发达国家。众所周知,世界上有超过530万人已经在近年,和超过218000每年可能发展的疾病40]。近年来选择性的破坏造成的胰岛素生产β细胞位于胰腺胰岛的小岛autoantigen-specific炎症性T细胞。胰岛素,谷氨酸脱羧酶(先后/棉酚)和蛋白质酪氨酸磷酸酶(IA-2AA)是最常见的自身抗原参与这个过程。当大多数的β细胞被破坏,胰腺分泌胰岛素的能力,以应对血糖受损,导致葡萄糖稳态的破坏36]。
凸轮φ年代和CD4 +和CD8 + autoreactive淋巴细胞是细胞渗透朗格汉斯小岛,和细胞因子的水平,如肿瘤坏死因子-α,il - 1βil - 6,以及不,增加在胰腺炎症(图1),激活不同的信号通路38]。il - 1β和肿瘤坏死因子-α诱导NF -κ核因子B (κB)信号通路,促进细胞凋亡β细胞通过增加FAS的表达。肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ协同作用来激活的转录因子信号传感器和催化剂transcription-1 (STAT-1)信号,从而诱导伊诺超表达和分泌,从而促进细胞凋亡β细胞p53通路(38,39]。反过来,自由基可以诱导细胞凋亡和坏死β细胞通过激活半胱天冬酶通路诱导细胞过度压力,分别为(39]。在这个过程中,趋化因子,如MCP-1(或CCL2),也分泌;趋化因子在凸轮的招聘很重要φ年代,炎症性单核细胞、树突细胞和T细胞在胰腺胰岛(40,41]。另一种细胞因子,参与了近年来是巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。轮回MIF与MCP-1相关联,促进单核细胞(42]。与MLD-STZ小鼠模型,MIF的水平升高糖尿病老鼠,和MIF抑制剂的使用减少了炎症反应和胰岛炎(43]。
进行的一项研究显示糖尿病患者单核细胞数量的增加,以及高水平的il - 1β、il - 6和TNF -α胰腺的病人与健康人相比。CD80的增强表达和PDL1浸润的单核细胞表明这些细胞的促炎的概要文件(44]。几项研究试图验证凸轮的作用φ年代重要的细胞内转至起始和发展的。在实验模型中,马丁et al。41]表明表达的增加CCL2(使用RIPCCL2转基因老鼠)促进炎症的招聘单核细胞胰岛细胞,从而引发炎症和破坏β细胞。这些数据表明,单核细胞需要糖尿病的发展。同时,实验凸轮的损耗φ年代NOD小鼠的腹腔内注射clodronate脂质体导致减少胰岛炎和炎症(45,46]。
最近,一个新的分组人口的CD4 + T淋巴细胞,称为Th17细胞,描述,特点是其分泌高水平的IL-17能力,从而促进炎症状况。Th17细胞的分化取决于il - 6和-转化因素β(TGF -β)刺激,这个族群的存在的CD4 +细胞与自身免疫性疾病的发病和进展,如近年来(47]。IL-23炎症细胞因子参与Th17细胞种群的扩张和承诺,和它的一个主要来源是凸轮φ年代。采用链脲霉素诱发糖尿病小鼠(STZ),它已经表明,管理IL-23 IL-17增加,TNF -α和干扰素-γ分泌,与发病有关的非常严重的近年来,暗示凸轮φ在招聘、分化和扩张的致病性Th17淋巴细胞,导致β细胞死亡和近年来感应48]。因此,凸轮φ年代和Th17细胞,加上CD8 +细胞毒性T细胞,细胞被认为是主要的人口支持近年来的发展。
然而,某些病原体(主要是病毒)可以诱导近年来的发展,包括风疹、肠病毒、轮状病毒、巨细胞病毒、流行性腮腺炎,通过不同的机制(49]。一些病毒可能打破自我耐受性,病毒抗原的表达;此外,某些病毒蛋白质显示自身抗原的同源性β细胞(称为分子模仿)。此外,一些病毒可以表达超级抗原,这导致autoreactive t细胞数量的增加,或诱导的细胞溶解β细胞,包括柯萨基病毒(50)和脑心肌炎病毒(EMC) (51]。对于人类,风疹病毒感染与近年来的发病率增加,和一个可能的机制诱导分子拟态。其他的例子是轮状病毒和呼肠孤病毒,已证明能诱导细胞溶解β细胞和自身抗原的释放,这表明第一日内转的感应机制(49,51]。相反,其他病原体可能保护角色和近年来。流行病学观察指出近年来的发病率和患病率的增加和其他自身免疫性疾病,主要发生在发达国家,已与减少细菌和寄生虫感染的发生率,尤其是寄生虫感染。这些观察结果提示的提议卫生假说,即缺乏强烈的感染,积极调节免疫反应的平衡向Th2或抗炎概要文件(如那些可以在寄生虫感染)支持强大的感应Th1针对自身抗原的免疫反应,从而有利于发展的自身免疫反应(40,52]。
寄生虫有着独特的能力发挥深远的监管影响宿主的免疫系统诱导强烈的th2型反应和增加监管细胞群的数量,如亚群和麦φ年代。一些自身免疫的小鼠模型实验的结果由寄生虫感染及其监管支持helminth-induced Th2反应的保护作用提出的卫生假说(3,53,54]。例如,它已被证明,nonobese糖尿病(NOD)小鼠的感染Heligmosomoides polygyrus在近年来有保护作用,导致高血糖和糖尿病的发病率减少的规定;这些影响是伴随着巨噬细胞数目减少,树突细胞、CD4 +和CD8 + T细胞在胰腺炎性浸润,以及减少β细胞损伤。重要的是,高数量的麦φ年代被发现在胰腺和外周淋巴结点头老鼠比未感染小鼠的12]。有趣的是,在其他的研究中,实验小鼠的感染曼氏裂体吸虫或其治疗寄生虫或可溶性抗原虫提取物(SWA)或可溶性鸡蛋(海)可以预防糖尿病NOD小鼠,与之间的直接关系被观察到近年来的发病率低,减少了AAM的胰岛炎和更高的数字φ年代(8- - - - - -10]。其他监管细胞群,如Treg细胞,可以抑制炎症和抑制一些自身免疫性疾病,包括近年来在数量也增加了曼氏裂体吸虫感染和抗原管理局(10]。等寄生虫Litomosoides倍,也被证明能降低内转(13]。我们已经表明,之前绦虫crassiceps糖尿病小鼠的感染,引起多种低剂量链脲霉素(MLD-STZ),显著降低的发生率近年来,高血糖,胰岛的炎症浸润。这些影响是伴随着显著增加分泌的il - 4和麦的扩张φ人口与未感染相比,糖尿病老鼠,这表明麦φ引起的年代t . crassiceps感染可能是重要的保护近年来(7]。在最近的一项研究中,麦的过继转移φ年代,诱导在体外il - 4和IL-13到糖尿病小鼠肾损伤减少,高血糖,胰腺胰岛炎,清楚地表明麦φ年代可能对近年来保护作用[55]。在最近的另一个研究中,麦的过继转移φ年代,表示PDL-2, FcγRIIb、il - 10和TGF -β从发展中这种疾病预防80%的点头老鼠56]。总的来说,这些数据表明,麦φ年代可能有重要的作用在抑制和预防内转(表1和图1)。
2.2。2型糖尿病
T2D是一种代谢性疾病,其发病率近年来有显著增加。据估计,2000年,大约有1.71亿人患有这种疾病,而且它已经预言,到2030年,T2D的患病率会增加到3.66亿人(57]。T2D的特点是一个外周阻力的作用胰岛素和胰岛素分泌增加β细胞在这一过程被称为“补偿高胰岛素血”,迫使葡萄糖吸收外围组织。无论如何,T2D期间,有一个长期缺乏葡萄糖摄取和胰岛素的行动,主要在肝脏、骨骼肌、脂肪组织(在),引起高血糖,高胆固醇血症和高脂血症58,59]。
是由脂肪细胞,preadipocytes(未成熟的脂肪细胞还没有加载任何油脂),内皮细胞,白细胞,纤维母细胞,巨噬细胞60]。在肥胖、脂质积累引起高度的压力对脂肪细胞,激活和促进生产和后续释放游离脂肪酸(FFA)、促炎adipocytokines(瘦素、抵抗素等)和细胞因子,如il - 1β、il - 6、TNF -α、MCP-1和MIF以及活性氧(61年- - - - - -63年),确保除了众所周知的储存能量的能力,有能力作为一个内分泌器官。事实上,这种内分泌的能力在引发炎症,导致胰岛素抵抗和T2D的发展。
一些数据表明,在和经典激活巨噬细胞被征召进adipocytokine分泌,导致炎症和胰岛素抵抗的建立在这个组织。缺乏MCP-1 (CCL2)或CCR2 (CCL2受体)在小鼠肥胖导致凸轮的障碍φ脂肪组织招聘,从而阻碍通过高脂饮食诱导的胰岛素抵抗(HFD) [64年,65年)和凸轮表明一个重要的角色φ年代T2D起始和发展(见图2)。此外,强调在adipocytokines分泌瘦素、抵抗素,已涉及招聘和活化的单核细胞和凸轮φ在脂肪组织,诱导这些细胞产生肿瘤坏死因子的水平较高,α、il - 12、il - 6 (61年]。除了生产抵抗素的强调,也强调在诱发MCP-1和细胞粘附分子的表达,如V-CAM和ICAM在脂肪组织和血管化66年]。此外,FFA可以被toll样受体(通常)亲和力较低,导致巨噬细胞的激活,释放更多的TNF -α(67年,68年]。肿瘤坏死因子-α(一个由凸轮最大量分泌的细胞因子φs)有能力减少葡萄糖的重要基因的表达调控过程,如葡萄糖转运体GLUT-4 [4];事实上,TNF -α受体敲除小鼠抗糖尿病感应(69年),这表明在招聘很重要的内分泌功能和凸轮的激活φ年代和胰岛素抵抗的感应。与这些观察结果相一致的是,最近的一份报告T2D的模型(与单高剂量链脲霉素诱导)MIF KO小鼠显示,这些老鼠有一个减少炎症反应,如降低TNF -α生产,开发T2D失败,证明MIF在促进疾病也很重要70年]。
分泌的il - 1β肿瘤坏死因子-α在凸轮,ROSφ诱导物的激活和NF -κB信号在各种白细胞。NF -κB是一个转录因子诱导炎症反应的一个重要的角色和凸轮的激活φ年代,而物(c-Jun伴激酶),也被称为蛋白激酶激活压力(SAPK),是由氧化应激激活的。因此,这些信号通路的活化诱发更多的il - 1的生产β肿瘤坏死因子-α,MCP-1和高水平的伊诺表达,导致胰岛素抵抗在不同组织(71年- - - - - -73年]。
当胰岛素与其受体结合,IRS-1和IRS-2(胰岛素受体底物1和2)招募其胞质区域,它允许两个重要的激酶的绑定和激活,第一个是PI3K(磷脂酰肌醇3-kinase),第二个是一种蛋白激酶(蛋白激酶B) (74年]。一旦激活,这些激酶可以调节葡萄糖和脂质代谢。然而,活性物能诱导IRS-1/2磷酸化的丝氨酸残基,抑制他们夫妇PI3K的能力,从而促进胰岛素抵抗。事实上,物的表达和NF -κB是增加糖尿病患者(73年),这表明这些分子在糖尿病的一个重要的角色。在myeloid-specific我κκ- - - - - -β(NF -的一个催化剂κB)有缺陷的老鼠,减少促炎细胞因子(il - 1生产β、il - 6、TNF -α,MCP-1)和抑制NF -κB激活报道,避免,这样,胰岛素抵抗的发展(75年]。
凸轮φ年代已确认是直接参与糖尿病,因为它已经发现,30%的成绩单HFD-treated老鼠的脂肪组织中表达编码特征(巨噬细胞与这相关的蛋白质群76年]。同时,对MIP-1成绩单的表达α,MAC-1 MCP-1 F4/80和CD68与胰岛素subproduction和TNF -α释放(77年]。此外,巨噬细胞极化凸轮φ年代与脂滴的发展有直接的关系(78年]。这些特征与凸轮的激活φ年代在积累和促进胰岛素抵抗。
有趣的是,巨噬细胞表型转变一直在报道HFD-treated小鼠与正常相比diet-treated老鼠。Lumeng et al ., 20074),报道的存在自然麦φ瘦老鼠的人口中,有趣的是,这些细胞的表型改变凸轮φ当老鼠HFD-treated。作者也表明,麦产生的il - 10φ年代有能力阻止的病理影响TNF -α在脂肪组织胰岛素敏感性(4,78年,79年),这表明,凸轮φ年代胰岛素resistance-inducing效果,麦φ在在年代有一个保护者的角色。最近,另一个炎症趋化因子已被证明是参与胰岛素抵抗和T2D。zip转基因小鼠(这些动物是胰岛素抵抗和hyperlipidemic),在MCP-1有缺陷,显示降低高血糖、高胰岛素血症、肝肿大;此外,这些老鼠增加了麦水平的标志φ年代,如__arg1和Chi313(80年]。
还值得注意的是,PPARs ligand-dependent转录因子有重要功能在足总运输、合成、存储、动员、活化和氧化。三种不同类型的PPARs特点:PPARα,PPARδ,PPARγ。PPARα和PPARδ参与FFA的氧化,而PPARγ会导致脂肪生成和存储的。PPARγ表达式是诱导在Mφ年代,il - 4 / IL-13 [81年- - - - - -83年]。最近的报告表明,PPARγ需要麦φ感应和成熟,缺乏这个分子增强肥胖和胰岛素抵抗在HFD老鼠81年]。此外,PPARδ缺乏枯氏细胞不能或者激活,诱发小鼠发展肝脂肪变性和胰岛素抵抗84年]。正如上面提到的,麦φ发展是依赖于il - 4 / IL-13刺激,激活转录因子STAT-6。STAT-6-deficient老鼠更容易肥胖,氧化应激在他们使他们更容易受到T2D发展,反过来,与麦的缺失φ年代(85年]。
其他细胞的调控作用的胰岛素敏感性被认为主要是由于在实验模型的证据。Eosinophil-deficient老鼠AT-AAM较小φ人口和获得更多的重量,这表明嗜酸性粒细胞在脂肪组织(il - 4的一个重要来源15]。同样的,Nippostrongylus取代巴西橡胶树感染引起嗜酸性粒细胞的招聘和麦φ年代,提拔一个强大的Th2反应和减少肥胖和胰岛素抵抗[15),这表明嗜酸性粒细胞麦φ感应,防止T2D。
总的来说,这些发现表明,脂肪组织是一个重要的炎症在肥胖和可以诱导胰岛素抵抗分子由于增加凸轮的招聘φ年代,反过来,可以放大炎症反应,T2D的促进发展,而大量的麦φ在脂肪组织参与葡萄糖耐量和糖尿病预防(图2)。
3所示。结论
毫无疑问,近年来糖尿病的发病率增加,也许反映了生活方式的变化对饮食和/或卫生。近年来的发病率增加的一个原因是卫生假说,这表明低或零接触寄生虫,尤其是寄生虫或其抗原,促进autoreactive白细胞攻击的发展β细胞,启动疾病。寄生虫感染小鼠近年来已经证明,以防止炎症级联通过机制与麦φ归纳。麦φ年代已经与其他自身免疫性疾病的规定,如实验性自身免疫性脑脊髓炎(86年)和自身免疫性结肠炎,表明麦φ年代有很强的自身抗原的免疫调节作用感应公差(87年]。因此,这些细胞很可能是主要的球员在近年的规定。
麦的重要性φ超出规定的自身免疫,我们进行了综述。麦φ年代也可以抑制T2D的发展,主要是通过减少肥胖和胰岛素抵抗,两个主要的病因因素诱导的疾病,而凸轮φ年代与增加炎症、肥胖和胰岛素抵抗。有趣的是,使用蠕虫的寄生虫引起麦φ年代已经被证明是有效地降低高血糖病治疗,肥胖,T2D的发病率。
最后,在凸轮φ年代有一个重要的角色在糖尿病损伤和炎症反应,麦φ年代似乎减少炎症在1型和2型糖尿病,这表明这些巨噬细胞的数量可能是治疗目标。因此,基于各种报告综述的结果,我们可以突出不同的免疫调节分子的可能治疗使用抵消或负面影响特定的巨噬细胞炎症和细胞毒性T-cell-activating属性。
确认
这项工作是支持格兰特IN213512从PAPIIT-UNAM ICyTDF PINVII-16,和批准号167799年从CONACYT。这项研究的一部分,要求获得博士学位研究生项目在生物医学科学,医学院,自治,a . Espinoza-Jimenez,谁是支持从CONACYT奖学金,墨西哥。