文摘
背景。过敏性哮喘是显示Th2-cytokine和IgE水平的增加和积累激活Th2细胞,嗜酸性粒细胞和肥大细胞。然而,最近的研究关注细胞过敏性哮喘的发病机制。目标。在这项研究中,我们比较的ige的治疗模式的动态免疫系统细胞因子水平严重持续哮喘患者(SPA)没有其他任何过敏性疾病,新诊断过敏性哮喘患者和健康志愿者。研究设计。研究人群包括14个水疗病人,14名新诊断过敏性哮喘患者和14名健康志愿者作为控制。细胞因子水平测定。总量和具体IgE水平的IgE单克隆抗体治疗患者,血清高敏c反应蛋白(hsCRP)水平,FEV1 / FVC的利率和哮喘控制测试(ACT)测定的临床随访。结果。我们观察到温泉病人提出增加水平的引发,il - 10, TGF -β和GCSF ige治疗期间采样时间4个月和18个月。然而增加不相关与血清hsCRP水平和FEV1 / FVC的利率。结论。我们的研究提供了不同的视角水疗和ige免疫治疗疗效细胞cytokine-linked一步。
1。介绍
哮喘是最常见的严重的慢性肺部疾病,影响所有年龄人群的证据越来越流行在工业化国家和发展中国家1,2]。气道hyper-responsiveness是哮喘的生理特征,也表现为慢性呼吸道炎症,有浓度过敏原特异性IgE生产、嗜酸性粒细胞浸润,T细胞到航空公司的招聘,和改变好平衡1型辅助T淋巴细胞(Th1)和2型辅助T淋巴细胞(Th2)向Th2反应偏差3,4]。
Th2细胞分泌的细胞因子与几个重叠的功能包括Interleukin-4 (il - 4)、IL-5, IL-13, granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf)。通过调解Th2族群和嗜酸性粒细胞的分化、调节b细胞增殖以及IgE切换、Th2细胞因子被认为在哮喘中发挥重要的作用[5,6]。哨兵Th1细胞因子、干扰素(干扰素γ)和白介素相互地刺激他们的生产和功能在细胞免疫和天真的T淋巴细胞成Th1细胞的发展。证据表明一个分摊Th1细胞的作用及其在哮喘气道炎症和细胞因子hyper-responsiveness [7,8]。T细胞调节性T细胞的子集(Treg)行为表达免疫抑制细胞因子,如il - 10,哮喘病人受损的生产一直在报道(9]。此外,淋巴细胞谱系Th17增加发炎的航空公司,以生产IL-17 [10,11]。这促炎细胞因子能够引起其他促炎细胞因子的释放,如引发,肿瘤坏死因子-α(TNFα)和gm - csf,与哮喘小鼠模型中,在人类与疾病严重程度(或12- - - - - -18]。
Asthma-probably异构肺疾病分类是基于最严重程度和没有公认的实用诊断哮喘和某些亚型。当前全球倡议哮喘(吉娜)指南强调了需要评估哮喘控制指导哮喘管理决策。哮喘控制测试(ACT) questionnaire-a简单,自行,迅速完成了评估工具也适当评估的病人和有优势可以应用在所有的医疗保健水平。症状最严重的哮喘,也被称为“严重持久的过敏性哮喘”,被认为是由过敏原沉淀。除了过敏原,环境因素或传染性病原体往往触发上皮压力和改变先天免疫诱导不同类型的炎症,从而导致哮喘的异构形式。
最近治疗modality-anti-IgE开发严重的过敏治疗哮喘。IgE疗法影响通过降低自由IgE的高亲和性IgE的差别,导致对这些受体循环嗜碱粒细胞和肥大细胞。以便早期和晚期阶段反应吸入过敏原将减毒19- - - - - -22]。
本研究调查的水平选择血清引发,IL-17 TGF -β,GCSF过敏性哮喘患者ige疗法来调查他们的角色在疾病发病机制的延续,和ige疗法对他们的影响。
2。材料和方法
2.1。患者样本
二十八asthma-allergic过敏鼻炎患者纳入研究,根据严重程度分为两组。在第一组有14个病人5男9女,人遭受严重的持久性asthma-allergic过敏鼻炎和接受了18个月的ige疗法在产品标签(omalizumab)每2周。评估临床变化及不良反应进行评估病人每两月一次的访问包括生命体征、全面体格检查,任何过敏事件的细节,总体和具体IgE水平,血清高敏c反应蛋白水平,肺功能测试(FEV1 / FVC的利率)和哮喘控制测试(ACT)(质量指标Incorp)。在每次进行肺量测定法(一个月一次或两次取决于病人的访问时间表)。地中海人使用(引用值23]。需要他们使用类固醇疗法和剂量表中给出1和2。血液样本被在这些后续诊断(IA)的时候,4个月后ige疗法(IB),和18个月的治疗缓解(IC)。
其他病人组包括新诊断过敏asthma-allergic鼻炎患者(不重的)(第二组)。
健康志愿者(第三组,)没有过敏史/特异反应性,家庭特异反应性、心脏和肺疾病或吸烟。
这项研究是由当地伦理委员会批准,并获得书面同意从所有患者和健康志愿者。
2.2。治疗控制
病人被要求描述他们的哮喘治疗在每个门诊访问,和总每月口服皮质类固醇剂量被记录。恶化的情况下,患者被要求来医院,门诊中心如果可能的话在我们的肺服务营业时间而不是急诊室(ER)为了方便治疗控制。尽管如此,患者来到了ER和放电数据治疗恢复,因为在医院临床历史是由电脑控制的。
2.3。皮肤针刺试验(SPT)
前臂皮肤刺痛测试被执行在所有患者使用标准化的胶乳提取包含高氨天然橡胶乳胶、全套35常见和35食物过敏原。此外,毒液SPT进行基于主题的一个病人的病史。spt是由熟练的护理人员。积极的测试统计的鞭痕直径3毫米后20分钟。测试与积极的组胺控制和消极的盐水控制。商业Allergopharma提取使用的制造(德国)。没有进行皮内试验。
2.4。处理协议
最好的标准治疗(BSC)的建议吉娜包括吸入糖皮质激素(fluticasone 500毫克),吸入长效beta-agonists(腊八粥)(氟替卡松加沙美特罗出价50毫克)和口服methyl-prednisolone。开始omalizumab治疗之前,患者接受了至少18个月的磨合过程。减少口服类固醇管理协议之后如下;每日剂量是下降了2毫克/天;如果病人保持稳定,最后两周的每日剂量被进一步减少2毫克以下几周。那时类固醇剂量增加到之前的水平,这个过程被重复。
2.5。实验程序
浓度的引发,il - 10、IL-17 TNF -TGF -β,包含血清样本量化使用ELISA试剂盒。化验进行根据制造商的建议使用标准曲线为每个细胞因子。重复测量的结果报告为手段。
总体和具体的IgE水平被fluoroenzyme枚举免疫测定(ImmunoCAP-FEIA)使用一个ImmunoCAP(法玛西亚,乌普萨拉,瑞典)工具包。值超过100 kU / L和0.35 kU / L总体和具体的IgE水平被认为是异常。
血清hs-CRP水平测量使用hs-CRP试验(贝林Latex-Enhanced使用贝林浊度计bn - 100;贝林诊断,韦斯特伍德,美国马)。测定的灵敏度范围0.04 - -5.0 mg / L。
2.6。统计分析
利用学生的所有数据进行了分析以及社会科学统计软件包的13.0软件为Windows (SPSS Inc .)、芝加哥、III)。值小于0.05被认为是具有统计学意义。GraphPad棱镜版本5 (La Jolla、钙、美国)被用来绘制数据并进行相关性分析。斯皮尔曼的ρ测试使用的所有相关分析。
3所示。结果
主要人口和临床特点的研究参与者中总结表1和2。临床患者在治疗期间ige的数据,显示症状的有利影响和感知生活质量没有任何恶化,以及减少计划外医疗访问。
在表2哮喘病人、健康、比较以及健康的和严重的持续性哮喘患者。除了引发,il - 10, TGF -β,GCSF ige治疗严重的持续性哮喘患者组血清细胞因子的含量都没有健康的和严重的持续性哮喘患病的患者之间也有明显的差异(数字1,2,3,4,5只有重要的数据值作为数据)。这些值也增加在ige疗法和之间的区别是重要的第四/ 18月的ige疗法,对照组和新诊断过敏性哮喘患者。相比之下,引发的水平,TGF -β,包含新诊断过敏性哮喘患者,没有差异摘要严重持续性哮喘患者和控制。此外,平均血清il - 10水平低于对照组在新诊断过敏性哮喘患者和摘要严重持续性哮喘患者。此外,IL-17水平并没有改变任何团体之间,不与任何哮喘的临床参数。
结果严重持续性哮喘患者血清细胞因子的测量的和不同的临床参数然后进一步分析。然而,这是不相关的任何临床随访的标记和血清hsCRP水平。即使分数的患者,血清hsCRP水平与FEV1 / FVC的状态明显不同的两个病人组(见图6(一),6 (b),6 (c),6 (d))。
(一)
(b)
(c)
(d)
刺痛测试是在所有的病人在第二组我和组中发现螨和草过敏。这些结果与特定的IgE。研究对象的基线特征如表所示1和2。平均IgE水平:(IA组:551.99国际单位/毫升;第二组:144.25国际单位/毫升和第三组:38.62国际单位/毫升)。
4所示。讨论
多种病理生理效应与不平衡有关T细胞激活和不同免疫介质的存在与否在哮喘患者18]。因此开发了一个感兴趣的细胞因子和趋化因子的作用增加诊断和治疗。本研究旨在了解几个循环细胞因子的表达模式哮喘个体。评估这些细胞因子的生物标志物的潜在价值哮喘,或某些哮喘表型,或ige疗法疗效的预测,我们比较血清水平的这些哮喘相关的介质在两组:严重持续性哮喘患者使用ige疗法治疗,和新诊断过敏性哮喘患者。IgE疗法与omalizumab降低血清水平的自由IgE,会使IgE受体的表达(Fc epsilonRI)肥大细胞和嗜碱粒细胞。在轻微的过敏性哮喘患者的气道,omalizumab减少FcεRI +和IgE +细胞和嗜酸性粒细胞减少引起深刻的组织与粘膜下t细胞和b细胞数量的减少。Omalizumab减少Fc epsilonRI表情循环树突细胞,这可能导致减少过敏原表示,(h) 2 T细胞活化,增殖。和我们的结果没有区别IgE治疗患者和对照组强调抗炎作用的根本重要性omalizumab IgE的过敏性炎症。许多作者研究了血清细胞因子在哮喘的个体24- - - - - -28]。然而,没有研究集中在这些细胞因子水平,ige疗法之间的关系。
不同类型的哮喘与中性粒细胞炎症有关。然而,还有一个多细胞的过程会导致多细胞炎症在哮喘的发病机制29日]。引发作用在中性粒细胞的激活和强有力的化学引诱物的中性粒细胞在气道炎症(30.]。也有越来越多的证据表明,IL-17参与哮喘的发病机制。IL-17协调中性涌入到航空公司,也增强了辅助2 (Th2)在哮喘气道嗜酸性细胞介导炎症反应31日,32]。此外嗜酸性粒细胞哮喘和也是一个重要特征是非常重要的细胞。和gm - csf促进嗜酸性粒细胞激活和生存33]。嗜酸性粒细胞也被认为是一个重要的来源的细胞因子pro-fibrotic TGF -β虽然许多其他细胞类型包括血小板,纤维母细胞,平滑肌和上皮细胞也能产生TGF -β。然而,精确的角色eosinophil-derived TGF -β气道重塑是复杂的和相关的嗜酸性粒细胞和肥大细胞(34- - - - - -36]。
研究人员因此应该记住,细胞因子水平的变化的背景下,哮喘,炎症,和在不同的治疗方法,并讨论各种策略针对细胞因子对哮喘的治疗潜力被应用作为一种治疗方法。
为此在我们的研究中,我们评估了不同T细胞亚型的细胞因子水平。然而,没有观察到的差异引发水平ige疗法之前健康和患病的个体之间。il - 10水平在治疗病人和健康人高于新诊断的患者,因为它曾报道,吸入皮质类固醇治疗恢复降低il - 10版本(37]IL-17水平并没有改变在ige疗法严重持续性哮喘患者。相比之下,引发,il - 10, TGF -β和GSCF模式显示在病人治疗前后统计上的显著差异,显示一个值在监测循环细胞因子水平严重持续哮喘患者接受ige疗法,也表明ige疗法提供了临床医学方面的好处。在我们的研究中,肿瘤坏死因子的水平α也调查因其重要的角色在支气管过敏炎症。然而,水平在两组之间无显著差异(数据没有显示)。
有人建议,哮喘是不一定与血清细胞因子的变化(1]。然而,这种争议可能至少部分解释了整个哮喘患者群体的异质性。哮喘病人提到我们的诊所在这项研究中被分成两个子组;组我严重持续性哮喘患者时间从3到7年不等,和第二组受试者诊断为过敏性哮喘历史从6 - 27年。组我病人已经接受ige疗法组二世接受吸入类固醇治疗,已被列为控制过敏哮喘受试者1到3年。根据我们以前的经验ige疗法在临床使用,其适应症和我们的研究,临床治疗效果从第三个月开始38,39]。也没有其他加重看过病人后。这可能是在细胞因子变化的关系表达式在omalizumab概要文件和临床症状治疗。
我们也评估血清细胞因子水平与临床参数,包括总体和具体的IgE,哮喘发作、肺功能测试,hsCRP水平,采取行动。没有明确的模式循环细胞因子的表达水平和哮喘的临床参数。在这方面,我们的研究结果符合先前的研究表明,血清细胞因子水平反映活动Th1、Th2, Th17细胞和临床症状都是相互独立的24,28,40- - - - - -42]。注意hsCRP水平和FEV1 / FVC的利率不同于健康人组我和第二组病人,反映哮喘的临床表现。
引发pro-neutrophilic趋化因子,分泌各种细胞类型。它被认为发挥重要作用在哮喘、与水平与疾病的严重程度相关14,16,18]。我们发现引发水平提高以及免疫监管和抗炎细胞因子il - 10和TGF -β和GSCF严重持续哮喘患者接受ige疗法。ige变弱(omalizumab)治疗早期和晚期反应在哮喘患者吸入过敏原(19]。进一步的抗炎作用,包括白介素水平变化,已经观察到,假定为omalizumab治疗的临床疗效20.,21]。其他研究严重持续接受omalizumab治疗过敏性哮喘患者都集中在调制的血清可溶性TNF-related凋亡诱导配体,总抗氧化能力、过氧化氢、丙二醛和总一氧化氮浓度,和血浆铜蓝蛋白氧化酶活动测量标记的ige治疗方式的疗效[43- - - - - -46]。我们的数据添加引发,il - 10, TGF -β,包含该列表。
本地和系统性炎症是与哮喘发病机理有关47,48]。评估系统性炎症,我们监测患者的血清CRP水平。因为可能的干扰CRP水平,主题与肾脏疾病,心脏病、肝病、糖尿病、癌症、肥胖、吸烟史、被排除在我们的研究和自身免疫性疾病。没有观察到的相关性之间的任何细胞因子的测量水平,临床结果,血清hsCRP浓度。
总之,目前的研究文件的证据改变模式在严重的持续性哮喘患者血清细胞因子ige疗法。然而,基础资料不包括血清细胞因子il - 10,模式不健康和哮喘之间的不同个体,无论后者是新诊断过敏性哮喘或摘要严重持久的哮喘病人。我们相信这项研究提供了一个新颖的视角的ige免疫疗法的作用机制严重持续性哮喘患者和炎症介质在定义临床医学方面的好处。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
公元Yalcin和a . Bisgin同样对本文亦有贡献。公元Yalcin和a . Bisgin构思和设计研究。临床跟踪:公元Yalcin。答:Bisgin分析数据。的贡献试剂/材料:a r m . Gorczynski和Bisgin。论文的写作:a . Bisgin和公元Yalcin。
确认
作者感谢所有参与病人和志愿者。他们要感谢博士Nuray艾琳为实验室提供援助。