文摘

肿瘤进展和先天免疫系统之间的相互作用一直是建立在过去几年。事实上,几行临床证据表明,免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞(tam)与肿瘤细胞相互作用,有利于经济增长,血管生成和转移的各种癌症。在大多数肿瘤,tam显示属性的另一种偏振表型(M2)表现为一系列的趋化因子的表达,细胞因子,促进免疫抑制蛋白酶,肿瘤扩散,扩散的癌细胞。肿瘤抑制基因已经被传统与癌症恶化的监管;然而,越来越多的证据表明,这些基因也发挥重要作用在先天免疫途径的调控分子机制仍知之甚少。在本文中,我们概述tam的免疫生物学以及所谓的上下文中对肿瘤抑制免疫反应。最新进展关于肿瘤抑制ARF的角色作为管理者的炎症和巨噬细胞极化也进行了综述。

1。介绍

免疫系统构成的一个一线防御来阻止肿瘤发展由于其识别和摧毁肿瘤细胞的能力。这个过程定义为肿瘤免疫监视最初被埃利希和随后重新审视托马斯和伯纳(1- - - - - -3在最后几年),获得了相当大的关注。出现了令人信服的证据表明,免疫系统调节癌基因小鼠的研究在过去的十年里。老鼠缺乏一些免疫效应细胞和分子包括干扰素(IFN)γ受体或信号传感器和转录激活1 (STAT1) [4),自然杀伤(NK)细胞,NK-T细胞(5,6),γδT细胞(7,8),il - 12 (9),穿孔素(10],granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf) (11)被证明是更容易受到肿瘤发展。总的来说,这些研究强烈支持这一概念,免疫反应在肿瘤的发展至关重要。

2。巨噬细胞:关键的免疫细胞

巨噬细胞的一个主要是广泛分布的先天免疫细胞和主应对病原体中的重要作用,维护组织内稳态,炎症和免疫。

巨噬细胞来源于骨髓祖细胞不成熟单核细胞。后在血液循环中,单核细胞迁移到他们分化成组织常驻巨噬细胞(12]。

巨噬细胞是动态的细胞可能会修改他们的功能配置,以应对各种刺激偏光功能不同的表型。提出了两种截然不同的子集的巨噬细胞,包括经典激活(M1),或者激活(M2)巨噬细胞(13)(图1)。M1巨噬细胞诱导干扰素-γ单独或配合微生物刺激如脂多糖(LPS)或细胞因子(例如,肿瘤坏死因子(TNF)α和gm - csf)。这些细胞分泌高水平的经典促炎细胞因子如TNF -α白介素(IL) 1、IL - 6、IL - 12,或IL-23增加一氧化氮(NO)的含量,超氧化物阴离子,和氧自由基(14,15]。此外,M1巨噬细胞可以表达高水平的主要组织相容性复合体(MHC) I和II级抗原和分泌补充因素,促进complement-mediated吞噬作用[16]。


图1
简化方案M1和M2激活的巨噬细胞。M1巨噬细胞由有限合伙人或干扰素诱导γ分泌高水平的经典促炎细胞因子如TNF -α、il - 1、il - 6、il - 12或IL-23,趋化因子(例如,Cxcl9 Cxcl10, Cxcl5)和增加的浓度。此外,他们表达高水平的MHC i il - 4 / IL-13刺激诱发M2巨噬细胞表达下调il - 12和IL-23表达式,释放Ccl17 Ccl22 Ccl24趋化因子和proangiogenic因素,显示il - 10的表达增加。此外,他们的特点是先生的表情,Fizz-1, Ym1。

相比之下,il - 4 / IL-13刺激诱发M2巨噬细胞减少il - 12和IL-23表达,同时上调抗炎细胞因子il - 10 (17,18]。此外,他们的特点是清道夫受体的表达甘露糖受体(MR) (13],stabilin-1 [19],CD163 [20.),一些基因参与组织改造,如发现炎症区1 (Fizz-1)和存在3 (Ym1) [21]。

另一种精氨酸代谢途径,催化arginase-1 (Arg-1)提供了另外一个特性之间的区别这两个巨噬细胞激活状态。M1巨噬细胞移植进气阀打开,异化精氨酸和瓜氨酸,但M2巨噬细胞的特点是高表达Arg-1,胞质酶代谢精氨酸鸟氨酸和多胺,这是胶原蛋白的前体合成和细胞增殖(22]。

M1和M2巨噬细胞也表达了不同的趋化因子。M1巨噬细胞产生促炎趋化因子如(C-X-C主题)配体9 (Cxcl9) Cxcl10, Cxcl5 [16),而M2极化是伴随着生产Ccl17、Ccl22, Ccl24 [16]。

这导致巨噬细胞大量分子和基因在美德的偏振状态显示不同的功能。因此,经典激活巨噬细胞是至关重要的组件的启动和维护炎症,以及宿主防御和启动抗肿瘤免疫反应13]。例如,产生的il - 12 M1巨噬细胞促进幼稚T细胞的分化成Th1细胞,T和NK细胞,刺激增长,增加吞噬细胞的杀菌活性。此外,白介素产生趋化因子诱导的抗血管新生活动通过增量protein-10 (IP-10或Cxcl10) (23]。此外,M1趋化因子,如Cxcl9 Cxcl10, Cxcl5诱导Th1细胞的招募,Tc1细胞,NK细胞(16]。

相反,M2巨噬细胞抗原递呈能力很差,产生抑制t细胞增殖和活动的因素,并主要参与寄生虫间隙、组织重构、免疫调制,肿瘤恶化[15]。因此,il - 10表达的M2巨噬细胞促进il - 4的生产和IL-13 Th2细胞(24),抑制促炎细胞因子的合成,如干扰素-γ2、IL-3 TNF -α和gm - csf,也抑制了抗原呈递抗原呈递细胞的能力。此外,Ccl17 Ccl22, Ccl24生产礼品的吸引力immune-inhibitory细胞等调控t细胞(Treg) [25]。

3所示。巨噬细胞和肿瘤微环境

近年来出现了令人信服的证据的巨噬细胞在肿瘤的发展中发挥着重要的作用。虽然巨噬细胞在肿瘤中的作用仍有争议,在大多数人类癌症如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌,和皮肤的黑色素瘤,macrophage-rich微环境一直与预后不良(26,27]。这些肿瘤相关巨噬细胞(tam)或者激活的巨噬细胞具有许多共同的特征,显示一个典型的M2指标c型凝集素受体的高表达,stabilin-1, Arg-1 [25]。

在细胞表面分子表达的tam,几个成员结构相关的c型凝集素受体先生和巨噬细胞等galactose-type c型凝集素1/2 (Mgl-1/2)包括(28]。先生是一个内吞作用的吞噬受体,最初被描述为先天免疫和体内平衡之间的一座桥梁29日)由于其碳水化合物结合的能力在几个半个病原体如细菌、真菌、寄生虫和病毒。Mgl-1/2上诱导巨噬细胞被寄生虫感染或过敏哮喘(28]。在肿瘤微环境中,先生和Mgl-1/2记录作为糖化抗原的识别分子癌症细胞。先生和Mgl-1/2识别具体高度糖基化的分子如黏蛋白在肿瘤微环境(30.),导致的免疫调节细胞因子il - 10的表达喜欢的吸引力Treg细胞(25]。的确,Mgl-1/2主要是表达了tam从人类卵巢癌(31日),肺转移由鼠标转移性卵巢肿瘤细胞(32后,也已发现具有挑战性的肿瘤条件培养基(33]。

存在3 (Ym1)是哺乳动物几丁质酶家族的成员还包括Ym2 BRP-39老鼠,和人类YKL-4034]。这些蛋白的表达增加与炎症有关,特别是与过敏性哮喘、感应替代激活巨噬细胞,癌症的进展(35- - - - - -39]。

Fizz-1,也称为resistin-like分子α(RELM -α),起着关键作用的调节细胞生长、增殖和分化。最初描述的肺部过敏炎症(40),强烈表达bleomycin-induced肺纤维化和il - 4或IL-13激活后41,42]。Fizz-1展品多种功能,包括细胞增殖、血管生成和炎症(43),其表达式的指标M2极化(21,39]。

Stabilin-1 1型跨膜受体,介导的“不必要的自我”组件,是另一个被发现的M2巨噬细胞的标志来表示TAM在几个小鼠肿瘤模型(如黑色素瘤B16转椅,胰腺胰岛瘤、乳腺癌)(19,44]。Stabilin-1介导细胞外的内化分泌蛋白质酸性和富含半胱氨酸(SPARC),调节它的浓度,从而促进细胞外基质重塑、血管生成和肿瘤进展(45]。

4所示。tam在肿瘤中的作用

tam来自循环单核细胞的前体之前招聘到肿瘤区域针对癌症细胞的趋化因子和细胞因子分泌。在肿瘤质量,tam发挥免疫抑制功能通过抗炎细胞因子的释放,调节肿瘤微环境产生生存/生长因子(如血管内皮生长因子,VEGF),通过proangiogenic因素释放和促进肿瘤的进展(25,26]。

4.1。tam和免疫抑制

tam的相关函数是减少有效的抗肿瘤免疫反应。一些细胞因子和来自tam的蛋白酶,如转化生长因子(TGF)β,il - 10和Arg-1,做出重大贡献的免疫抑制状态(46- - - - - -48]。

TGF -β通过不同的机制包括抑制抗肿瘤反应(i)抑制NK细胞的溶细胞活性(48,49),(2)CD4细胞的分化+T细胞成Th2细胞(50),(3)CD8的抑制+T细胞antitumoral活动(48),(iv)维护Treg细胞分化[48]。

il - 10促进il - 12的免疫逃避阻碍生产,已知细胞因子刺激增殖和细胞毒性T细胞和NK细胞(51),以及细胞因子的释放干扰素-γ,这是刺激幼稚t细胞分化的主要因素(52]。此外,据报道,il - 10的能力降低表皮抗原呈递细胞(apc)目前的肿瘤相关抗原,因此干扰诱导抗肿瘤免疫反应(51]。

高Arg-1活动被描述在tam从3 ll小鼠肺癌(22),人类乳头状瘤病毒E6 / E7-expressing小鼠肿瘤(53],CD11b + / CD14−肾癌患者骨髓细胞(54]。高架Arg-1表达可能促进肿瘤生长的差别通过几种机制包括对这些NO-mediated肿瘤细胞毒性(55),增加细胞增殖通过其参与聚胺和脯氨酸合成,就是说,T细胞受体(TCR)信号,随后诱导CD8+T细胞反应迟钝(47)和增强骨髓抑制细胞的能力,抑制T细胞增殖(22]。

最后,tam释放趋化因子在免疫抑制发挥着根本性的作用。Ccl22 Ccl13 Ccl18(人类),并在较小程度上Ccl17 immune-inhibitory细胞是重要的化学引诱物,如Treg,这可能会抑制抗肿瘤免疫导致肿瘤生长和减少病人生存(16]。此外,Ccl2和Ccl5抑制t细胞反应(16]。

4.2。tam和血管生成

越来越多的证据表明,tam发挥重要功能在调节血管生成,血管增生的过程从现有的脉管系统。tam损耗对小鼠的研究显示肿瘤组织的血管密度减少(56)和无数TAM数量增加和高血管成绩之间的相关性已经报道了很多肿瘤类型(57- - - - - -62年]。

tam支持分泌肿瘤细胞入侵的一个广泛的分子,包括生长因子、细胞因子、蛋白酶和趋化因子。例如,tam释放强大proangiogenic细胞因子如引发(或Cxcl8)和生长因子,血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF)和TGF -β已被报道,促进血管生成在肿瘤如胶质瘤、食管的鳞状细胞癌,乳腺癌、膀胱、前列腺癌(59- - - - - -63年]。重要的是,他们也释放趋化因子如Ccl2, Ccl5 Cxcl9, Cxcl16导致血管生成(64年]。此外,TAM-derived蛋白酶,如矩阵metalloproteases(金属蛋白酶- 1、MMP-2 MMP-3, MMP-9,和MMP-12)也有利于血管生成(65年- - - - - -67年]。

另外,发现了tam积累在人类和实验肿瘤缺氧地区(包括人类子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌癌)(68年]。tam应对缺氧微环境通过移植低氧诱导转录因子HIF-1和HIF-2 proangiogenic基因的诱导表达,VEGF、Cxcl8, Cxcl12等。

4.3。tam和肿瘤的生长

巨噬细胞消耗的研究已经证明,tam对肿瘤的生长至关重要(69年]和tam渗透已经观察到在一些肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌,肾细胞癌(70年),表明肿瘤细胞扩散之间的正相关和tam渗透。几个分子/ tam中分泌的因素,如MMP-9 IL-23, il - 10促进肿瘤细胞增殖的细胞毒性从而限制微环境。

4.4。tam和转移

另一个进程中,tam已经涉及转移的规定。事实上,巨噬细胞的数量之间的通信在转移性网站和转移性肿瘤的潜力已经观察到(71年],系统性的巨噬细胞导致损耗减少肺转移的形成(72年]。这些发现符合临床研究表明巨噬细胞数量的增加在区域淋巴结转移与病人生存(73年]。

tam似乎影响肿瘤细胞的微环境,促进移民(74年,75年释放基质金属蛋白酶),例如,MMP-2 MMP-7, MMP-9。这些基质金属蛋白酶有助于改变细胞外基质的蛋白和诱导淋巴内皮生长因子的表达(VEGF-C)事件,促进传播肿瘤细胞通过刺激在肿瘤淋巴管的形成76年]。

5。肿瘤抑制和免疫系统

肿瘤抑制基因作为传感器的多种形式的细胞压力,被监管诱导细胞循环逮捕、衰老、凋亡。然而,在过去几十年,越来越多的证据表明,肿瘤抑制起着关键的作用在先天免疫系统的调制,功能甚至比他们更相关的活动作为癌症的抑制剂。

例如,在后生动物先天免疫反应秀丽隐杆线虫被描述为依赖p53功能(77年]。明确功能的抗病毒防御已经报道了肿瘤抑制基因p53,早幼粒细胞白血病(PML)蛋白,替代阅读框(ARF) [78年- - - - - -82年]。激活PML、p53和ARF被描述在干扰素治疗后,病毒蛋白的表达和病毒感染79年,82年- - - - - -87年]。

此外,分子之间的联系p53, ARF,视网膜母细胞瘤(Rb)的蛋白质,toll样受体(通常)已被证明87年- - - - - -89年),最近的研究表明,ARF调节炎症反应(87年]。

5.1。视网膜母细胞瘤蛋白Rb

Rb被确认为蛋白质负责先天性肿瘤视网膜母细胞瘤(90年),在细胞周期中扮演关键角色控制,分化,抑制致癌转换。Rb调节细胞增殖通过直接绑定到E2F转录因子(91年,92年),一个家庭的转录因子调节细胞增殖、生长、分化。

此外,附加功能的Rb控制免疫反应的描述包括小说在病毒感染监测中的作用。因此需要Rb NF -的激活κB途径应对病毒感染(93年]。此外,最近的一份报告表明,Rb积极调节TLR3表达,双链RNA病毒的传感受体(89年]。机制包括转录因子E2F1的调制,直接绑定到TLR3的近端启动子。

5.2。早幼粒细胞白血病(PML)的蛋白质

PML基因最初是在急性早幼粒细胞白血病(APL),被卷入许多细胞功能包括肿瘤形成、DNA损伤、衰老、凋亡、蛋白质降解。此外,积累报告还展示了PML在宿主抗病毒防御的作用78年]。PML功能的组织者PML核体(国家统计局)包含一些蛋白质瞬态的方式招募和两个永久NB-associated蛋白质,100 kDa的IFN-stimulated基因产物蛋白质斑点(Sp100)和死亡率死亡蛋白(Daxx) [94年]。PML所诱导干扰素导致的表达显著增加几个PML亚型(PMLI-PMLVII)和国家统计局。PML对许多病毒包括泡沫产生了耐药性病毒(HFV),疱疹性口炎病毒(VSV)、流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒,淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒)和脑心肌炎病毒(78年,95年- - - - - -99年]。有趣的是,病毒被PML已经开发出各种策略,以抵消抗病毒防御机制通过改变PML表达和/或定位核体(One hundred.]。

5.3。肿瘤抑制基因p53

肿瘤抑制基因p53也称为“基因组”的监护人被激活在几种类型的细胞压力,包括DNA损伤和癌基因的表达。在正常情况下,p53是维持在非常低的水平通过调节小鼠双2分钟(Mdm2)的蛋白质。Mdm2抑制p53 transactivation并提示p53蛋白酶体降解的促进其泛素化(101年,102年]。然而,在细胞应激反应,如DNA损伤、热休克,或缺氧,p53水平升高由于激活的肿瘤抑制ARF Mdm2和抑制泛素化,结合核出口,随后p53的退化103年]。

p53已经涉及到多种功能在健康和疾病上发挥了关键作用,包括核糖体生物起源、控制衰老的细胞周期阻滞和细胞凋亡在肿瘤抑制一个清晰的重要性(104年]。有趣的是,一些证据也表明p53可能有一个更广泛的抗病毒防御功能。激活p53的干扰素报道(80年,81年)和p53-deficient老鼠更宽容的病毒感染(82年]。这p53-mediated抵御病毒感染诱导的细胞凋亡相关,这与降低病毒复制(82年]。此外,除了激活p53的干扰素,描述了多个基因参与先天免疫是p53直接转录目标。干扰素调节因子(irf)如IRF-9和IRF-5描述了由p53调制(80年]。提出了几种机制的监管IRF-9 p53包括upregulation在转录水平(80年),transactivation针对流感病毒感染(105年),和直接p53-IRF9蛋白质相互作用在丙型肝炎病毒(HCV)感染(106年]。关于IRF-5 IRF-5水平增加癌症细胞系已被证明通过p53的绑定和transactivation IRF-5启动子(107年]。

模式识别受体等TLR3也被报道是由p53 [88年]。TLR3扮演主要角色的识别病毒感染导致的诱导干扰素通路(108年]。p53转录激活TLR3 TLR3绑定到p53共识站点的启动子。此外,TLR3表达在肝脏和小肠的p53表达下调−−/老鼠和HCT116 p53−−/细胞,导致功能障碍在NF -κB和IRF-3信号通路(88年]。Upregulation p53的TLR3活动也可能是负责激活干扰素刺激基因15 (ISG15)。ISG15 I型干扰素引起的强烈并显示抗病毒活性。虽然功能p53结合位点附近ISG15的核心ISRE网站报道,upregulation ISG15的观察dsRNA刺激而不是对干扰素治疗后或病毒感染,建议观察到影响ISG15可以介导通过TLR3的p - 53依赖的upregulation活动(109年]。

最后,重要的促炎趋化因子如monocyte-chemoattractant蛋白(MCP) 1也被报道由p53转录调节(110年]。MCP-1,也称为Ccl2,触发monocyte-macrophage血统的渗透和激活细胞,与抗肿瘤免疫(111年)和宫颈癌(112年]。

因此,除了p53的完善的功能作为一个肿瘤抑制通过调节细胞凋亡、细胞周期、p53表达发挥重要作用的关键分子的先天免疫反应。的确,p53的损失函数在致癌作用可能影响肿瘤细胞的识别通过干扰免疫系统炎症介质的表达。

5.4。肿瘤抑制基因ARF

肿瘤抑制ARF (p14ARF在人类,单独在鼠标)是最常见的基因突变在人类癌症113年]。ARF的编码INK4a /论坛轨迹(Cdkn2a)产生两个不相关的蛋白质,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16INK4a分子和ARF,分别调节Rb和p53转录因子的活动114年,115年]。隔离Mdm2 ARF激活p53的E3泛素连接酶,核仁,从而抑制p53的Mdm2-mediated蛋白酶体降解。p53随后p21激活(CIP1 / WAF1),抑制了细胞周期(103年,116年]。尽管肿瘤抑制活性ARF最初被归因于p53规定,描述了几个p53-independent行动ARF (117年]。因此,ARF抑制核糖体RNA加工(118年)和转录因子E2F1等诱导增殖,Myc和Forkhead盒M1 (Foxm1b) [119年- - - - - -121年]。此外,东盟地区论坛与蛋白质相互作用与细胞增殖有关nucleophosmin (NPM) [122年]。

最近的研究表明,肿瘤抑制ARF不仅仅是一个简单的肿瘤抑制和行为一般传感器对不同情况的细胞压力。在这种背景下,监管网络之间的热休克蛋白70 (Hsp70), ARF,β连环蛋白已被证明后氧化应激导致细胞凋亡的诱导123年]。ARF缺乏报道通过减少巨噬细胞和加重动脉粥样硬化血管平滑肌细胞凋亡(124年]。ARF也表达了瞬变期间小鼠雄性生殖细胞和眼睛的发展及其失活妥协精子形成小鼠年龄和导致异常的产后眼睛的玻璃体增殖的细胞,导致失明(125年]。

此外,东盟地区论坛中扮演一个重要的角色在先天免疫和炎症过程的监管。若干报告描述了ARF的抗病毒作用及其激活病毒蛋白的表达后,病毒感染,或I型干扰素治疗79年,85年- - - - - -87年]。事实上,ARF启动子的分析揭示了干扰素反应元素,如IRF-3和interferon-sensitive响应元件(ISRE)。ARF的保护作用与病毒感染似乎是一个普遍的特性对于IFN-sensitive病毒水疱性口炎病毒研究使用和辛德毕斯病毒或牛痘病毒(VV) [79年]。机制是由于参与这项保护,至少部分与NPM互动和双链依赖rna的蛋白激酶的激活,PKR [79年]。

有趣的是,它最近描述,论坛是一个关键的调制器的炎症反应和巨噬细胞激活。它也被报道分子之间的联系ARF,通常87年]。此外,一份手稿的et al。(126年]表明ARF可能调节M1 / M2巨噬细胞的极化和功能可塑性(图2)。


图2
在ARF-deficient替代激活巨噬细胞。在WT巨噬细胞,建立了M1和M2表型之间的平衡,取决于刺激。炎症刺激诱发NF -κB通过磷酸化信号通路和随后ubiquitin-dependent退化的我κBα26 s蛋白酶体。然后,NF -κB把核诱导目标基因的表达。ARF出现在细胞核显示物理和功能与E2F1 E2F1蛋白导致的不稳定和NF -激活κb .然而,ARF-deficient巨噬细胞建立免疫抑制和宽容通过M1信号的损伤微环境。当NF -κB把原子核,过度E2F1抑制NF -κB通过绑定到其亚基p65 p50与heterodimeric竞争伙伴。此外,过度E2F1可以抑制转录通常的表达。这导致M2趋化因子的分泌Ccl17 Ccl22,释放的抗炎细胞因子il - 10,刺激血管生成通过VEGF的表达和MMP-9。

老鼠缺乏ARF基因对LPS-endotoxic冲击,并显著减少白细胞招募thioglicollate-induced腹膜炎模型也被报道(87年]。此外,ARF-deficient巨噬细胞提供了一个能力受损发展促炎属性显示的差别有关对这些基因在M1巨噬细胞表型和抗菌素和antitumoral反应的抑制作用,包括促炎细胞因子(TNF -的表达式α,il - 1β),趋化因子(Cxcl10、处于亚兰)和炎症介质(伊诺/铂族元素2)。机制在这种抑制作用还没有得到充分开发,虽然在NF -减少κB和增殖活化蛋白激酶(MAPK)一直在描述ARF−−/巨噬细胞与LPS刺激后87年我),以及抑制κ水疱性口炎病毒B降解ARF-deficient巨噬细胞刺激与[79年]。此外,增加转录因子E2F1的基底状态和LPS-stimulation后缺乏ARF(所示87年]。E2F1提出了抗炎和免疫抑制转录因子因为它压制NF -κB-dependent炎症信号(127年,128年]。因此,建议在正常细胞,ARF与E2F1相互作用,导致不稳定的NF - E2F1蛋白和激活κb .相比之下,在缺乏ARF, E2F1是过表达,虽然NF -κB把原子核,过度E2F1绑定p65并抑制其活性,从而抑制NF -κB-dependent基因(进气阀打开,cox - 2,趋化因子等)。

ARF基因的损失可以废除肿瘤监测机制,增加癌症易感性。事实上,老鼠缺乏单独非常容易肿瘤发展(129年,130年)和删除论坛被描述在各种恶性肿瘤,包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺腺癌、非小细胞肺癌。有趣的是,M2-polarized tam已经证明与不良预后有关,在许多肿瘤进展。

然而,东盟地区论坛和免疫反应之间的联系tumoral上下文仍然是一个悬而未决的问题。的手稿的et al。126年)深入ARF的免疫作用,评估其可能的贡献M1 / M2巨噬细胞的极化。在这项研究中,作者证明缺ARF开关M2-like表现型的巨噬细胞。因此,促炎介质的差别除了对这些抗炎M2-activation状态的典型特征是增加了休息和IL-4-treated ARF−−巨噬细胞,作为以Arg-1 upregulation, Fizz-1 Ym1。此外,il - 4的刺激引起的细胞因子/趋化因子模式出现调节巨噬细胞与ARF−−/老鼠表现出更高水平的il - 10的M2-phenotype Ccl22, Ccl5, Ccr3或Ccr5。加上这些M2标记,重要proangiogenic因素如VEGF和MMP-9也增加,表明ARF的潜在protumoral行动−−巨噬细胞。符合这个概念,最近的研究证明了东盟地区论坛在抑制肿瘤血管生成的作用通过调制的VEGF表达(131年和反式激活因子低氧诱导因子的活动132年]。值得注意的是,论坛也被描述的抑制血管生成的调控TIMP3的表达,抑制基质金属蛋白酶的活性(133年]。

综上所述,人们很容易推测,论坛有一个深远的影响在调节巨噬细胞的极化。因此,ARF不足可能会修改肿瘤免疫微环境的诱导的多项活动,包括(一)免疫抑制,通过抗炎细胞因子il - 10的生产和分泌Ccl22吸引treg Ccl2, (b)的刺激血管生成通过VEGF的表达和MMP-9,和(c)通过生产MMP-9诱导矩阵重构,Fizz-1, Ym1。

6。结论

越来越多的证据表明,肿瘤抑制宿主免疫中起着关键作用,将它们作为通用传感器和调节器的先天免疫反应。机制参与这个过程尚不清楚,尽管转录调控多种炎症介质的报道。此外,M1 / M2极化和功能可塑性的巨噬细胞已被证明被肿瘤抑制调制。这些研究揭示积极作用的肿瘤抑制癌症免疫监视作用,将为新的靶向治疗铺平了道路。

因此,识别的肿瘤抑制的作用通路负责巨噬细胞功能的扭曲以及炎症介质的规定将继续调查的一个重要领域。

承认

本研究从FIS PI11.0036赠款支持,MPY从ISCIII s Hortelano 1410/09。