文摘
肺吸入暴露在大量的抗原,颗粒物污染。细胞出现在航空公司必须维持在一个普遍抑制表型,过度反应不严重刺激不发生;这些结果在旁观者损害肺架构,大量免疫细胞气道,顺向的气体交换障碍。为此,居民的肺细胞,主要是巨噬细胞,一直处于抑制状态。然而,有时抑制失败,这些巨噬细胞抗原挑战反应过度,导致炎症介质的释放,诱导肺上皮细胞的死亡,细胞外基质的沉积,免疫病理学的发展。在本文中,我们讨论这个macrophage-mediated病理学,背后的机制在许多炎症性肺部疾病。
1。肺巨噬细胞的数量
肺的截然不同的环境,具有高氧张力(1)和持续的接触吸入抗原,有害的和无害的,提出的挑战的免疫细胞气道巡逻。吸入物质必须是被忽略,为了防止过度反应和随后的旁观者组织损伤不严重挑战;这样的反应将会充满肺泡与免疫细胞和破坏的气体交换过程。然而,免疫细胞必须能够迅速应对真正的威胁,一旦处理,解决任何产生的炎症和重塑损坏的肺部组织。这是一个复杂的需求列表,所以毫不奇怪,有时无知,之间的平衡反应,和解决技巧在错误的方向,导致免疫病理反应。
noninflamed气道,很少有造血的细胞存在。细胞的液体从支气管肺泡灌洗(BAL)天真的组织,肺泡巨噬细胞(AM)(确认为CD11c+CD11b−MHCautofluorescent细胞)构成> 90%2- - - - - -4]。作为第一个细胞类型遇到吸入抗原,AMs的吞噬细胞,快速清除细菌的航空公司(5]。他们还有助于保持抑制免疫特征产生il - 10的航空公司(6)和直接抑制树突状细胞(DC)和T细胞(7- - - - - -9]。感染后解决,他们清楚剩下的细胞碎片(10)和肺实质援助的改造。肺的独特环境和限制是导致这些肺巨噬细胞数量表达不同的表面分子在身体其他地方;例如,AMs表达CD11c高,由于高gm - csf和表面活性剂在肺泡蛋白D水平(11),未见其他地方,这可能帮助我的吞噬功能。
第二个和第三个最常见的细胞类型的航空公司(和肺组织的主要免疫细胞)直流(CD11c+MHC)和炎症性单核细胞(CD11c−MHCII−CD11b+)[3];淋巴细胞起源是稀疏monocyte-derived细胞占主导地位。除了居民稳态肺人口,单核细胞在炎症的发病后迅速移动。居民和移民巨噬细胞与肺免疫病理学的发展。
2。巨噬细胞肺癌病理的介质
巨噬细胞在肺病原体的间隙(至关重要5,12,13]。然而,在应对危险的吸入病原体和之间的平衡保持健康气道自由的免疫细胞,巨噬细胞偶尔陷入免疫病理反应。为了避免这种情况,AMs保存在检查各种介质的肺。表面活性剂蛋白A和D结合负监管机构SIRP -α我表面(1];激活的信号产生压迫和他们的吞噬功能。肺泡上皮细胞也产生il - 10 (14),抑制co-stimulatory分子表达的。
骨髓的积累人群肺坚决与疾病的发展。在早期感染流感,气道上皮细胞产生CCL2 [15吸引CCR2] (MCP-1)+从血液中单核细胞进入肺组织(3]。单核细胞数量高峰在5天之后流感感染的细胞移植CD11c MHC II级,之前分化成巨噬细胞或monocyte-derived直流(3]。在这流感感染,大部分移民来自CCR2炎性细胞+单核细胞的父母(3];老鼠缺乏CCR2不仅减少累积的单核细胞也减少感染流感后死亡率和肺损伤(3,16,17),与CCR2−−/老鼠表现出减少乳酸脱氢酶(LDH,一定程度的损坏,因此漏水的上皮细胞)在球的液体。消融CCR2信号也减少肺损伤小鼠模型的肺纤维化结核分枝杆菌(18,19]。
因此,清楚monocyte-derived细胞类型是肺组织炎症损伤的重要介质。在本文中,我们讨论这背后的机制损伤的一系列肺部炎症性疾病。
3所示。细菌感染和囊性纤维化:炎性细胞因子风暴
AMs至关重要的间隙吸入细菌病原体,它们通过吞噬作用,活性氧生产和分泌炎性细胞因子和趋化因子,以吸引其他免疫细胞的航空公司。然而,这些病原体的清除付出了沉重的代价,因为这些炎症介质本身会导致旁观者损坏的肺部组织。
炎症在囊性纤维化(CF),这是一个严重的问题,85%的死亡是由于持续的炎症引发的周期性轮细菌感染,间隙,炎症和重塑20.- - - - - -22]。我从产生il - 10转向相反分泌一系列炎症因子(包括TNF、il - 1β、il - 6和引发)是众所周知的关键发展的CF肺部疾病(23]。
最近的一项研究调查这是炎性细胞因子生产的响应伯克cenocepacia和伯克multivorans重要病原体的CF患者遭受发起压倒性感染导致炎症、细胞死亡和脓毒症(24]。b . cenocepacia可以感染我以及肺上皮细胞(25]事实上AMs的CF患者和雌性生殖道−−/老鼠更宽容的感染和持久性的细菌,用鼠标雌性生殖道−−/细胞显示延迟phagolysosomal间隙与控制(26,27]。
感染b . cenocepacia导致大量细胞因子的生产由巨噬细胞,特别是肿瘤坏死因子(28,引发29日),il - 1β(2,30.]。这是PI3K / Akt信号GSK3钝化的结果β的下游抑制因子NF -κB,从而使增强NF -κB活动,随后产量显著提高细胞因子(26]。这巨噬细胞il - 1的生产β增强在缺乏CFTR功能检测通道(24)和caspase-1 TLR4-dependent。正是这种hyperreaction由触发炎症风暴和诱发肺巨噬细胞病理学和严重的肺损伤。
4所示。流感感染:跟踪和肺泡上皮细胞的死亡
2008年,Lohmeyer和他的同事们提出了一个有趣的新的机制在流感感染巨噬细胞有助于病理(16]。一直注意之前,高致病性流感病毒感染患者的广泛破坏呼吸道上皮细胞(31日,32),但是这如何发生的还不清楚。Lohmeyer的小组显示,在公关/ 8流感感染的老鼠,CCR2+单核细胞的招募到肺,成为巨噬细胞分泌物调停这个细胞死亡(16,33]。
进入肺部,CCR2-recruited渗出物巨噬细胞移植小道(TNF-related凋亡诱导配体),与mRNA水平四倍高于在同一感染小鼠外周血单核细胞(16]。相应地,尽管所有的肺泡上皮细胞表达DR5的低水平,TRAIL受体,它也是调节后的流感感染(图1)。封锁的小道上这些细胞导致减少肺泡上皮细胞死亡和肺泡泄漏,和改善生存。有趣的是,这TRAIL-induced死亡的高致病性的公关/ 8但不是温和X31感染,表明这可能是一个额外的机制,大流行性流感病毒损伤肺。
下面这些有趣的结果,最近的一篇文章显示的封锁CCL2流感感染导致增加上皮损伤后(34),这被解释为减少数量的细胞离开原子能委员会更容易感染,将保护作用仅仅是,事实上在修复后influenza-infected上皮细胞间隙的感染。事实上,anti-CCL2治疗导致减少肝细胞生长因子(HGF)在肺(34];HGF增强分辨率和修复受损上皮。然而,本文所使用的病毒是亚致死的爱知应变,支持理论这AM-mediated细胞死亡仅仅是高致病性毒株的一个因素。
5。继发性细菌感染:CD200 CD200R
我们(35)和其他(36)曾描述的角色CD200R流感感染的巨噬细胞中。CD200表达在气道上皮细胞,T细胞、B细胞和一些直流(35,37- - - - - -40),但没有胞内信号的主题;它的功能是绑定到CD200R myeloid-origin细胞和诱导负信号级联。表达受体的高基础水平,使他们能够保持强劲的阈值为正常的肺反应,并防止旁观者在吸入的背景下组织损伤,但不致病的抗原。CD200−−/老鼠发展严重流感感染后免疫介导的肺损伤和发病率(35)由于损失的“抑制”的肺巨噬细胞(图1)。
最近的研究与这些老鼠与CD200 / R通路的发展后细菌性肺炎的主要流感感染(41]。继发性细菌感染流感后,特别是大流行株,肺炎的常见和负责突然发展。在1918年的流感大流行,肺炎球菌文化可以从大部分患者(42),此后的几十年里,严重相关肺炎和继发性细菌感染之间的联系变得更强。
巨噬细胞的作用,他们在流感——负调控链球菌引起的肺炎合并感染模型研究[41]。在缺乏CD200R点,结果肺炎链球菌、败血症和死亡都减少了。建议最初的病毒感染后,CD200的upregulation肺免疫细胞il - 10和生产意味着负面信号接收到肺泡巨噬细胞和渗出物都大大增加。这大概是为了让肺一段优雅清除死细胞和对感染后进行改造。然而,“免疫变阻器”可以摇摆对镇压太远,导致肺巨噬细胞的数量不像他们应该对细菌感染,和由此产生的副产物和脓毒症41]。作为大多数临床流感病例被认为涉及继发性细菌感染,这个途径是重要的治疗问题。
6。IPF:精氨酸酶和促炎细胞因子的生产
特发性肺纤维化(IPF)是一种进步的间质性肺病,提出开发由于名重装后肺上皮损伤(43),它的特点是慢性炎症,肺泡上皮增生,细胞外基质的沉积导致发展的一个永久的“疤痕”[19,44]。有很多感兴趣的可能作用在炎症的发展,病毒;在小鼠模型中,老鼠在干扰素-缺陷γR信号无法明确鼠疱疹病毒感染,和随后的慢性感染导致症状非常相似的IPF (45,46]。
最近,巨噬细胞的作用已被描述在这个病理过程。IPF的模型引起的气管内的FITC沉积,肺损伤在CCR2 lymphocyte-independent和减少−−/老鼠(19]。巨噬细胞也占主导地位的γ疱疹病毒感染小鼠肺,本土化上皮增生和改造(47]。CCL2 CCL3和肺癌的早期阶段产生的炎性纤维化疾病(47),吸引了巨噬细胞,这样他们就可以吞噬碎片,产生基质金属蛋白酶(MMPs)改变ECM降解或者产生ECM组件本身。这些有用的角色选择激活的巨噬细胞是一个结果;巨噬细胞激活Th2细胞因子上调的基因与伤口愈合,增殖,血管生成,包括分泌的生长因子和纤连蛋白(了48])。
巨噬细胞的机制在IPF病理是这个替代激活的结果。肺纤维化由γ疱疹病毒与招聘相关的肺巨噬细胞,他们接触Th2细胞因子和后续替代激活。受损的肺部和巨噬细胞内精氨酸酶呈阳性1,在一个小鼠模型和患者样本(47]。批精氨酸酶活动增加;其作用将精氨酸转化为鸟氨酸、脯氨酸和聚胺诱导成纤维细胞的增殖,胶原蛋白生产和,随后,纤维化的发展(49]。
除了精氨酸酶,巨噬细胞纤维化的起始的一个关键因素通过生产TNF、il - 6、il - 1β,TGFβ和血小板源生长因子(PDGF) ((50],在[复审44])。这些,尤其是PDGF和TGFβ诱导myofibroblasts的增殖,分泌胶原蛋白(51]。肺巨噬细胞也分泌基质金属蛋白酶降解细胞外基质网站吸引更多的免疫细胞,保持炎症和改造周期,加剧了疤痕组织的形成。
7所示。总结
在没有感染的情况下,谨慎的反应性肺泡巨噬细胞免疫反应的完美的监护人在肺,防止过度反应吸入抗原和维护一般“抑制”的环境。此外,渗出物和肺泡巨噬细胞是重要的早期清除病原体。然而,抗原的挑战后,巨噬细胞可以从保护到免疫病理提示,最好的特性,这些特性使其理想airways-cytokine巡逻和趋化因子生产,杀戮和被感染细胞的吞噬作用,清除碎片,lung-becoming破坏性的改造。“松绑”的约束,导致炎性细胞因子风暴对细菌和病毒感染可导致上皮细胞死亡和顺向发展血液感染性细菌的传播,不恰当的其他细胞迁移到肺,阻塞气道,ECM的沉积,修复受损组织特异表达。正是因为这些原因,我反应在疾病的限制仍然是一个有吸引力的治疗目标。
缩写
| 问: | 肺泡巨噬细胞 |
| 麦: | 或者激活巨噬细胞 |
| 拜尔港: | 支气管肺泡灌洗 |
| CF: | 囊性纤维化 |
| DC: | 树突细胞 |
| 刺激因子: | 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子 |
| HGF: | 肝细胞生长因子 |
| IPF: | 特发性肺纤维化 |
| PDGF: | 血小板源生长因子 |
| MMP的: | 基质金属蛋白酶 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| 记录: | TNF-related凋亡诱导配体。 |