文摘
载脂蛋白E (apoE)是一种多功能糖化蛋白具有广泛的组织分布。尽管它的重要性在脂质运输和动脉粥样硬化发病机理,载脂蛋白e与神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病,和自身免疫性疾病如多发性硬化和牛皮癣。等apoE在调节炎症和氧化的作用是至关重要的在阐明上述疾病的危险因素的作用的载脂蛋白e与促炎和抗炎细胞因子密切相关。此外,apoE调节炎症和免疫反应isoform-dependent方式。相应地,炎性细胞因子可以上调或下调apoE的生产在不同的组织类型。然而,研究载脂蛋白e之间的相互作用和细胞因子偶尔产生冲突的结果,强调apoE的复杂角色和细胞因子在不同的障碍。本文总结了当前知识的载脂蛋白e和细胞因子之间的相互作用,与强调apoE Th1 / Th2平衡的影响。
1。介绍
载脂蛋白E (apoE)在1970年代首次被发现和确认为triglyceride-rich脂蛋白复合物的一个组成部分。从那时起,apoE已广泛研究了脂质代谢、心血管疾病(1),和神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD) [2)和帕金森病(PD)。除了在脂质运输和atherosclerostic发病机理的作用,apoE熊免疫调节特性和与多发性硬化症(MS) (3和牛皮癣4]。ApoE可以调节巨噬细胞的功能,抑制T细胞的增殖,维持血脑屏障(BBB)的完整性和2屏障(BNB),抑制平滑肌的增殖(SM)细胞,移植血小板的一氧化氮(NO)的生产,促进脂类抗原的表达CD1分子自然杀伤T (NKT)细胞,等等,(图1)。细胞因子是至关重要的在人类炎症和自身免疫性疾病和载脂蛋白e可能通过与细胞因子交互影响这些疾病。
2。人类ApoE的概貌、多态性及其受体
人类apoE 34.2 kDa糖蛋白299氨基酸残基。载脂蛋白e是由肝、脑、脾、肾、肺和肌肉组织,等等。肝实质细胞产生2/3到3/4的apoE等离子体(5]。在神经系统中,apoE信使rna存在于星形胶质细胞、小胶质细胞、雪旺细胞(SCs),神经元,等等,(图2)[6]。有三个主要亚型的人类的载脂蛋白e (apoE2、apoE3 apoE4)编码的ε2,ε3,ε4个等位基因在染色体19日问题。不同的氨基酸残基(112/158)位置的apoE区分apoE2(半胱氨酸/半胱氨酸),apoE3(半胱氨酸/参数),和apoE4 (Arg / Arg)亚型。APOEε等位基因显示出特有的分布在世界各地(7];APOEε3等位基因是人群中最常见的历史悠久的农业经济,而载脂蛋白eε4等位基因是祖传的等位基因,俾格米人更高的频率,Khoi圣,巴布亚人,拉普人,有些印第安人8]。APOE的频率ε4个等位基因与纬度也增加(9]。
apoE的结构性多态性影响其构象和绑定脂蛋白颗粒(10)和细胞受体(11]。ApoE4优先结合低密度脂蛋白与动脉粥样硬化和神经退行性疾病的风险增加,包括广告。这个绑定的偏好是由于域交互(arg的存在- 112引起参数- 61在伴域与glu - 255 c末端域)(表1)。此外,apoE的生理特性,如抗氧化剂(12],凋亡[13),免疫调节14[],atheroprotective能力15)明显受载脂蛋白e多态性的影响。
ApoE发挥其生理功能,尤其是脂质运输、通过绑定到其受体,低密度脂蛋白受体(LDLR)的家庭。LDLR家族包括LDLR, LDLR-related蛋白1 (LRP1恰巧)、极低密度脂蛋白受体(VLDLR)、载脂蛋白e受体(apoE) 2, megalin(也称为LRP2)和LRP1B,等等,16]。作为这个家庭的原型,LDLR是胆固醇代谢的主要受体(17),apoE3 apoE4绑定和50倍的亲和力大于apoE2 [18]。ApoE triglyceride-rich脂蛋白成分的代谢至关重要。apoE的交互和LDLR决定移除apoE-rich脂蛋白(VLDL、乳糜微粒残余中间密度脂蛋白),胆固醇和甘油三酯的体内平衡。除了直接的信号转导,LDLR家庭功能信号调节器和集成商在几个信号通路(19]。
只有一个同种型apoE的啮齿动物。小鼠apoE最好同事与高密度脂蛋白,其间隙是主要通过LDLR [20.]。
3所示。载脂蛋白e、脂质和感染
身体脂肪的分布在不同的隔间通过不同的脂蛋白颗粒发生血液循环(21]。宿主对感染包括血脂水平的变化和血浆脂质代谢。这些等离子体脂质变化可能是由三个细胞因子白介素(IL) 1、白介素、肿瘤坏死因子(TNF)α,诱发高血脂水平和VLDL [22),降低胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白(23,24)或增加血清胆固醇(25),这取决于传染性病原体的性质。
血清脂蛋白和脂质存在可能导致对病原体的宿主先天免疫(26]。研究使用的载脂蛋白e缺陷小鼠证实的作用在主机对内毒素和载脂蛋白e肺炎克雷伯菌感染(27),而转基因小鼠(Tg)表达人类的载脂蛋白eε3和载脂蛋白eε4的apoE基因显示isoform-specific影响促炎反应脂多糖(LPS)28]。感染的载脂蛋白e基因敲除小鼠(KO)单核细胞增多性李斯特氏菌或肺炎克雷伯菌导致增加对死亡以及血清TNF水平,增加α与野生型小鼠(WT) (29日,30.]。绑定的细菌内毒素,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白,或VLDL结果重定向的内毒素吸收从枯氏细胞实质肝细胞内毒素的释放(30.]。ApoE促进sepsis-induced死亡率剂量依赖性的方式和增加自然杀伤T - (NKT)在脾细胞增殖31日]。载脂蛋白e缺陷小鼠明显更容易患上肺结核,证明100%感染结核病的死亡率在4周内(32]。
ApoEε4 /ε4个基因型与一种严重疾病的获得性免疫缺陷综合症(艾滋病),尤其是在加速发展。apoE4增强与apoE3相比,人类免疫缺陷病毒(HIV)融合/单元入口R5和X4艾滋病病毒毒株在体外(33]。ApoE4竞争效率低于其他亚型进入神经细胞通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖蛋白聚糖,参与艾滋病毒附件和进入细胞(34]。艾滋病毒产生慢性病毒感染中枢神经系统(CNS),诱发慢性神经胶质激活和细胞因子的生产过剩。科德等人表明,艾滋病毒感染与APOE科目ε4个等位基因有多余的周围神经病变35]。广告作为一个知名的危险因素(2),一个ε4个等位基因的存在大脑中单纯疱疹病毒(HSV) 1带来的风险增加发展中国家向广告(36,37]。
感染丙型肝炎病毒(HCV)的生产被击倒的apoE显著降低。带着APOE基因型ε2降低相当于3-5-fold在慢性丙肝病毒感染的风险38]。然而,另一项研究表明,apoE2导致贫穷复苏的表达比apoE3和apoE4亚型感染丙肝病毒的39]。受试者没有APOEε3或与一个单一的载脂蛋白eε3高血清胆固醇容易更好的预后(40]。ApoE基因多态性也与乙型肝炎病毒(HBV)感染有关,和ε2等位基因,而另一个等位基因,显示正相关与不同乙型肝炎病毒感染模型(41]。
4所示。载的影响细胞因子的生产和维护的T辅助(Th) 1 / Th2平衡
ApoE抑制炎症通过VLDLR或apoER2巨噬细胞的促炎M1转化为抗炎M2表型(42]。外生的载脂蛋白e抑制LPS和polyinosine-polycytidylic酸(图片,双链RNA作为病毒模仿和toll样受体(TLR) 3受体激动剂)诱导的分泌il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α264.7原始细胞通过抑制TLR-agonist-induced c-Jun n端激酶的磷酸化(物)和c-Jun。ApoE肽(141 - 155)2抑制LPS -和PIC-induced巨噬细胞炎症反应在类似的方式43]。ApoE也会降低炎症信号在星形胶质细胞和小胶质细胞在炎性刺激反应44,45]。
Th前体(THP)细胞可以分化成Th1、Th2或Th0细胞。Th0细胞可以分化Th1、Th2亚种群主要依赖从树突细胞提供体内或细胞因子。Th1细胞是参与细胞免疫和免疫球蛋白类切换到IgG2a同形像,而Th2细胞主要是与体液免疫和免疫球蛋白类转向IgG1和IgE。此外,Th1细胞促进补体固定的感应,调理的抗体和抗体参与依赖抗体细胞的细胞毒性,例如,IgG2a老鼠。Th1细胞因子包括干扰素(IFN)γ、白介素和肿瘤坏死因子-α。他们能激活巨噬细胞产生活性氧中间体不,刺激他们的吞噬功能,提高其抗原呈递能力通过上调主要组织相容性复合体(MHC)类分子。Th2细胞因子il - 4、IL-5、il - 10和IL-13,为b细胞活化提供有力帮助,免疫球蛋白类切换到IgE IgG1鼠标,巨噬细胞的差别,对这些基因的激活(图3)。
不平衡的Th1 / Th2可以导致自身免疫性疾病。在实验性自身免疫性神经炎(EAN),一个人类格林-巴利综合征(GBS)的动物模型,Th1细胞因子支配和调节炎症损伤周围神经,而Th2细胞因子涉及从疾病中康复46- - - - - -48]。促炎细胞因子il - 1等β、il - 6、il - 12、IL-17地震,IL-23, TNF -α干扰素-γ,巨噬细胞抑制因子(MIF)显著促进疾病发展招聘EAN的效应细胞的周围神经系统(pn)和通过启用原位SCs的其他产品有毒和髓磷脂,如自由基,氧中间体,没有(46,47,49- - - - - -51]。抗炎细胞因子等Th2细胞il - 4和il - 10可能抑制疾病通过扮演一个重要的抗炎作用[52,53]。之间的平衡功能的t细胞亚群Th1、Th2直接与自身免疫性疾病之间的关系。
最近,Th1 / Th2模式受到了挑战,发现后的第三个子集效应Th细胞产生IL-17(称为Th17细胞)和展览效应函数不同于Th1、Th2细胞。Th17细胞的诱导物的组织炎症和已经与许多自身免疫性疾病的发病机理和风湿性疾病(54]。IL17-producing Th17细胞被发现起着重要的作用在许多自身免疫性疾病包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),女士的动物,而胸腺调节性T (Treg)细胞有抑制作用,尽管他们的角色在EAN和GBS需要进一步调查55]。增加il - 1的mRNA水平β2,白介素、干扰素-γ细胞间粘附分子(ICAM) 1、血管细胞粘附分子1 (VCAM)、单核细胞化学引诱物蛋白(MCP) 1、核转录因子(NF)κB (p65)和抑制性(我)κB -α和减少mRNA水平的il - 4、il - 10和集落刺激因子(gm - csf) apoE KO小鼠与WT老鼠暗示缺乏apoE促进Th1免疫反应通过改变这些细胞因子56]。il - 6、il - 12、TNF -α和干扰素-γ被调节到一个更高水平比WT apoE-deficient老鼠老鼠mRNA和蛋白水平,以应对有限合伙人管理。ApoE选择性调控TLR4和白介素生产和ApoE TLR3-mediated信号可能抑制免疫反应调节Th1白介素生产(57]。从apoE-deficient老鼠刺激巨噬细胞移植MHC班上外源性抗原更有效Ⅱ分子和CD80,干扰素的分泌——升高γ在T细胞的反应58]。严重高胆固醇血症可以导致开关从Th1、Th2自身免疫反应在动脉粥样硬化效应类型apoE KO小鼠(59]。ApoE-deficient小鼠注射LPS产生il - 1的水平升高β、il - 6和TNF -α,与WT老鼠相比,外源apoE可能扭转这种效果60]。
ApoE目标骨髓分化主要响应基因(MyD) 88和interleukin-1 receptor-associated激酶(伊拉克的)1激活,打断il - 1β以及地震信号在血管平滑肌细胞(VSMCs)。因此,载脂蛋白e可以抑制VSMC激活对地震的反应。il - 1β信号中间体NFκB抑制了transactivation apoE MyD88 IRAK1,但不是在TRAF6-transfected细胞。ApoE可以防止IRAK1磷酸化和IRAK1-TRAF6但不是MyD88-IRAK1复杂地层(61年]。
没有是macrophage-mediated炎症/免疫应答的主要效应。mononuclear-phagocyte系统,没有形成从精氨酸酶诱导一氧化氮合酶(间接宾语)62年]。治疗小胶质细胞和巨噬细胞外围apoE增加刺激干扰素-没有生产γ和有限合伙人63年]。ApoE本身然而,似乎不能单独诱导的生产间接宾语;通过改变它的功能的精氨酸可用性(64年]。此外,在炎性刺激周围巨噬细胞从男性的载脂蛋白eε4 Tg老鼠可能产生的水平明显高于没有比载脂蛋白eε3 Tg小鼠(65年]。类似的结果也发现在人类研究[66年]。升高没有生产加上男性APOE的精氨酸摄取增加ε4 Tg老鼠和依赖p38 mitogen-activited蛋白激酶(MAPK) [67年),而不是雌性老鼠的情况。巨噬细胞从女性APOE Tg老鼠产生更高水平的没有比男性,没有任何isoform-dependent差异(68年]。
SCs可以分泌细胞因子il - 6和il - 10和积极参与免疫反应pn的兼性抗原呈递细胞(69年]。SCs的抗原呈递属性增强的apoE KO小鼠,伴随细胞内il - 6的表达下调生产(70年]。在EAN的复苏阶段,没有终止由SCs至关重要的局部免疫反应的诱导细胞凋亡效应T细胞pn (65年]。ApoE可能调节pn通过调节细胞因子和炎症没有生产。ApoE可能作为EAN的抑制剂通过抑制Th1反应和Th1 / Th2 Th2方向转变。增加对EAN upregulation autoreactive t细胞反应后周围神经组件水平较高的干扰素-γ、白介素和肿瘤坏死因子-α和低水平的il - 10的apoE KO小鼠比WT老鼠71年]。
显著增加Th17-related分泌细胞因子(IL-17和il - 6)和转录因子的表达retinoid-related孤儿受体γ(RORγ)t水平明显降低Treg细胞数量,Treg-related分泌细胞因子(TGF -β1)和转录因子的表达水平(具体)是apoE KO小鼠中发现的。Th17 / Treg功能不平衡存在于apoE KO小鼠,暗示作用Th17 / Treg失衡apoE功能(72年]。IL-17A也发现升高的血浆和组织apoE空鼠(73年]。
COG133,载脂蛋白e蛋白的模仿,当结合蛋白质转导域创建COG112,一个antennapedia-linked apoE-mimetic肽,通过减少脱髓鞘和提高治疗效果在实验性自身免疫性脑脊髓炎的外围细胞浸润数量递减到脊髓,以及其他炎症过程(74年,75年]。增加伊诺的mRNA水平,TNF -α干扰素-γ,IL-17和减少核易位NF -κB我κB激酶(IKK)活动在结肠炎模型表明,通过NF COG112抑制炎症κB通路(76年]。此外,静脉管理一个小apoE-mimetic肽来源于受体结合区域的apoE holoprotein (apoE -(133 - 149))同样抑制系统和地方在老鼠大脑炎症反应在有限合伙人管理(28]。然而,不同的遗传基础决定了修改后的免疫过程77年]。
ApoE扮演其nonlipid相关角色绑定到细胞表面受体(78年]。单体与调解apoE的免疫调节作用,尽管似乎没有亲和力的不同的载脂蛋白e亚型单体(79年,80年]。
5。Isoform-Dependent ApoE生产的细胞因子的影响
ApoE抑制肿瘤坏死因子的分泌α和il - 1β在一个isoform-specific时尚(E2 > E3 > E4) [67年]。明显更高层次的TNF -α在上层清液培养的巨噬细胞来源于成年男性的载脂蛋白eε4从APOE Tg老鼠与巨噬细胞ε3人(81年]。在有限合伙人,apoE3-expressing细胞产生更少的TNF -α和il - 6比apoE2 apoE4-expressing细胞可能与细胞外signal-regulated激酶(ERK)信号通路(1/282年]。ApoE基因型显着地影响稳定转染小鼠巨噬细胞的细胞免疫反应。apoE4与apoE3巨噬细胞细胞系细胞更高水平的促炎细胞因子包括TNF -α其次是LPS刺激出现明显(83年]。预培养与人类神经胶质肿瘤坏死因子的分泌——重组apoE阻塞α在混合neuron-glial文化在LPS刺激剂量依赖性的方式(apoE3 > apoE4)。这种效应是最大的apoE preincubated时24小时,不依赖任何直接的载脂蛋白e对细胞活力的影响(84年]。
两倍apoE4运营商是精神错乱(30%比15%)或周围神经病变与non-apoE4运营商在艾滋病毒感染35]。如果有apoE isoform-dependent apoE的抗炎作用的差异在活的有机体内,这种差异可能部分解释广告的微分风险造成的载脂蛋白e亚型。然而,几项研究表明,体内应用apoE4健壮的促炎的活动在星形胶质细胞和小胶质细胞(85年,86年]。在老鼠身上得到基底饮食没有槲皮素补充剂,TNF水平α在全血刺激体外与有限合伙人在apoE3高于apoE4 Tg老鼠(87年]。
ApoE显示一个isoform-specific影响炎症主要成人小胶质细胞文化,与apoE4最有力刺激prostaglandin-E2和il - 1的生产β(88年]。主要星形胶质细胞的激活APOE目标替代(TR)小鼠有限合伙人导致细胞因子分泌genotype-dependent差异最大的载脂蛋白eε2 TR老鼠(APOE2 > APOE3 > APOE4) (89年]。主要星形胶质细胞的激活与LPS导致APOE-dependent APOE TR小鼠细胞因子分泌的差异最大的载脂蛋白eε2 TR老鼠和与NF的差异有关κB亚基活动(89年]。
转化生长因子(TGF)β1包含相似的结构与载脂蛋白e和脂蛋白包含apoE3同种型有较高的TGF -β比包含apoE4水平和生物活性。TGF -协会β与不同类型的脂蛋白可能有利于疾病如动脉粥样硬化和广告(90年]。
脑室有限合伙人管理导致更高的促炎细胞因子的生产,以及更大的激活NFκ比apoE3 Tg B-regulated apoE4基因的老鼠(91年]。APOE的炎症反应ε4 TR后小鼠静脉注射LPS表达人类的载脂蛋白eε4个等位基因水平较高的系统性和大脑的促炎细胞因子TNF -α比apoE3同行和il - 6,这表明一个isoform-specific apoE的免疫调节特性的影响(28]。
COG1410 apoE-mimetic肽,也与肿瘤坏死因子的减少有关α,il - 1β、il - 6和il - 12水平apoE3 TR和apoE4 TR小鼠在24小时内评估腹膜炎的盲肠的结扎和穿刺模型92年]。
外周血单核细胞(PBMCs)从广告APOE患者ε4个等位基因产生更高的自发和phorbol-12-myristate-13-acetate——(PMA)诱导il - 1的含量β在控制了混杂因素。APOE4ε运营商显示il - 1的浓度更高β比没有载脂蛋白eε4 PMA-stimulation后[93年]。APOEε4个等位基因与降低血清il - 10水平在急性冠脉综合征和慢性稳定性心绞痛患者(94年]。重组apoE抑制趋化因子(碳碳主题)配体(CCL) 2和血管内皮生长因子(VEGF)表达在视网膜色素上皮(RPE)细胞isoform-dependent地(apoE4 > apoE3) (95年]。的确切分子机制的载脂蛋白e亚型不同改变免疫反应被假定影响不同的信号通路。载脂蛋白e亚型可能部分负责NF的差分调制κB和MAPK通路(89年,91年,96年]。
一个重要APOE基因型之间的相互作用和17的响应β观察雌二醇和TNF -α生产从重组鼠小胶质细胞激活干扰素-γ+有限合伙人或图片。17的抗炎活性β雌二醇是APOE显着地减少ε4 TR老鼠与APOE相比ε3 TR老鼠。ApoE基因型可能影响17的神经保护作用β雌二醇和激素替代疗法的APOE时大脑功能ε4基因表达(96年]。
6。影响细胞因子的生产ApoE的各种组织
经典活化的巨噬细胞促炎细胞因子,如干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α可以表达下调apoE生产(97年- - - - - -99年]。然而,抗炎症刺激如TGF -β和雌激素促进apoE合成和释放One hundred.]。gm - csf刺激巨噬细胞有3-5-fold apoE分泌,减少类似的观察干扰素-γ,而肿瘤坏死因子-α和il - 1β导致2倍减少。与apoE由这些细胞因子分泌的减少,TGF -β刺激巨噬细胞分泌大量的apoE三倍大于控制(One hundred.- - - - - -103年]。
治疗的原发性大鼠星形胶质细胞与肿瘤坏死因子-混合胶质细胞培养α显著减少细胞外载脂蛋白e蛋白水平(104年]。apoE的影响在身体脂肪组织脂质稳态和动脉粥样硬化被广泛研究105年]。载脂蛋白e是重要的调制甘油三酯代谢脂肪细胞。肿瘤坏死因子-α可以抑制脂肪细胞的合成载脂蛋白e [106年]。肿瘤坏死因子-α可能激活NF的绑定吗κB p50 -43 apoE启动子结合位点。治疗与肿瘤坏死因子-脂肪细胞α导致增加NF的绑定κB p50,约束力降低p65 Sp1 apoE启动子的这个区域,和镇压的脂肪细胞apoE基因的表达。减少p50表达式使用核完全消除TNF -α介导减少内源性apoE基因表达在脂肪细胞107年]。
干扰素-γ显著增加了细胞内的降解apoE和抑制的积累人类monocyte-derived apoE的上层清液中巨噬细胞和人类急性单核细胞的白血病细胞株(THP-1)细胞通过翻译修饰的载脂蛋白e [97年,108年]。干扰素-β1 b apoE信使rna抑制对生产的影响,细胞蛋白质,血单核细胞和分泌蛋白(109年]。治疗主要与il - 1混合胶质细胞培养β细胞外的载脂蛋白e蛋白的诱导显著增加。TGF -β可以诱导表达的apoE THP-1细胞系通过激活物、MAPK p38和caseine激酶(CK) 2通路。药理抑制剂可以阻止这一行动(110年]。
7所示。结束语
ApoE扮演关键的角色维护Th1 / Th2平衡。外生apoE isoform-specific地抑制促炎细胞因子的生产。经典活化的巨噬细胞促炎细胞因子可以表达下调apoE生产和抗炎症的刺激可以促进apoE合成和释放,显示关键的载脂蛋白e和细胞因子在免疫调节中的作用。载脂蛋白e抑制促炎的信号反之亦然,表明一个错综复杂的apoE-mediated反馈调节炎症和免疫反应。
承认
这项工作是支持由中国奖学金委员会。