文摘
背景。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病和动脉粥样硬化斑块含有炎性浸润为主组成的单核细胞/巨噬细胞和T细胞激活。最近的含义是树突细胞(dc)的疾病。自1995年DCs在人类动脉,人类的许多研究表明这些专业抗原递呈细胞在动脉粥样硬化的作用。目的。本文在血液和观察动脉动脉粥样硬化患者。原则上,流仪分析表明,循环骨髓(m)和血浆(p) DCs在冠状动脉疾病减少,而免疫组织化学研究描述与进化斑块内膜的DC数量增加阶段。此外,mdc和髓动脉粥样硬化的反应是不同的。然而,斑块DCs的起源和血液DCs的关系是未知的。因此,几种解释观察到的变化是假定的。此外,研究领域的技术挑战和差异进行了讨论。未来。对人类未来的研究,结合实验动物研究将揭开机制导致改变血液在动脉粥样硬化斑块DCs。作为诱导DCs至关重要但也抑制免疫反应,了解他们的生命周期、贩卖在动脉粥样硬化和功能将决定潜在使用DCs antiatherogenic疗法。
1。介绍
动脉粥样硬化是一个巨大的影响我们的社会。发病率和死亡率的主要原因是在西方世界,和增长atherosclerosis-related疾病发病率最近也被观察到在发展中国家(1]。它变得明显,炎症介导的先天和适应性免疫起着重要的作用即使在动脉粥样硬化病变的发展的早期阶段2,3]。
树突状细胞(dc)是一个家庭的专业独特的抗原递呈细胞主要诱导t细胞反应的能力。此外,他们不仅是必不可少的在启动免疫反应对有害抗原,而且在维持免疫耐受(4,5]。作为免疫反应的关键调节器,他们可能会起到至关重要的作用,指导先天和适应性免疫自体抗原存在于动脉粥样硬化改变,如氧化对凋亡细胞抗原表位,氧化低密度脂蛋白(oxLDL),或热休克蛋白(Hsp) [6]。
如图1DCs的生命周期的一般概念包括三个阶段。他们起源于造血的骨髓干细胞和流通前体血液中,在目标组织潜在的抗原位点的条目。在这些组织中,他们产生不成熟的间质DCs作为哨兵,持续和有效样本的抗原含量微环境。在稳定状态,未成熟dc捕捉无害的自体抗原没有炎症的信号。他们可能进入区域淋巴结的自体抗原天真或休息时,T细胞,它将被删除的诱导细胞凋亡,诱导沉默的无力或准备成为调节性T细胞(4]。相比之下,当发生感染和组织损伤时,未成熟dc抗原在炎症信号的存在,导致激活和功能转型为成熟的dc,从而表达下调内部能力和移植趋化因子受体(如CCR-7)、附着力(例如,CD50)和活化分子所需的抗原表达(如CD83、CD86) (4,5]。与此同时他们退出nonlymphoid组织通过传入淋巴迁移到淋巴组织(淋巴结和脾脏),他们完全成熟。成熟的DCs将短肽片段,绑定到表面CD1分子或主要组织相容性复合体(MHC)我或MHC ii。因此,他们将激活(天真)T和B淋巴细胞识别抗原(5,7- - - - - -9]。
现在回顾旨在总结现有知识DCs的作用在人类动脉粥样硬化的发病机制:从循环直流前体患者的冠状动脉疾病(CAD) DCs发现在人类动脉粥样硬化病变。技术挑战和开放式问题研究领域进行了较为详细的试验研究。
2。循环DCs在CAD
2.1。子类型的血液直流前兆
两个主要的直流前体亚型在人类血液可以确定:骨髓(m) DCs和血浆(p) DCs。作为直流前体相对不成熟,只能表达低水平的附着力和costimulatory——至少在生理条件下(10- - - - - -12]。mDCs白细胞中(0.26%)来自骨髓血统,和表达血DC抗原(BDCA) 1 (= CD1c), CD11c, toll样受体TLR2, TLR4, TLR5, TLR3 [13- - - - - -15]。他们主要分泌il - 12在应对细菌组件如肽聚糖、脂多糖(LPS)或鞭毛蛋白和胞外细菌的DNA。与mdc, pDCs白细胞中(0.2%)表达BDCA-2 (= CD303)和CD123,并专业从事天生的抗病毒免疫反应产生大量的I型干扰素在接触细胞内TLR9识别和TLR7 DNA和RNA病毒,分别为(16- - - - - -18]。除了应对其为病原体不同的分子模式(pamp)和不同细胞因子分泌,mdc和pDCs迁移行为也不同16,17,19- - - - - -22]。通常假设mdc的传统DCs渗入周围组织而pDCs迁移直接从血液淋巴器官。
最后,一个小(0.02%的白细胞)血液DCs表达CD11c,第三人口和BDCA-3 (= CD141)但不是BDCA-1 CD123和BDCA-2可以区分23]。BDCA-3+比古典BDCA-1 mDCs研究要少得多+mDCs,但是最近的报告强调了他们独特的功能和重要性。他们成为一个独特的特点是骨髓直流子集TLR3表达高,il - 12和干扰素的生产β和卓越的能力诱导helper-1 T细胞反应,与BDCA-1相比+mdc (24]。此外,BDCA-3+mDCs被赋予能力cross-present坏死细胞抗原和诱导细胞毒性t细胞反应(24]。
2.2。减少血液DCs在CAD
2006年我们首次报道循环减少直流前体(BDCA-1+mdc BDCA-2+pDCs)患者的冠状动脉疾病(CAD),动脉粥样硬化的临床表现25]。CAD是由血管造影术和定义为超过50%的冠状动脉狭窄在一个或多个。血DCs列举了多色流式细胞术。绝对和相对数量的循环BDCA-2+pDCs明显下降(下降55%)在18 CAD患者,18岁相比,sex-matched健康的志愿者。绝对BDCA-1+mDC数字往往是小的病人,而相对数量明显减少(下降21%)。同时、独立,Yilmaz et al。26]还发现明显减少mDC前兆CAD患者,尽管pDCs那么明显的下降。这些微小的差异这两个早期的报告可能是由于这些研究的不足。此外,Yilmaz等人表明,急性心肌梗死(AMI)患者被排除在外的范Vre et al。25),最具戏剧性的下降(63%)在血液mdc (26]。然而,这可能是为了应对se心肌坏死而非动脉粥样硬化的发展。此外,它可能是由于AMI后白细胞总数的两倍,导致较低的相对数量的mDCs AMI患者,但类似的绝对计数AMI患者与患者之间稳定的CAD。这说明了一个重要的技术流仪枚举的弱点和强调的重要性相当稳定不变的总白细胞计数,如流式细胞仪确定的相对分数DCs白细胞总数内。否则它会比添加荧光珠内部标准的血液样本,它允许绝对细胞计数。
随后,我们调查是否CAD患者血液DCs的衰落有关病变血管的数量(一个与承运疾病)或类型(稳定与不稳定心绞痛)的CAD (27]。这项研究还确定总血液DCs,确认为血统(CD3, CD14、CD16 CD19, CD20, CD56) - HLA-DR积极。又相对和绝对数量的髓样和mDCs显著降低(35和34%,分别地。)患者冠状动脉粥样硬化。有趣的是,整个家族- - - - - -HLA-DR+血液DCs,也包括其他血液DCs(例如,BDCA-3+)或更成熟的血液DCs,证实BDCA的衰落+直流前兆。然而,计数循环DCs下降到相同的程度上三组CAD患者,无论影响动脉的数量(一个或三个)或类型心绞痛(稳定或不稳定)。在类比,Yilmaz等人没有发现差异临床稳定或不稳定的CAD (26]。然而,在随后的更多的扩展研究28)的290名患者,他们发现的数量pDCs, mdc和总DCs拒绝随着冠状动脉粥样硬化的程度增加。在研究他们检查疑似稳定CAD患者,但使用一种更精致的“CAD得分。“他们评估的最大等级三冠状动脉的狭窄15个良好定义的领域和他们的主要分支。这些值被计算得到一个总体CAD得分,然后患者分为4组:CAD排除在外,早期CAD、温和的CAD,先进的CAD。此外,他们表明,DC数量的下降是一个独立的预测存在的CAD当几个风险因素(年龄,男性性别、糖尿病和高血压)包括(28]。
令人惊讶的是,史等。29日)使用CD11c和CD123而不是BDCA-1 BDCA-2血直流标记,描述CD11c增加+和不变CD123+直流数字有稳定的CAD的男人。然而,最近我们强调循环DCs CAD的下降,无论子集的标记(BDCA-1或CD11c mdc BDCA-2或CD123 pDCs),用于枚举(30.]。没有详细提到的血液抽样时机史等。也许在CAD病人后立即采集了血样经皮冠状动脉介入(PCI)。因为我们注意到PCI引起白细胞数量减少干预后不久(未发表的数据,Van Vre et al。),这可能调用一个DC数量的相对比例的上升。因此,对标准化和减少干扰因素,血液采样前干预似乎更可取。
2.3。可能的解释血液DCs CAD的衰落
目前负责血液的衰落DCs的机制在动脉粥样硬化仍然不清楚。不同的可能性是下面讨论和总结在图2。
2.3.1。从骨髓祖细胞分化受损
减少生产或从骨髓中释放可能导致减少血液直流数字前兆。正如上面所讨论的,DCs公差也必要感应对无害的抗原(5,31日]。因此,直流前体的减少可能促进(汽车)的发展免疫疾病,如动脉粥样硬化(32]。有趣的是,我们最近显示减少血浆Flt3配体(Flt3L)浓度在CAD (12]。Flt3L是一个主要的细胞因子参与pDC和mDC发展造血的骨髓干细胞及其释放(33- - - - - -35]。与血液直流等离子体Flt3L相关项,减少血液DCs CAD可能受损引起的直流从骨髓祖细胞分化。直到现在,它仍不清楚为什么在CAD等离子Flt3L水平降低了。相比之下,等离子体浓度的直流生长因子gm - csf相似CAD患者和控制,不与mDC和pDC计数(12),表明它不太可能,gm - csf占血液DCs在人类CAD的数量减少。
2.3.2。DC增加营业额
直流数字下降的另一个解释可能是增加营业额的结果,也就是说,减少生存或生产与细胞凋亡率。动脉粥样硬化是一种慢性疾病,经过几十年的发展,从早期炎症反应发生。似是而非,最后症状出现和接触(新)抗原会从压力和死细胞,脂质,或蛋白质plaque-increases修改由于氧化应激,免疫系统的“储备池”变得疲惫不堪。例如表明,氧化低密度脂蛋白,的一个主要抗原存在于斑块在动脉粥样硬化患者的循环,可能导致DCs细胞凋亡的增加(36]。有趣的是,没有观察到下降(25- - - - - -27)对于其他血液细胞,如单核细胞,指向一个特定的DCs在动脉粥样化形成中的作用。作为身体的主要巡逻系统DCs形式,参与一线防御,先天和适应性免疫,他们可能是最敏感/容易受到本地和系统性变化,或neoepitopes,在动脉粥样硬化。最后,这可能会导致系统不再能够维持血液DCs的数量。事实上,血液循环DCs的数量,特别是髓,随年龄增加而下降(未发表的数据,Van Vre et al。)。然而,当年龄作为协变量,mdc的衰落和pDCs CAD患者似乎是独立于年龄的影响(27]。
2.3.3。DC活化标记导致损失的子集
激活循环血液DCs的因素(例如,oxLDL)可以减少占血液直流数字减少前体标记物的表达。事实上,它被描述,pDC成熟结果[差别完全BDCA-2对这些23,30.,37),这可能会导致低估循环pDC的数字。此外,我们最近显示体外DC活化导致增加CD11c mDCs和CD123 pDCs [30.]。因此,当不同的直流数字是研究种群之间发现,DC活化状态需要验证,因为数值变化可能导致改变表达式的子集在激活期间标记(30.]。然而,通过使用CD11c / BDCA-1和CD123 / BDCA-2比率来评估DC活化,控制和CAD患者之间没有差异被发现(30.]。从这个结论,没有迹象显示明显的激活的直流CAD患者的前兆。
2.3.4。DC活化导致增加外渗
尽管一些研究调查数据子集的DCs在CAD患者的循环,很少的额外信息可以在成熟的状态在循环DCs和激活。在炎症条件下可能发生系统性激活血液中,这可能会导致增加血液DCs的溢出或凋亡。有趣的是,逆循环mDCs协会,pDCs (DCs)与血液炎症标志物被发现:CRP和il - 6 (25- - - - - -28]。根据循环oxLDL刺激或其他atherosclerosis-related改性蛋白质,血DCs会激活,上调趋化因子受体如CCR-7,然后旅行对淋巴器官或组织发炎,如动脉粥样硬化斑块。
Yilmaz等人血直流前体的激活状态评估和报告疲弱costimulatory分子CD40和CD86的表达BDCA-1传播+mdc或BDCA-2+髓样(26),没有控制和CAD患者之间的差异。我们还发现很少激活血液DCs:少数循环mdc(14 - 22%)和髓(14 - 20%)有一个更成熟的表型和表达,但低水平(MFI) CD83、CD86和/或CCR7。然而,我们表明,CD86和CCR-7表达mdc的频率少了在CAD患者未见的而这是pDCs [12]。这可能指出增加激活血液CD86的流出或凋亡+CCR-7+mdc贡献他们的血液减少。
2.3.5。循环功能的直流CAD的前兆
从CAD患者血液直流前体仍相当不成熟,我们调查了他们的能力达到成熟。因此,我们与TLR配体孵化整个血液样本体外,然后评估激活标记通过流式细胞术的表情。与地配体LPS刺激调节mDCs CD83、CD86的表达,不改变CCR-7表达式或il - 12的分泌。此外,没有区别mDCs从CAD患者或控制。pDCs,患者表现出较弱的upregulation CD83和IFN-alpha分泌刺激与咪喹莫特,TLR7配体。因此,这些结果表明,虽然mDCs下降CAD患者,他们似乎运转正常。相比之下,pDCs CAD患者不仅人数减少,但似乎也删减(12]。
最后,正如单核细胞可以作为前体DCs的外围组织(38),三组使用一个完全不同的方法和研究的功能monocyte-derived DCs在CAD (mo)。他们从CAD患者分离外周血单核细胞,体外分化他们好几天gm - csf和il - 4。moDCs从冠状动脉综合征患者,特别是不稳定心绞痛,相比似乎更多的激活moDCs从控制或健康志愿者39- - - - - -41]。这些数据表明,从CAD患者单核细胞暴露在直流生长因子在动脉粥样硬化病变将更容易分化成激活DCs。
2.3.6。药物引起的血液DCs的变化
心血管疾病药物治疗,由CAD患者,可能会影响数字,表型或血液DCs在动脉粥样硬化的函数。事实上,一些在体外研究表明潜在的心血管药物对DC成熟和功能的影响。
阿斯匹林促进早期moDC分化功能活跃,未成熟dc,强烈维护这些细胞处于不成熟状态(42- - - - - -44]。在活的有机体内小鼠实验表明细胞介导免疫反应的一个障碍,这不是由于aspirin-treated DCs无法迁移到排水淋巴组织(42]。在未成熟dc相比,完全分化DCs并不容易被阿司匹林抑制(43]。后者表明它是分化的过程,而不是成熟的DCs的功能,这是阿斯匹林的目标。
Kofler等人证明他汀类药物抑制粘附和轮回moDCs通过内皮细胞功能失调在体外(45),这表明他汀类药物治疗下少DCs将积聚在动脉粥样硬化斑块。虽然他汀类药物抑制DC成熟和功能,已报告(46- - - - - -48),数据在体外DC活化的他汀类药物仍是相当矛盾的。他汀类药物似乎部分抑制在体外DC成熟的抑制NFκB活动(48),但可能会影响直流不同的函数(46)根据成熟的参数分析和他汀类药物测试的类型。
研究的影响β-受体阻滞药对DC成熟和功能缺席,虽然β受体阻滞剂可能扭转白细胞的变化分布。冯Haehling等人证明了降低淋巴细胞和中性粒细胞增加慢性心力衰竭患者更明显当患者β受体阻滞剂治疗(49]。远端型急性主动脉夹层后,早期使用β-受体阻滞剂阻止过度的炎症,由低表示最大白血细胞计数和血清c反应蛋白水平较低。这表明多效性的β受体阻滞剂对炎症反应的影响(50]。
血管紧张素转换酶-(ACE)抑制剂和钙条目阻滞剂两组药物,主要用于治疗高血压,可能会影响DC的功能。ace抑制剂是抑制LPS-induced促炎细胞因子的分泌moDCs [51)而进入钙阻滞剂阻止凋亡身体吞没DCs和抑制il - 12的分泌52,53]。然而,钙条目阻滞剂并不影响抗原递呈细胞的能力'幼稚T细胞或诱导helper-2 T细胞增殖,由DCs和抗原呈递能力(54]。因此,这两类降压药可能抑制DC的功能,但不太常用的CAD患者的治疗。
如果这些在体外研究的影响心血管药物对人类moDCs和鼠标从DCs可以翻译CAD患者,他们会影响血液直流数字。如阿司匹林刺激CD11c的早期分化+DCs从骨髓祖细胞,阿司匹林疗法可能会导致增加循环直流数字而不是减少数字。此外,如果他汀类药物抑制DCs通过激活内皮细胞的粘附和轮回,这将导致更少的招聘DCs在动脉粥样硬化斑块,从而保留DCs的循环。事实上,我们显示最近使用他汀类药物是增加数量的mdc而pDC数量影响(27]。直流激活也在一定程度上抑制他汀类药物,阿司匹林,ACE-I,受体阻滞剂和钙条目,这或许可以解释他们不成熟的表型在动脉粥样硬化炎症条件。最后,β受体阻滞剂可能扭转白细胞的变化分布及对炎症反应有多效性的影响,循环DCs在CAD的衰落可能不太明显的病人在β受体阻滞剂治疗。
在最近的一项研究中,我们分析了药物的影响,包括“控制病人,”也就是说,胸痛患者和疑似CAD,貌似有冠状动脉狭窄不到50%,而不是健康志愿者(27]。这个控制人口没有显著不同于CAD患者对药物的摄入。然而,证明CAD患者血液计数较低的DCs的子集,加强他们的CAD下降不是一个旁观者效应的心血管类药物。Yilmaz等人得出相同的结论对于他汀类药物,阿司匹林和β-受体阻滞药(28]。此外,在析因方差分析降脂药物和β-受体阻滞剂增强,而不是减少,循环mdc在CAD信息的数量,而不影响髓。阿司匹林,血管紧张素转换酶ACE /暗生抑制剂和钙阻滞剂没有影响直流数字(27]。因为这只是一个有限的试点研究,需要更多的研究来探讨药物对循环的影响直流数字和功能。
2.3.7。增加招聘的DCs循环炎症网站
一个有吸引力的解释循环减少直流数字可能增加招聘的DCs血管壁或淋巴器官。确实已经提到直流数字淋巴结附着在动脉粥样硬化的墙段超过淋巴结连着nonatherosclerotic动脉(7]。DCs在健康的存在和病变的动脉,几项研究已经完成,这些是本文的第二部分中讨论。
3所示。DCs在动脉粥样硬化病变
DCs在人类动脉的存在是由Bobryshev和主1995年第一次描述了(55- - - - - -57]。通过电子显微镜显示不同的形态学特征,让“血管DCs”(明确的识别7,55,58,59]。此外,DCs在人类动脉被确定使用为S100免疫组织化学染色(图3(一个))[56],langerin [60],CD1a [61年),和fascin(图3 (b))[62年),识别成熟不成熟/ DCs的子集。最近的组织学研究添加了一个一般(未成熟和成熟)直流标记:DC-SIGN [63年,64年)和成熟DC标记,如DC灯具(65年],CD1a [58,60],CD83 [65年- - - - - -67年]。因此,正如上面说的,一个有吸引力的解释血液DCs的下降是积极招聘到动脉粥样硬化病变。事实上,鲜血直流的存在标记BDCA-1 BDCA-2 [26,68年,69年],CD11c, CD123 [70年- - - - - -73年)在动脉粥样硬化斑块被描述。然而,总结如表1下面讨论,还有很多不确定的因素的质量和特异性免疫组织化学标记。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
3.1。缺陷检查DCs在动脉粥样硬化斑块
首先,很明显,自我分解在解剖标本和固定破坏或保护大多数细胞表面(CD)抗原表位69年]。这意味着几乎所有的直流标记不能在formaldehyde-fixed学习人体解剖标本,因此在早期斑块阶段的信息缺乏。对这些表面标记(例如,CD83、BDCA-1 BDCA-2)只有新鲜冷冻的,不固定的动脉内膜切除术标本产生可靠的结果(69年]。
其次,造成假阳性的结果血小板抗体的非特定的绑定组件经常发生在动脉粥样硬化斑块82年]。先进的氧化过程斑块导致创建多个neoantigens的热点,而这些可能绑定一级或二级抗体,特别是如果使用不当的稀释。因此,优化免疫组织化学协议是绝对的先决条件。例如CD83 [63年,67年,69年)和BDCA抗原(69年)可以在人类发现斑块(69年),但他们被他人非常现在低于报道(26,65年,83年]。实际上我们怀疑,在一些研究中主要的抗体对抗原表位太集中,甚至结合信号放大方法,进一步将增加背景染色。
第三缺乏直流的特定标记使血管DCs通过免疫组织化学鉴定困难得多比在这一组标记流式细胞术可以明确的积极或消极的(其他血统)检测各种细胞类型。例如,标记CD11c CD123,已被用于检测血液DCs在斑块70年,84年分别,也表达了单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞(69年]。Fascin是最常用来检测血管DCs (62年,65年,66年,68年,73年- - - - - -76年),但我们最近显示丰富fascin表达内皮细胞和neovessels斑块的肩膀和在复杂病变(69年,77年)(图3 (c))。脂质分子抗原呈递,CD1a似乎未指明的斑块DCs还确定泡沫细胞,CD14+单核细胞和CD68+巨噬细胞(69年,81年),而激活标记CD83可以出现在t细胞或激活单核细胞和巨噬细胞在先进的斑块69年,85年,86年]。尽管双重免疫荧光染色法可以用来检查多个标记在单个细胞,自发荧光的高水平在动脉粥样硬化斑块使常规应用这种技术是不可能的。目前我们建议S100 DCs的最可靠和通用标记斑块DCs(图3(一个)),但不是在动脉外膜污渍神经树枝。Fascin可能产生可靠的结果(图3 (b)),但是只有在早期病变仍缺乏intraplaque血管生成。
最后,还有没有通用直流标记这是所有表达的DCs。事实上,很少有DCs同时表达了最可靠的标记fascin和S10069年),和DCs的存在,通过免疫组织化学方法检测到显著低于直流数字被电子显微镜(55,58]。因此,我们必须记住,内层的DCs的量化标志只会给信息对特定DC亚型。
3.2。不同的直流亚型在动脉粥样硬化病变
3.2.1之上。直流前体在先进的动脉粥样硬化斑块
有趣的是,mDC和pDC前体标记被发现在颈动脉粥样硬化斑块,尽管BDCA-2少+(pDC)标记细胞出现(69年]。Yilmaz等人所描述的类似的结果在动脉粥样硬化冠状动脉(26]。这些发现证实,基因表达分析pathogen-sensing toll样受体(通常1到9显示vessel-specific概要,mDC受体TLR2和TLR4无所不在地存在,但很少pDC受体TLR7和TLR9识别(87年]。Niessner驻留CD123等人描述斑块的存在+髓在先进的斑块,这表明他们可以放大杀伤t细胞功能和可能因此连接主机感染和斑块不稳定70年]。
BDCA-2的示范+和BDCA-1+细胞在人类斑块强烈表明,血液DCs招募到先进的病变。这是由观察这两个BDCA进一步加强+主要是微血管周围发现[子集69年]。目前仍缺乏潜在的信息出现在早期动脉粥样硬化病变,由于他们的标记不能追究固定动脉。
3.2.2。成熟不成熟/ DCs在动脉粥样硬化斑块
S100+和fascin+DCs在正常动脉和动脉粥样硬化病变的各个阶段在所有7,59,65年,69年]。有趣的是,atheroprone地区(受血流动力学压力)比atheroresistant地区含有更多的DCs (88年]。小数量的DCs在皮下层位于内皮显然正常,内膜的nondiseased动脉,甚至在孩子(78年,89年]。芯等人提出,这些内膜的DCs的一部分“血管相关的淋巴组织”(VALT),也包括T细胞和巨噬细胞,和屏幕的血管壁有害抗原(32,90年,91年]。
尽管S100的存在在正常内膜的增厚是有限的,S100的数量+通过病理细胞增加先后从内膜的增厚,内膜的增厚,纤维帽粉瘤最后复杂斑块(56,69年]。Fascin+细胞遵循相同的模式,但更丰富26,69年,76年,83年]。早期斑块阶段这是一个真正的发现,但在微血管病变包含(斑块的肩膀,复杂的斑块,大多数动脉内膜切除术标本)这部分解释为染色fascin-positive内皮细胞(69年]。
3.2.3。成熟,抗原呈递DCs在粥样硬化病变
丰富的报告CD83的存在+细胞在斑块的肩膀65年)通常被视为证据表明动脉粥样硬化斑块包含许多激活DCs。然而标记CD1a和CD83技术难度或少成熟dc的具体检测。因此,在我们看来仍争议是否成熟DC数量增加时增加斑块阶段。然而,成熟的先进DCs中可以发现病变,显而易见,DCs形式与T细胞在先进的动脉粥样硬化病变密切互动,建议原位t细胞激活发生(65年,67年,69年,74年]。
3.3。可能增加了DCs在动脉粥样硬化的机制
不同的解释增加直流数字在动脉粥样硬化病变在图下面讨论和总结4。
3.3.1。增加血液直流前体的涌入
起初,鉴于许多报告减少血液DCs建立动脉粥样硬化患者,一个可能的解释是增加入侵从血液进入动脉病变直流前兆。这个假设是由当前加强pDCs, mDCs neovessels的标志。未来的研究将确定一个链接之间不仅存在斑块类型和数量的lesional DCs,还有鲜血直流。可能,临床部门稳定或不稳定,检测这种相关性不够精炼。理想情况下,DCs在外周血和菌斑样本调查的病人,或者在实验性动脉粥样硬化动物模型,用荧光标记的DCs,描述他们的起源,假设增加大量血液直流前体的机制增加了动脉粥样硬化斑块的直流数字。直接刺激调节DC迁移是稀缺的信息。然而,众所周知,有效的争取民主变革运动以及pDC趋化因子因素(CCL2, CCL5 CXCL-12)升高患者动脉粥样硬化(20.- - - - - -22,92年]。此外,内皮细胞粘附分子,如E-selectin P-selectin和血管细胞粘附molecule-1增加动脉粥样硬化,可增强单核细胞的入侵或直流前体(68年]。事实上,内皮激活在体外由硬化的因素如oxLDL或TNFalpha增加moDC粘附和内皮轮回93年]。此外,我们最近表明,内皮细胞功能障碍在人类(以臂血管舒张反应性充血反应)是影响循环mdc的数量。可怜的血管舒张增加mDCs血液中(但不是髓样),在减少诱发的CAD (27]。最后,在小鼠实验研究表明,DCs入侵通过动脉斑块腔(94年]虽然DCs在斑块的增殖率很低(95年]。有趣的是,缺乏趋化因子fractalkine-in CX3CR1-a受体的小鼠受损的积累DCs在主动脉壁和这明显减少了动脉粥样硬化的负担96年]。
3.3.2。增加从内膜CD34的分化+细胞和单核细胞
尽管这些迹象表明血液直流前体可能占增加斑块直流数字,不成熟/成熟(S100的起源+或fascin+)DCs尚不清楚7]。直到现在还没有表明直流前体可以引起斑块DCs (38]。因此,第二个和第三个解释增强DCs在动脉粥样硬化斑块的存在增加从当地血管CD34 DCs的分化+干细胞(59)或从单核细胞渗透(38,59,95年,97年]。有趣的是,主动脉病变的GM-CSF-deficient低密度脂蛋白受体零小鼠CD11c急剧下降60%+DCs,表明gm - csf可能是一个重要的决定直流数字斑块局部因素(98年]。此外,一些研究已经指出了一个事实:粥样硬化等因素oxLDL,磷脂酶A2 IIA, CRP可能干扰直流从单核细胞分化99年- - - - - -101年]。此外,旁边还单核细胞巨噬细胞和泡沫细胞可以转化为DCs (99年,102年]。正如下面所讨论的,这种转变可能需要启用迁移到淋巴结和斑块回归(103年,104年]。
3.3.3。淋巴器官缺陷移民DCs的斑块
最近暗示,斑块DCs的积累可能是由于有缺陷的移民的DCs病变淋巴结(38,105年]。血脂异常的小鼠模型结果表明:改变血清脂质与动脉粥样硬化改变直流活化和迁移106年]。进一步的证据是由移植hypercholesterolemic ApoE的动脉粥样硬化段- / -老鼠在野生型老鼠normocholesterolemic接受者。这导致病变的回归而病变继续发展逐步移植到老鼠hypercholesterolemic后(104年,107年,108年]。的快速移植后斑块体积损失段划分为normocholesterolemic老鼠,被解释为移民DCs淋巴结(104年,109年),而直流退出主动脉病变在hypercholesterolemic受损的老鼠(104年]。Trogan等人CCR7增加表明,移植后的斑块normolipidemic老鼠(103年]。相比之下,当CCR7函数被废除在活的有机体内CCR7配体通过与抗体治疗CCL19 CCL21,病变大小和泡沫细胞内容没有回归(103年]。多尔蒂等人解释在根据巨细胞动脉炎(110年]困内膜的DCs不仅会引发炎症,但它也可能导致失去当地公差(105年]。然而,在人类动脉粥样硬化动脉DCs经常可以观察到交易通过媒体和内部弹性板69年,74年),但目前尚不清楚细胞通量的速度发生了变化。
4所示。一般的结论
本文总结了当前的理解可能的DCs在人类动脉粥样硬化的发病机制中的作用。关于DC分化的早期阶段,即循环直流前兆,现在明确的是,他们在CAD患者明显减少,不管血直流标记用于枚举。确切机制负责下跌仍不清楚。然而,有迹象显示指向从骨髓祖细胞分化,受损和炎症激活和后续招聘网站,如动脉粥样硬化斑块。事实上,mDCs和髓中可以找到人类的斑块,尤其是在neovessels地区的血管生成。此外,直流项动脉内膜的增加和发展中的斑块阶段,并激活DCs lesional T细胞之间存在着极为密切的关系。的程度上,这些DCs和T细胞之间的相互作用导致或抑制动脉粥样硬化的进展,然而,不清楚。有趣的是,它已被证实在小鼠减少DCs在动脉内膜的积累会导致减毒斑块进展(96年]。然而,在动脉粥样硬化的保护作用DCs通过调节胆固醇体内平衡(111年)也被证明。此外,越来越多的证据指向不同的mdc和髓动脉粥样硬化行为。mDCs从CAD患者和控制反应类似体外刺激,而髓从CAD患者删减。阐明可能atheropromoting或血液DCs在人类的保护功能,研究调查斑块之间的关系组成,大小,通过IVUS与稳定,数字和功能状态的循环pDCs和mDCs将是有益的。然而,最后实验研究在动脉粥样硬化动物模型需要解开DC功能、生命周期、激活和贩卖动脉粥样硬化。如DCs识别atherosclerosis-related抗原和被誉为是强有力的免疫调节细胞,他们将来可能被操纵和部署以延迟在人类动脉粥样硬化疾病的过程。
作者的贡献
e·a·范·Vre和i . v .布鲁塞尔了同样的纸。