文摘

客观的。强调组织apelin系统将提供一个新的治疗肝脏疾病的目标。组织Apelin;已孤儿受体的内源性配体,最近建议与肝纤维化和肝硬化进展除了胰岛素抵抗(IR)和炎症。本研究进行评估血液组织apelin水平变化在73慢性丙型肝炎(CHC)埃及患者如果与身体质量指数(BMI)、IR和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)。CHC患者血清组织apelin水平明显高于中间值(3.25)与控制(1.11),相比 ,重要组织apelin变化之间的无症状携带者(ASC)、纤维化和肝硬化患者中,肥胖和nonobese患者。多元回归分析中,体重指数、甘油三酯和总胆固醇是独立相关因素组织apelin水平,而TNF -α被发现显著负相关,调整组织apelin CHC患者( , )。红外呈正相关,调整组织apelin CHC患者( , )。结论。肉干组织Apelin水平不同阶段中,它可能导致肝纤维化进程。此外,肥胖和红外可以作为CHC患者共病组织apelin影响因素水平。

1。介绍

受体已保持孤儿直到1998年,当Tatemoto和他的同事从牛胃中提取分离出其内源性配体。他们孤立一个名叫组织apelin(从36-amino-acid肽已内源性配体)1]。组织Apelin至少存在三种形式,由13日17日或36氨基酸,都来自一个共同的77 -氨基酸前体(2]。组织Apelin已被证明是参与血管形成,它产生一个pro-angiogenic作用[3,4),在心血管功能的规定,通过减少动脉血压,通过刺激氮oxide-mediated血管舒张(5,6]。此外,组织apelin最近添加到发病的家庭(7,8),adipocytokines主要来源于脂肪组织以及内皮细胞(ECs)在身体的各个部分2]。

丙型肝炎病毒(HCV)被认为是慢性肝病的主要原因(s) (CLD)在埃及9]。CLD的新兴组织apelin的作用是复杂的,在最近的一份报告中所述连接的初始化和维护组织apelin炎症和纤维发生的过程发生在肝纤维化(10),以及肝硬化及其并发症的血管和血液动力学的异常(11,12]。然而,临床数据证明组织apelin在CLD的作用是有限的,所描绘的Bertolani和马拉13]。

虽然几乎没有可检测在正常肝脏,TNF -生产α从t细胞发生在早期出现在许多类型的肝损伤和纤维化进展有关14]。visfatin,此外,发病瘦素、抵抗素和脂联素是最近视为监管者肝纤维发生和可以解释为什么肥胖影响肝纤维化进展(15]。

丙肝患者的肝脏胰岛素信号明显受损;此外,肝胰岛素调节介质与增强肝细胞凋亡和纤维发生16]。目前一些证据支持一个胰岛素抵抗(IR)和丙型肝炎的关系一方面,扮演的角色在肝脏疾病的进展17- - - - - -20.)、红外和组织apelin水平另一方面在肥胖的情况下(7]。

因此,强调组织apelin系统将提供一个新的治疗肝脏疾病的目标。因此,本研究旨在解决如果有关系组织apelin血清和肝脏疾病进展肉干在先前的特征建立了埃及的病人。第二个问题是肥胖、炎症(TNF -α),红外光谱是本协会的联合创始人。

2。对象和方法

2.1。主题

研究小组包括(85)的主题。十二个主题作为健康对照组(我)从健康受试者选择工作,或参加与他们的亲戚,夏姆斯大学专业医院的门诊(ASUSH)。没有一个健康对照组采取任何药物或膳食补充剂包括维生素(s)和/或抗氧化剂(s)。

选择七十三例CHC从开罗肝脏中心Dokki,埃及开罗。协议批准后,研究从2009年12月到2010年12月。所有科目给书面知情同意前参与和研究在医学伦理委员会批准的开罗肝脏中心和ASUSH。这项研究是按照规定和《赫尔辛基宣言》的建议。

参加研究的患者被分为以下组:无症状慢性丙型肝炎携带者(ASC) (2) ( )与正常肝功能测试(肝功能),即丙氨酸氨基转移酶;ALT,至少6个月。第三组肝纤维化患者( )和肝硬化患者(第四组)( )。组织病理学分期完成使用METAVIR评分系统,纤维化是(F1-F3)和(F4)代表建立肝硬化(21]。肝硬化以前诊断的证据气孔,实验室和影像学程序。脂肪变性是由肝脏活组织检查和评估功能超声波探测到。

以下排除标准被用于所有科目:高血压、心肺疾病、肾脏疾病、内分泌疾病包括糖尿病、恶性肿瘤,最近收到任何先前的干扰素治疗或抗炎药物,以及吸烟和酗酒者,和其他原因CLD的慢性乙型肝炎、自身免疫性肝炎、急性肝炎、haemochromatosis,肝细胞癌,胆道疾病。诊断慢性肝炎患者的额外标准包括年龄≥40年。

2.2。方法
2.2.1。数据收集

详细药物治疗(s)收集历史,和身体检查的病人进行了特别强调之前的手术,前肠外治疗。完成临床检查,样品当天退出包括肝炎的表现如肝肿大、压痛在右季肋部,脾肿大,下肢水肿,或肝细胞衰竭如黄疸、肝性脑病、静脉曲张出血、腹水。活检样本评估除非禁忌或建立肝硬化在场;腹部超声和内窥镜检查也做了与常规实验室调查包括完整的血液,肝脏和肾脏功能测试。丙肝病毒被anti-HCV诊断由第三代酶免疫分析法测定,通过实时PCR和丙肝病毒RNA。医疗记录显示,所有患者的HCV基因型4是最常见的在埃及的病人。

身体质量指数(BMI)被计算为一个索引的体重(公斤)除以身高(米)的平方计算当天的样品撤军。疾病控制和预防中心(CDC)分类的BMI正常范围在18.5 - -24.9公斤/米之间2,超重体重指数在25 - 29.9公斤/米之间2,肥胖的体重指数> 30公斤/米2(22]。因为体重指数可能存在的影响在肝硬化患者腹水,权重采取腹水的诊断之前早些时候被用于计算体重指数[23]。

2.2.2。样品制备、收集和存储

所有科目都建议采取任何药物上午前血液样本集合。空腹血(5毫升)从肘前的静脉,获得一夜后禁食期(10 - 12小时)。样本分成两部分;一个含有柠檬酸三钠的(最终浓度1毫克/毫升)对凝血酶原时间(PT)的决心。另一部分被带进真空采血管凝结的管,在血清分离在3000转离心10分钟为其他实验室测量。其他血清整除都冻结在测量血清组织apelin−70°C(而无需抑肽酶预处理步骤应用于等离子体样品(24]),TNF -α和胰岛素。

2.2.3。实验室评估

肝功能血清得到,整除的测量:天冬氨酸转氨酶(AST)、ALT、胆红素、白蛋白、空腹血糖(FBG),和脂质(总胆固醇(TC)、三酰甘油(标签))通过使用标准酶技术使用适当的工具和半自动的光度计5010。测定血清组织apelin(凤凰制药,加州伯林盖姆)使用apelin-12微型板块酶联immunosorbant试验(ELISA)工具包,TNF -α(Orgenium实验室ELISA)和胰岛素(Monobind Inc .)使用酶联immunosorbant试验(ELISA)试剂盒,ELISA后,程序根据制造商的说明进行。

胰岛素抵抗是由稳态模型评估(HOMA) [25使用公式:空腹胰岛素(μ国际单位/毫升)×空腹血糖(mg / dL) / 405。

2.3。统计分析

SPSS统计(v 19.0, IBM公司,美国,2010)是用于数据分析。数据被表示为均值±S。D定量参数措施,此外为非参数数据值和差和百分位数分类数据。学生的t测试是用来比较两个独立参数数据的组织和Wilcoxon非参数数据的总和。然而,超过2患者组之间比较的参数数据,我们使用方差分析(方差分析)。多重比较(事后考验:LSD(最小显著差))也跟着调查每两组之间可能的统计学意义。此外,超过2患者组之间比较非参数数据Kruskall沃利斯测试使用。排名最后,斯皮尔曼的相关测试,研究每组中每两个变量之间可能存在的相关性对于非参数数据,使用错误的概率为0.05被认为是显著的,在0.01和0.001是非常重要的。多元线性回归分析是所有测量参数,以便调整组织apelin水平。

3所示。结果

无显著差异,年龄或性别分布存在组间。临床和人口特征以及研究所有参与者(控制和CHC患者)的参数如表所示1。显著差异在组织apelin中间值,TNF -α肉干,HOMA-IR水平之间存在控制和患者如表所示1。

表1
人口统计学、临床特点和所有参与者的研究参数。

CHC患者分为三组:ASC(20例),纤维(20例),肝硬化患者(33)。实验室调查和研究参数为每个组详细的表2。关于红外,相比在所有组显著高于控制。也显著高于肝硬化患者(4.1)相比,ASC (2.75)。肿瘤坏死因子-α水平也高于所有组相比,控制中值(76.6)是ASC中最高(616)。

表2
研究参数的血清浓度不同的研究群体。

与丙肝疾病进展与更大的组织apelin nondiseased相比,控制患者的中位值,而那些肝硬化组织apelin最高浓度与肝脏疾病中,与中值(3.9)。患者纤维化也显示更高的组织apelin中间值(3)相比,ASC或控制(1.11)(2),与无意义的差异不同纤维化Metavir分数。这些结果是一致的组织apelin BMI调整时,标签,和TC协变,而海拔组织apelin水平消失后的ASC调整中描述表2。

表3说明组织apelin水平在不同病人2子组,肝硬化患者( )被进一步细分为:(a)患者不遭受并发症包括门静脉高压和/或腹水(13名);(b)患者遇到门户高血压和/或腹水并发症(20例)。在比较adjusted-apelin水平在两个子组,它被发现在那些并发症明显高于中值(2.36)相比,那些免费的并发症(1.87)如(表所示3)。

表3
Adjusted-apelin水平肝硬化患者组( )。

为了测试我们的第二个目标回收是否肥胖是一个创始人肉干组织apelin血清水平与疾病进展,我们分析了组织apelin水平肥胖(36例)与苗条(37例)。发现与中值明显高于后者(3.6)和(2.96)前(表4)。

表4
组织Apelin肉干和adjusted-apelin水平在不同组( )。

此外,CHC患者分为红外(43例)和non-IR(30例)。Adjusted-apelin水平明显高于红外学科与中位数比non-IR(1.9)(1.7)(表4)。

adjusted-apelin水平的相关性,不同的参数显示所有CHC患者适度积极的与红外( , )(图1(一))。这样的关系似乎是重要的ASC组( , ),但无意义的纤维化和肝硬化组(表5)。

表5
相关系数( CHC(患者)的不同的参数 )。
(一)
(一)
(b)
(b)
图1
(一)回归分析显示adjusted-apelin与HOMA之间的相关性。IR CHC患者( )。(b)回归分析显示adjusted-apelin和TNF -之间的相关性αCHC患者( )。

此外,adjusted-apelin被发现是TNF -负相关α在所有CHC患者( )高的意义( , )(图1 (b))。进一步分析在病人组显示显著负相关肝硬化组( , )(表5)。然而,它是不重要的对ASC和纤维化组。

4所示。讨论

最近新兴的研究指出可能的多个影响apelinergic系统在肝脏和相关的氧化应激,炎症(8],纤维化[10),血管生成(26),以及血液动力学的血管障碍(11,12]。

组织Apelin评估在所有组调整前后BMI,标签,TC作为潜在的协变。研究评估apelin-36和apelin-12水平患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)表示,这种肽的海拔不持续调整潜在的混杂因素后,认为组织apelin海拔在这些情况下,肥胖和IR与非酒精性脂肪肝密切相关(27,28]。

非酒精性脂肪肝模型相比,目前的研究表明,血清组织apelin水平升高患者的纤维化或肝硬化由于丙肝病毒,两组之间的显著差异是高于后者,即使组织apelin调整。这是符合先前的调查表明肝硬化患者显示显著增加组织apelin循环水平(11,29日]。

此外,最近新兴的研究推测,激活肝星状细胞(hsc)代表一个潜在来源组织apelin在肝脏11),组织apelin可能是一个重要的中介profibrogenic基因诱导显著刺激collagen-I合成(10]。此外,组织apelin导致血小板源生长因素体外(HSC的增殖12),所有这些都是已知的主要贡献纤维化进展和细胞外基质沉积30.,31日]。在此设置中,我们还发现组织apelin纤维化患者血清水平明显升高。因此,组织apelin出现纤维化过程作为主要因素(es)发生在肝脏疾病(10)以及在疾病进展的作用。

另一方面,这种高度的ASC合伙人组织apelin调整后消失,它指向这些代数余子式提升组织apelin水平的干扰,可能导致系统的早期沮丧CHC病人。

此外,目前的研究表明,这种肽腹水和门户高血压并发症密切相关。Tiani和他的同事建议的表达内源性组织apelin /已信号与门脉高压的发展,有助于形成门体静脉的抵押品血管和内脏的新血管形成在门户高血压大鼠(26]。

在过去的几年里,几个数据积累了表明肥胖也在发展和肝脏疾病的进展中扮演角色的明确的病因(32]。最近,表达组织apelin和已被描述在脂肪细胞7并提出刺激血管生长,由于其proangiogenic活动,从而导致增加脂肪组织的生长(33]。与这条线,我们的研究也表明,肥胖受试者CHC水平显著增加循环组织apelin比苗条病人,无论舞台或肝病的年级。

另一方面,研究还表明,组织apelin表达更高的肥胖动物模型与高胰岛素血症(7),除了它的角色在脂肪生成33和脂肪变性8];所有这一切很大程度上有助于纤维化进展,以及更高程度的炎症(32,34]。此外,病毒C感染可能引起红外通过阻断细胞内信号(35]。进一步了解我们的研究显示,红外肉干在所有组明显高于对照组相比。此外,显著差异也发现ASC和肝硬化组之间,在后者更高。此外,当红外和non-IR团体组织apelin水平相比,明显高于在IR组。此外,红外之间有显著的正相关和adjusted-apelin CHC患者。这是同意一项研究由Aktas et al .,谁组织apelin描述,小说adipokine,与代谢综合征的组件(高脂血症、肥胖症、和红外)在非酒精性脂肪肝患者(27]。然而,我们在ASC相关性非常显著,但意外的无意义的进步阶段,肝纤维化、肝硬化,这表明沮丧组织apelin系统的这些阶段可能遵循一个独特的不同模式与红外无关。

此外,先前的调查指出,TNF -α作为一个电感的组织apelin合成脂肪细胞(36]。因此,我们试图调查这种相关性CHC人口。肿瘤坏死因子-α主要是提升在ASC的情况下,这是在协议与Zekri和他的同事(37),但相反的是什么报告Goyal et al。38和丰田等。39]。这可以归因于不同的抗原表位的ELISA系统所使用的不同的研究群体或基因型的差异,我们所有的患者HCV基因型4。此外,这促炎细胞因子在运营商的引人注目的海拔可能既反映不足的丙肝病毒消除和/或未能控制细胞因子级联(37]。

在最近的研究中,人们发现肿瘤坏死因子之间存在负相关α与患者adjusted-apelin CHC。进一步分析这种相关性的CHC团体透露TNF -之间的正相关关系α和组织apelin ASC的病例,但无意义的协变调整之后,强调协变的作用诱导的组织apelin肝炎的早期阶段。有趣的是,在的情况下,肝硬化,有显著的负相关,表明组织apelin感应CLD遵循替代信号通路。这是在协议与Melgar-Lesmes和他的同事指出组织apelin表达式的减少引起的肿瘤坏死因子-α在HSC文化和解释说,它可能代表一个自我平衡的保护性反应对减少应对在晚期肝病患者肝组织apelin系统(10]。

这些发现指出可能的组织apelin在CLD进展中的作用。此外,这提供了一个理论基础探讨新药已针对组织apelin /信号通路减少纤维化和改善患者的血液动力学。

5。结论

肉干循环血清组织apelin水平变化的不同阶段,结合红外和肥胖,会导致肝纤维化进程。此外,组织apelin更升高患者的腹水和门户高血压和可能的作用这些并发症的发展。组织Apelin,最近被添加到列表的“肥胖的信号,”在此设置,组织Apelin目标可能是额外的好处与相伴CLD肥胖病人,为减轻两种情况下,可能导致更好的结果。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

作者想表达深深的感激和真诚的感谢博士柴那Abdel-Halim Sweillam,医学博士临床病理学顾问(ASUSH)对她的帮助和支持实现这一研究。这个工作是自筹资金。