文摘
氧化剂如超氧化物阴离子、过氧化氢和髓过氧物酶激活炎症细胞的下呼吸道导致炎症和损伤。病因包括无机颗粒,如石棉、二氧化硅、煤矿粉尘或无机灰尘和燃烧材料的混合物在世界贸易中心发现灰尘和烟雾。这些病因是由肺泡巨噬细胞吞噬或支气管上皮细胞并释放趋化因子,招募肺部炎症细胞。趋化因子吸引和激活中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,淋巴细胞,进一步激活巨噬细胞释放更多的氧化剂。无机粉尘目标肺泡巨噬细胞,世界贸易中心尘埃目标支气管上皮细胞、嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞描述热带肺(TPE)由丝虫的生物。支气管肺泡灌洗技术在人类恢复肺泡巨噬细胞(AMs)在尘埃疾病和嗜酸性粒细胞TPE体外释放增加大量的氧化剂。有趣的是,TPE大大增加急性嗜酸性粒细胞的形式和治疗后仍然可以持续的嗜酸性粒细胞的炎症反应。强的松的课程一个星期可以减少氧化剂负担和服务员炎症和可能是一个策略来预防慢性TPE和间质性肺疾病。
1。介绍
气体和微粒空气污染物激活炎症细胞释放氧化剂如超氧化物阴离子、过氧化氢、羟自由基(1]。氧化剂破坏蛋白质、脂质、DNA形成硝基酪氨酸,4-OH-2-nonenal, 8-OHdeoxyguanosine,单链断裂2]。氧化剂的巨噬细胞和支气管上皮细胞引起炎症导致损伤和纤维化(3]。这些事件尤为重要的上呼吸道导致哮喘和压缩性的细支气管炎和下呼吸道,外源性氧化剂可以激活巨噬细胞释放内源性氧化剂,吸引其他的炎症细胞,损伤的微妙的墙壁外围呼吸细支气管和肺泡囊(4]。呼吸道是香烟的靶器官,无机粉尘(石棉、二氧化硅和煤),点2。5世贸中心,灰尘导致哮喘、慢性阻塞性肺病、纤维化和压缩性的毛细支气管炎(5]。氧化剂在肺内源性来源自空气污染物激活中性粒细胞,肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞。抗氧化剂包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶。
氧化剂产生气道炎症通过激活NF -κB和C / EBP derepressingβ在巨噬细胞导致促炎细胞因子il - 1的生产β肿瘤坏死因子-α、引发和il - 6 (6]。氧化剂是一个对病原体的防御机制,增加了大量的氧化应激。吸烟会导致氧化应激直接和刺激吸引炎症细胞的趋化因子的释放7]。
2。无机粉尘
职业暴露对煤、硅石、或石棉肺尘埃沉着病的主要原因或dust-induced肺部疾病(8]。曝光时间是很重要的,大多数的这些障碍需要> 10年,这些疾病通常> 20年前清单。他们继续进步,尽管从曝光。胸片显示增加缤纷,小不规则或圆形的透明和缤纷与接触的长度。这些混浊可能变得一致增加1 - 2厘米或更多导致复杂的尘肺病。复杂的尘肺病或进步巨大纤维化经常导致呼吸障碍。的症状主要是气短与努力或爬楼梯虽然咳嗽,痰液生产,还可能出现胸痛。强度的接触也很重要因为工人直接暴露在风险最大。这些包括煤矿工人的脸,silica-exposed工人磨沙土覆盖着金属或抛光的石头,和石棉工人应用和切割绝缘或asbestos-formed产品(9]。肺功能测试可能显示肺容积减少符合肺纤维化和/或气道阻塞说明项目气道发炎和纤维化。吸烟是普遍这个蓝领劳动力与粉尘暴露于引起呼吸道症状,改变胸部x光片,,尤其是肺功能测试的变化。由肺泡巨噬细胞吞噬作用的粒子(AMs)存入呼吸细支气管和肺泡导管囊可以激活,刺激的释放氧化剂包括超氧化物阴离子和过氧化氢10,11]。测量这两个短期化验刚恢复支气管肺泡灌洗细胞指出增加水平煤炭工人尘肺患者,石棉肺,矽肺(10,12]。水平增加不吸烟者和戒烟的人> 5年,和更高的水平中指出那些呼吸障碍相比,正常不吸烟的志愿者(13]。年龄没有出现在这些“化验。同时,主要的细胞恢复的我虽然有显著增加中性粒细胞和淋巴细胞与巨噬细胞牙槽炎相符。测量24小时上层清液从支气管肺泡灌洗细胞使用分析显示增加纤连蛋白相比,不吸烟的控制和提高多肽生长因子包括血小板源生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF-I)和转化生长因子(TGF -β)[14,15]。TGF -β已被证明是增加使用免疫组织化学与慢性或急性肺活检的工人矽肺(16]。细胞因子也增加了BAL上层清液il - 6、il - 1引发β和肿瘤坏死因子-α北部,分析表明机制upregulation各自的mrna (17,18]。AMs有独特的转录监管机械自转录因子调节炎性细胞因子必须保持下呼吸道轨道在差别的对这些正常的体内平衡。这些转录因子在炎症过程中,需要监管的“享受”的炎性细胞因子产生和释放。有趣的是,四个主要的炎性细胞因子il - 1β,il - 6、引发和TNF -α都有NF -κB和C / EBPβ网站在其启动子(19]。在正常的体内平衡,NF -κ我一定会κ而不是在细胞核中激活。C / EBPβ主要表达在短16 kDa形式是抑制转录的蛋白质在低水平即使在比率1:5与36 kDa激活表单(20.]。在激活,抑制de-repressed表单和激活主导形式。NF -κB是释放我κB和绑定到其同源DNA结合位点(21]。除抑制和激活为我提供了一个强有力的信号激活(22]。氧化剂是触发这一过程对无机粉尘粒子的吞噬作用。
3所示。世界贸易中心尘埃
讨厌的灰尘没有管制,因为他们不会引起尘肺病。崩溃的世界贸易中心产生一个巨大的云的尘土含有石膏墙板、塑料、水泥、玻璃纤维、石棉绝缘、金属等等。这严重,强烈的粉尘暴露导致显著增加症状表现为咳嗽、气急、胸闷、胃食管返流,在消防员等等,救援人员,清理工人。居民回到自己的公寓和清理灰尘也受到影响23]。发现哮喘恶化,有增加新诊断哮喘。肺功能测试发现同时减少FVC和FEV1已经成倍的增加大于预期。FEV出现显著下降1被发现后不久崩溃。肺功能测试周边气道功能的异常,尽管正常肺量测定法(24]。从持久火灾烟雾含有多环芳烃,金属,和许多其他化学物质暴露那些参与救援和清理操作。
两周后我们承认严重呼吸困难的消防员贝尔维尤医院在急性呼吸衰竭(25,26]。他的胸部x光片显示双肺浸润和胸腔积液。他与类固醇和抗生素治疗后有所改善。支气管肺泡灌洗发现70%的嗜酸性粒细胞微分,和诊断为急性嗜酸性肺炎。他增加了IL-5,一个嗜酸性粒细胞化学引诱物,在球浮在表面的。有趣的是,他落下帷幕嗜酸性粒细胞显示完整颗粒包含主要碱性蛋白在透射电子显微镜。这表明,嗜酸性粒细胞虽然应对强大的化学引诱物信号没有成为激活释放他们的细粒度的内容。这是符合病人的良性和肺炎的完全恢复。然而,消防队员继续抱怨世界贸易中心咳嗽了几个月(27,28]。
4所示。(TPE)热带的肺嗜酸细胞增多症
氧化剂发挥关键作用导致急性疾病在热带的肺嗜酸细胞增多症和慢性间质性肺纤维化。嗜酸性粒细胞是这个过程的核心,与急性嗜酸性肺炎相比,颗粒是空的和主要碱性蛋白被挤压(29日]。这有助于高压力氧化剂终端呼吸细支气管和肺泡。TPE是一种间质性肺病,结果从一个高度免疫反应人类丝虫的寄生虫,班氏丝虫和与象皮病马来。患有急性TPE典型表现为咳嗽、呼吸困难、夜间哮喘,,偶尔,发烧、厌食,体重减轻。它发生在雄性和雌性都在年轻的年龄组在印度,东南亚,和其他热带地区。丝虫病是由蚊子传播,但是只有一小部分的人口响应TPE综合症。有明显外周血嗜酸性粒细胞(急性嗜酸性肺炎相比,我们的消防队员正常血液嗜酸性粒细胞计数)和高血清浓度的IgE和丝虫的特定抗体。虽然大多数人急性TPE乙胺嗪或伊维菌素的临床反应迅速,减少咳嗽和呼吸困难,一些人慢性肺纤维化的进展。结果认为肺的TPE的退化微丝蚴肺结构,但很少被发现在肺标本,表明大部分的病理学观察和症状出现的肺部炎症和氧化剂。
临床研究的TPE在印度进行的联合印度医学研究理事会和国家卫生研究院研究小组通过人体审查利用支气管肺泡灌洗,八人支气管镜和平均54%的嗜酸性粒细胞恢复在落下帷幕29日]。传播他们损失了致密核心颗粒的内容和消失的。两三个人支气管镜一年后仍有显著的嗜酸性粒细胞落下帷幕,虽然减少了(29日]。
一年之后,23那些治疗的病人评估(30.]。他们有一个平均年龄26岁,15仍抱怨咳嗽和夜间喘息。只有3/20有呼吸困难、胸痛、或水泡音。他们还有IgE抗体和免疫球蛋白g antifilarial十倍增加,但远低于当第一个研究[30.]。他们的矿山平均6%的嗜酸性粒细胞。自发有显著增加,超氧化物阴离子和过氧化氢释放球细胞在30分钟后复苏的二十慢性TPE科目(6吸烟者,14不吸烟者)相比,六个正常的非吸烟者平均乙胺嗪治疗后8个月(30.]。为了降低下呼吸道的炎症,短疗程的口服强的松在尝试一个星期。剂量是每天50毫克其次是10毫克下降直到他们药物治疗。支气管肺泡灌洗进行审判,并立即开始之前。十二个人完成了试验,BAL嗜酸性粒细胞百分比下降或保持不变在所有研究对象平均七天后口服强的松(图1)。测量超氧化物阴离子和过氧化氢在新鲜BAL支气管镜检查和超氧化物阴离子拒绝细胞恢复的研究对象(图10/122)。同时,过氧化氢下降9/11的研究对象。几个临床系列来自印度、东南亚、非洲、西印度群岛和南美洲已经描述了未经处理的TPE是慢性间质性肺疾病的一个原因(31日]。在这方面,它是公认的,如果急性TPE允许持续超过6个月没有治疗,限制性肺损伤是常见的。开放肺活检的TPE治疗> 6个月显示肺泡结构和细支气管壁的浸润,与嗜酸性粒细胞巨噬细胞和嗜酸性粒细胞与granulomata拉登和多核巨细胞和间质纤维化。氧化剂的作用导致慢性间质性肺病TPE是重要的,这可以调节炎性环境与强的松或伊维菌素(抗炎治疗32]。
(一)超氧化物阴离子
(b)过氧化氢
5。总结
空气污染物和氧化剂可以吸引和激活炎症细胞和炎症信号通路促进。抑制炎症通路与糖皮质激素如c-Jun终端激酶途径在小鼠减毒啊3全身的炎症和高反应性(33]。氧化剂增加NF -κB DNA结合和释放引发肺上皮细胞,这效果可以通过抗氧化预处理[废除34]。可吸入颗粒物(PM)诱导激活NF -κB已被证明是依赖于增殖蛋白激酶信号通路,即参与应激反应(35]。Nrf2是另一个重要的转录因子,结合抗氧化剂反应元素导致各种基因的诱导缓解氧化损伤(36]。小于2.5微米的颗粒物在空气污染和无机粒子激活释放超氧化物阴离子和过氧化氢和引起DNA损伤。粒子引起DNA损伤也可能参与肺致癌作用[37]。
确认
作者感谢Drs。v . k . Vijayan诉Kumaraswami, r . g .水晶和肺动脉分支NHLBI,支持工作。在热带的肺嗜酸细胞增多症