文摘
炎症是一个防御性的过程对组织损伤。一旦发起这个自我保护的策略,一个有效的解决过程至关重要,以避免重大和不必要的组织损伤。如果底层事件诱发炎症不解决,不能恢复体内平衡,这一过程可以转为慢性,导致血管生成和致癌作用。血小板反应蛋白- 1 (TSP-1)是一种matricellular蛋白参与血管生成,癌症和炎症。TSP-1的影响,研究了在许多临床肿瘤模型,并模拟肽在癌症临床试验正在测试。然而,分子机制解释它在炎症过程中的作用并不清楚。本文将讨论TSP-1在炎症中的作用及其与关键受体可能解释这一过程的功能。最近的文献将小说机制的复审这多方面的蛋白质可以调节炎症过程和影响其决议。
1。介绍
血小板反应蛋白- 1 (TSP-1)是一个matricellular激活血小板糖蛋白首次发现。(1]TSP-1研究成员的血小板反应蛋白(TSP)家族,由五个细胞外钙结合多功能蛋白质:TSP-1, TSP-2, TSP-3 TSP-4, TSP-5。TSP-1 TSP-2结构相似,它们在细胞表面表达在生理活动。多种正常细胞,包括内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞,和转化细胞,如恶性神经胶质瘤细胞,分泌TSP-1 [2,3]。
TSP-1结合蛋白质细胞外基质成分,如纤连蛋白。通过这种方式,TSP-1存储在细胞外基质,折叠和改变其构象。TSP-1-specific域绑定到蛋白聚糖、膜整合蛋白等蛋白质和其他基质蛋白表达的多种细胞(4,5]。
TSP-1球状域包含一个氨基结合肝素,类型I, II型,和III型重复,一个终端球状域。TSP-1的结构示意图如图1。北半球2终端,heparin-binding TSP-1域与低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP1恰巧)。LRP1恰巧释放任何TSP-1 metalloproteases已经有界,调节蛋白酶活动(6]。这个TSP-1域也结合硫酸肝素蛋白聚糖和整合蛋白的血管生成的重要作用,趋化性粘附,细胞活性(7]。所有五个TSP的家人有重复域类型II和III,但只有TSP-1和TSP-2包含类型我重复8]。I型重复,也称为血小板反应蛋白结构同源性重复(tsr),抑制血管生成通过激活CD36和诱导细胞凋亡内皮细胞(9]。CD36(也称为脂肪酸移位酶、脂肪)是一种糖基化的蛋白B类清道夫受体家族的成员。它扮演着一个重要的角色在脂肪酸和葡萄糖代谢等多个进程。CD36发现表面不同的细胞类型和绑定到许多配体,包括TSP-1 [10,11]。据报道,在与TSP-1绑定,CD36二聚,成为积极参与信号转导(12]。然而,激活CD36的单体也被报道(13]。TSP-1的胶粘剂和反血管增生功能主要归因于其与CD36的交互。不过,其他领域的TSP-1可以影响这些功能的交互与其他关键受体,因为它将在成功的部分讨论。
TSP-1是转化生长因子(TGF的主要催化剂β1)(14]。事实上,它是唯一的血小板反应蛋白家族的成员,激活TGFβ1。TGFβ1介导伤口愈合、细胞增殖、细胞外基质的形成,免疫反应。这个多功能细胞因子分泌到细胞外基质的活动形式,由于其共价协会latency-associated肽(圈)15]。的激活函数TSP-1是因为氨基酸序列卫士位于TSR (14- - - - - -16]。TGF TSP-1版本β1从其潜在的形式与氨基的大腿上,结合成熟的TGF地区β1。这种交互结果的形成一个复杂的,涉及TGF构象变化β1,(16)使它可以访问它的受体。圈对TGF是至关重要的β1激活和调节它的许多功能;此外,腿上有功能独立于TGF炎症β1,如诱导单核细胞趋化性的受伤组织(17]。
类型3重复TSP-1钙结合域。它们包含与中性粒细胞弹性蛋白酶的氨基酸序列,和在这个绑定这些重复激活中性粒细胞(18,19]。这些类型3重复也抑制纤维母细胞生长因子的约束力的内皮细胞,减少血管生成(20.]。
COOH-terminal域TSP-1结合CD47,也称为integrin-associated蛋白质。(21)这一领域还与整合蛋白相互作用等β1,βv6,积极整合蛋白结合蛋白聚糖允许细胞粘附和传播(7]。这些和其他显著的交互影响血管生成,细胞增殖、免疫反应。TSP-1绑定CD47也调节一氧化氮(NO),沼气,非常重要在正常和病理事件(22]。通过调制的影响没有,TSP-1 carboxy-terminal域的重要作用在血管舒张和趋化性22]。CD47影响血管生成在很大程度上。这种受体抑制任何以及所有血管功能即使TSP-1出现在非常低的浓度(生理)(22]。分析创面血管的皮肤移植后在72小时从TSP-1 CD47零老鼠显示显著增加血管的数量(23]。最近有报道称CD47同事与血管内皮生长因子受体VEGFR2 [24]。然而,绑定CD47常会或其他配体进一步抑制VEGFR2磷酸化和血管生成。
本文着重于知名TSP-1关键受体和生长因子的相互作用在最初的炎症活动在慢性炎症过程。新发展也在此讨论,显示TSP-1参与关键转录途径相关的炎症和inflammation-induced致癌作用。
2。TSP-1在急性炎症
炎症是活组织当地的反应伤害。细胞在炎症急性过程开始时受伤,他们释放化学介质称为细胞因子。当地巨噬细胞表达表面膜受体称为toll样受体(TLR)识别特定类型的抗原。一旦激活,TLR触发更多的释放细胞因子促进炎症和吸引白细胞。细胞因子诱导因素将促进白细胞增多有利于快速的中性粒细胞释放红色的骨髓。中性粒细胞进入血液,通过血球渗出血管外移民。
血管系统是一个关键因素在急性炎症。血管舒张增加毛细血管通透性,促进渗出物形成。有利于血液流动缓慢释放化学介质和提高局部水肿。加速白细胞的迁移趋化因子的损伤如单核细胞,后来成为巨噬细胞,吞噬任何现场细胞碎片或病原体。此外,肥大细胞(产生组胺),受伤的组织细胞,吞噬细胞,淋巴细胞,嗜碱性粒细胞,血液蛋白质都是炎症介质的来源。
TSP-1短暂地发布在炎症的急性期早期,似乎和多种因素调节释放TSP-1在这个过程。TSP-1强烈表达了在中性粒细胞,诱导强烈趋化现象的应对受伤组织(2]。TSP-1分泌炎症反应,促进炎症过程的解决和促进受损细胞的吞噬作用25,26]。因此,增强生产TSP-1可能是代偿机制控制免疫反应和保护组织免受过多的损害。
通过CD36 TSP-1介导巨噬细胞凋亡细胞的吞噬作用。这个受体coexpressed TSP-1在巨噬细胞和内皮细胞,通过与CD36绑定(图2),TSP-1内皮细胞发生凋亡[9]。通过激活CD36, TSP-1也控制血液流动和白细胞渗透调节的作用没有通路受伤组织(27]。没有气体产生时精氨酸是由酶转化为L-citruline一氧化氮合酶(NOS)。有四个不同亚型的号,神经元(nNOS),内皮(以挪士),线粒体(mtNOS),诱导同种型(间接宾语)。前两个是分泌在正常生理活动,但只有伊诺表达在炎症刺激(28]。
在炎症的影响没有被广泛公认的各种研究。不可以调节白细胞粘附在剂量依赖性的方式27]。在低剂量,没有抗炎和抗血管增生,但炎症刺激后,没有高水平的分泌促进血管生成和白细胞粘附内皮(29日]。TSP-1能抑制内皮细胞的可溶性guanylyl酸环化酶系统,因此没有的激活与CD36交互和CD4722]。通过这种机制,TSP-1抑制炎症通过阻断白细胞的粘附和激活内皮和减少血管生成22,30.,31日]。
另一个因素与TSP-1交互在早期炎症是过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)。PPAR属于核激素受体转录因子超家族,。PPAR在白细胞缺席时,白细胞分泌高水平的TSP-1 [32]。PPARγ大大提高了proapoptotic TSP-1-derived肽的影响ABT510(雅培)[33,34]。此肽对应TSP-1 TSR,诱发血管细胞凋亡在体外和在活的有机体内通过与CD36的互动(35]。通过使用一个PPARγ受体激动剂,在内皮细胞CD36的表达增强,提高抗血管新生的影响ABT510 CD36-dependent的方式(34]。
TSP-1受体CD47至关重要的迁移白细胞通过内皮和上皮屏障(36]。CD47强烈多形核细胞中表达,其激活增强TSP-1的表达在白细胞37]。通过CD47 TSP-1同样促进白细胞的细胞凋亡途径。CD47可以通过线粒体机制直接导致细胞凋亡,或Fas / CD95通路的激活38]。表达式的CD47凋亡粒细胞可以影响炎症巨噬细胞的吞噬功能的网站显示分辨率的重要作用因素的过程39)(图2)。
3所示。TSP-1在慢性炎症和适应性免疫
急性炎症可以推进一项决议,进步脓肿的形成,墙体由纤维胶囊,或成为疤痕组织破坏,纤维蛋白和胶原沉积。在许多情况下,这一过程持续进行慢性炎症。慢性炎症浸润的单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞和浆细胞。慢性炎症组织成纤维细胞增殖,血管生成,组织破坏和纤维化。
单核细胞和巨噬细胞是慢性炎症的关键元素。他们入侵在急性过程中受伤部位,但是如果不消除,导致巨噬细胞的浸润持续很长一段时间。的持续分泌趋化因子允许持续供应血液的单核细胞和巨噬细胞的转化。这些细胞的关键在于进一步的淋巴细胞浸润,成纤维细胞增殖,组织破坏和纤维化。淋巴细胞起源于骨髓的血小板,后来他们开发immunocompentence和自我耐受性。胸腺T淋巴细胞成熟,赋予细胞介导的免疫反应。浆细胞或B淋巴细胞产生抗体抗原持续在该地区,因此提供体液免疫。他们成为免疫活性的抗原受体出现在其表面。血浆的细胞和巨噬细胞被称为抗原递呈细胞(apc)。包括在这组树突状细胞(dc),内化抗原和抗原决定因素在其表面由T淋巴细胞识别。 They are part of the adaptive immune system that recognizes something as foreign and acts to immobilize and remove it. During the early stages of injury and inflammation, high levels of TSP-1 increase the tolerance of DC to antigens, ending the inflammatory response. TSP-1 can modulate inflammation by inhibiting or enhancing the secretion of the cytokine interleukin 10 (IL10), by this way, TSP-1 can also regulate the functions of DC [26]。此外,添加后il - 6、il - 10或TGFβ1培养DC,他们成为细胞内免疫宽容和显示upregulation TSP-1 [40]。TSP-1还能抑制APC的功能通过抑制他们使t细胞在宿主的能力。这是证明在角膜移植模型中,大部分的同种异体角膜TSP-1 null的拒绝(41]。在t细胞活化(CD47也一个至关重要的作用42,43]。互动TSP-1 thymus-derived CD47促进活化的CD4 + CD25 + T调节细胞亚群)。通过这种机制,CD47有助于保持自我耐受性诱导抑制表型(25]。
最近报道,细菌的发病机制可能是由CD47。抑制CD47或TSP-1表达式在华盛顿用小干扰RNA (siRNA)技术保护新生鼠免受细菌(大肠杆菌)脑膜炎44]。再次,CD47活动的损失防止dc的成熟和炎性细胞因子的产生44]。总之,CD47似乎在炎症和关键功能提供了一个主要机械的通路的功能TSP-1审批过程中。
最后,CD36的缺陷提高了细菌和疟疾感染的严重程度。Cd36−−/老鼠表现出感染早期促炎反应受损,细胞因子的海拔,高死亡率(45,46]。这些发现表明,CD36相当重要病原体的识别和清除急性和慢性感染。通过绑定到这个受体,TSP-1可以调节炎症过程通过激活巨噬细胞和支持吞噬作用。在慢性炎症,这些适应性免疫机制提供防御疾病,是由细胞和细胞因子的相互作用。B淋巴细胞分泌抗体绑定到传染性病原体和标签破坏或消除。一旦进入细胞,病原体变得无法访问这些抗体和细胞毒性T细胞可以通过诱导细胞凋亡细胞的摧毁他们的主机。调节性T细胞可以调节细胞因子的分泌,增强巨噬细胞和淋巴细胞的功能。TSP-1报道减少免疫反应的抑制T细胞效应物,或通过直接诱导T细胞凋亡47,48]。此外,通过绑定α4β1整合素TSP-1促进t细胞粘附和趋化性43]。
TGFβ1激活是一个至关重要的元素在肠道内稳态49]。在肠道中,异常反应的正常肠道菌群是一个特征炎症性肠病(IBD)的发病机理。粘膜从IBD患者T细胞表达高水平的Smad7, TGF的抑制剂β1信号。通过这种机制,TGFβ1介导肠康复和容易受伤50- - - - - -53]。然而,通过激活TGFβ1,TSP-1也增强了纤维化和妥协器官功能(54,55)(图3)。在免疫反应,白细胞产生活性氧(ROS),包括自由基和过氧化物。ROS对杀害病原体非常重要,但他们也可以产生细胞损伤。TGFβ1对活性氧的形成,作为一个周期,ROS也可以激活TGFβ1促进细胞凋亡和纤维化[56]。
血管生成是一个活跃的组件的慢性炎性疾病,如风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变,气道炎症等57]。血管生成TSP-1施加着强大的影响,这个函数在慢性炎症有显著影响。激活内皮细胞分泌细胞因子,趋化因子,基质金属蛋白酶,生长因子,可以极大地影响炎症反应,促进致癌作用。
4所示。TSP-1炎性疾病和动物模型
TSP-1缺陷小鼠显示广泛的急性肺炎,白细胞增多,胰腺炎,泪腺体的炎症浸润26,58,59]。这种表型表明TSP-1在炎症的一个重要的角色,一个角色,没有详尽的分析。TSP-1有抗炎和促炎效应观察到在一些疾病和动物模型。这些对比函数在炎症可能由于与多个受体的相互作用或特定matricellular蛋白质在受伤组织的存在。此外,TSP-1可能由两相的行为或存在剂量依赖的相关性机制。
TSP-1增强与TGF纤维化和肾损害的交互β1 (54),而LSKL TSP-1肽,减少肾间质纤维化大鼠实验模型的肾脏疾病(60]。这种效果是由于LSKL的竞争性质,防止TSP-1-mediated TGF激活β1 (60]。
TSP-1 glomerulopathies还表示,被认为是炎症和纤维化的早期标志(61年]。糖尿病肾病的发展是减毒TSP-1-deficient老鼠证明了肾小球硬化症的显著减少,肾小球矩阵积累,足细胞损伤,肾与炎症细胞浸润,肾的功能参数的变化(62年]。
TGF作为催化剂β1,TGF TSP-1可以调节功能β1在心血管疾病、动脉粥样硬化和肥胖。炎症细胞分泌TSP-1在急性期心肌梗死的治疗过程。梗塞的小鼠显示标记upregulation TGF心β1。此外,TSP-1选择性地表达在梗塞的边界表明TSP-1可能抑制炎症通过激活TGF的扩张β1 (63年]。
在炎症过程导致动脉粥样硬化,TSP-1缺乏提高炎症通过加速斑块成熟和坏死ApoE-deficient老鼠。ApoE−−/TSP-1−−/老鼠也显示增强金属蛋白酶9的表达。有缺陷的吞噬作用似乎加速坏死支持额外的炎症和巨噬细胞浸润(64年]。然而,TSP-1表达式是在应对高葡萄糖增加墙的大型船只,加速动脉粥样硬化和其他病理事件中观察到糖尿病(65年]。
TSP-1 mRNA明显与非糖尿病的患者的肥胖和胰岛素抵抗有关。这种相关性是解释为TSP-1-dependent TGFβ1导致upregulation激活纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)基因的表达。检测到循环PAI-1水平升高在胰岛素抵抗和代谢综合征(66年]。
老鼠缺乏TSP-1或整合素β6亚基(TSP-1−−/和Itgb6−−/老鼠,职责。)开发炎症TGF表型相似β1零老鼠。炎症严重不如Tgfb1中的一个−−/老鼠,发展明显激活T细胞在多个器官的浸润和断奶后不久死亡51]。
TSP-1零老鼠有更严重的急性结肠炎诱导;他们显示增加出血和结肠炎症而WT老鼠控制(67年]。TSP-1缺乏显著增强是周期性诱导血管生成和发育异常疾病。TSP-1-deficient老鼠在多个周期的2.5%的葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎死前周期完成。这些老鼠显示高发病率的巨结肠和腹膜炎由于白细胞的深层渗透到肌层和肠道穿孔。为了增加生存,剂量需要显著降低(68年]。使用TSP-mimetic肽ABT510大大减少肠道炎症和血管生成和提高CD36的表达,这表明CD36调节炎症在这个模型(67年]。此外,交互的TSP-1似乎没有通路参与癌症的抗血管新生机制由ABT510 [31日,69年),它也可以解释结肠炎模型肽的抗炎作用[70年]。同样,在与bleomycin-induced肺损伤大鼠模型,CD36肽也能减少肺部炎症和纤维化(71年]。
合成肽来源于TSP-1类型3重复(图1)也减少炎症和血管生成的实验模型腐蚀性关节炎(72年]。这种肽减少血管生成、白细胞浸润和关节的滑膜内膜增厚。在脾脏和肝脏,这种肽显著减少肉芽肿的形成(73年]。然而,TSP-1调节单核细胞,从类风湿关节炎(RA)患者组织74年,75年)和高血浆的TSP-1水平与这些患者的促炎细胞因子(76年]。
TSP-1也产生促炎效应在某些类型的肌炎(77年,78年]。TSP-1在白细胞的趋化作用的绑定CD47延续肌肉炎症在应对高的tnf水平。
在移植的研究中,大多数零同种异体角膜TSP-1拒绝,表明protolerogenic函数(41,79年]。有趣的是,当TSP-1 siRNA-transfection抑制的胰岛细胞,改善血管再生和功能中观察胰腺移植。抗血管新生的化合物,如TSP-1可能有用的实现更好的灌注和氧合在器官移植80年]。
5。Inflammation-Induced TSP-1和转录途径的致癌作用
5.1。的核因子Kappa-Light-Chain-Enhancer激活B细胞(NF -κB)
NF -κB是一个转录因子存在于几乎所有的动物细胞类型。参与许多生物过程如炎症、免疫、分化、细胞生长,肿瘤发生,细胞凋亡。通常NF -κB是由其抑制剂(我保持在细胞质中κB)。我磷酸化和随后的退化κNF - B版本κB和允许将它转移到细胞核。一旦进入细胞核,转录因子诱导目标基因,从而抑制细胞凋亡,促进炎症,血管生成,致癌作用[81年]。重要的是,NF -κB激活基因转录的tnf和il - 6等,具有调节免疫反应的主要角色(82年]。
最近,据报道,阻塞NF -的激活κB上调TSP-1表达在大鼠肉芽组织83年]。TSP-1在伤口愈合有重要的作用,一个重要的在TSP-1延迟愈合过程的观察−−/老鼠(84年]。
TSP-1和NF -之间的联系κB似乎与血管生成和致癌机制密切相关。NF - TSP-1增强了绑定κB DNA抑制血管生成,恢复通过阻断NF -这些事件κB通路(85年]。激活NF -κB通过氧化低密度脂蛋白(oxLDL), CD36的特定配体,减少巨噬细胞CD36缺乏症患者的86年]。TSP-1可能与这种受体激活这个途径的交互。
在前列腺癌的研究表明NF -的结合减少κB和增加TSP-1,调制通过雄激素受体的表达,起到抗肿瘤作用[87年]。TSP-1-derived肽angiocidin有抗肿瘤作用和诱导分化的单核细胞巨噬细胞激活NF -κB通路(88年]。
5.2。传感器的信号和转录激活3 (STAT3)
细胞因子和生长因子,统计家庭的成员是由receptor-associated激酶磷酸化形成人类——或者形成。这些因素把细胞核作为转录激活物。STAT3的缺乏,这个家族最重要的成员,实际上会导致胚胎死亡率(89年]。STAT3介导多种基因的表达对细胞的刺激,因此在许多细胞过程中扮演着重要角色,如细胞生长和凋亡。绑定的il - 6 gp130受体触发磷酸化STAT3的JAK2 [90年,91年]。
据报道的差别,对这些基因的转化生长因子β1在上皮细胞抑制il - 6的分泌。通过这种机制,阻止TGFβ1可以抑制il - 6 / STAT3信号预防结直肠癌(92年]。此外,激活STAT3最近报告为肠道癌形成的关键在colitis-associated癌症93年]。此外,蛋白质分析头颈部鳞状细胞癌显示明显降低几种蛋白质TSP-1和TGF等β1 STAT3的同时增加(94年]。
在血管生成模型,提高TSP-1分泌il - 6水平−−/主动脉外植体,类似的结果在小鼠结肠炎模型(95年]。更高水平的il - 6是降低TGF激活β1只在WT主动脉。il - 6的活动是通过在结肠组织中STAT3通路专门检查评估的状态磷酸化STAT3的形式(p-STAT3)。有趣的是,p-STAT3表达式是TSP-1中高度表达−−/冒号,几乎取消了冒号的老鼠接受一个新的TSP-1-mimetic abt - 898(雅培)[96年]。这些数据表明,这种模拟肽直接绑定到TSP-1受体CD36等或间接交互与其他膜域表达下调STAT3通路,从而抑制免疫反应(95年]。
细胞因子il - 6和TNF的表达α也受NF -κb .因此,激活这个途径进一步激活STAT3在结肠炎是至关重要的97年]。这些数据表明NF -之间的相声κB和STAT3在炎症和癌症。因此,连接TSP-1介导机制这些基本转录途径需要进一步调查。
6。结论
TSP-1与多种因素相互作用协同,发挥着至关重要的作用在许多炎症反应的阶段。我们这里讨论的交互TSP-1与知名的合作伙伴,如CD36 CD47,没有,TGFβ1。我们也回顾了最近的事态发展说明TSP-1及其衍生肽直接或间接调节炎症动物模型和人类疾病。
TSP-1通常发现高架在炎症过程和促炎的几个实例。白细胞迁移到区域的损伤或感染人数上升;同样,TSP-1在高水平分泌一些地区为了激活特定调节炎症反应的机制。在某些情况下,TSP-1激活白细胞,增强趋化作用,加速肝纤维化。在其他情况下,TSP-1防止伤害和渐进损伤和提高体内平衡。
最后,新见解等关键信号通路对NF -κB和STAT3进行了讨论。因为慢性炎症与肿瘤的发展,进一步研究分析TSP-1的角色在这些途径可以阐明TSP-1癌症的类似矛盾的功能。揭示这些机制将可能发展新的和更有效的治疗控制炎症,阻断致癌作用。
确认
这项工作是支持由美国国立卫生研究院(DK067901-02)和霍华德休斯医学研究所。52006328)。作者还要感谢博士威尔伯·海斯(威尔克斯大学名誉教授)为他的相关评论。