文摘
toll样受体(通常)是跨膜蛋白的作用主要是作为微生物组成的传感器。触发通常导致多个炎症基因的表达增加,从而起到保护作用对抗感染。然而,TLR信号的异常激活有显著影响癌症的发病,过敏,败血症和自身免疫。伊拉克的,各种适配器蛋白质,包括MyD88 TIRAP, TRIF,有轨电车,参与具体的TLR信号通路。本文综述这些TLR信号分子的作用,并讨论了这种途径对各种疾病的影响情况。鉴于其重要作用在传染病和非传染性疾病设置,通常及其信号通路成为有吸引力的治疗目标。
1。介绍《TLR通路
免疫系统包括两个密切相关的系统称为先天和适应性免疫系统。自适应免疫系统响应特定的抗原产生免疫记忆“异物”。相比之下,先天免疫系统提供了一个直接的第一道防御一个多样的微生物病原体的入侵。先天免疫的关键组件,同源模式识别受体(PRRs),被认为是作为哨兵对入侵生物轴承其分子模式(pamp)和有关的分子模式分子(抑制)。toll样受体(通常)是好事的例子,这些受体(1]。因为他们的广泛的影响在一些天然免疫与适应性免疫疾病设置,通常和他们的信号通路成为有吸引力的治疗靶点。本文总结了主要球员在先天免疫信号和凸显了各种疾病的可能的药物靶点的设置。
先天免疫反应主要由触发“危险”信号的频谱称为pamp和抑制。pamp外源性分子来自致病性和不致病的微生物。相反,绝大多数的抑制内源性分子释放死亡宿主细胞分子在细胞压力或组织损伤(2- - - - - -5]。通常是一个家庭的进化PRRs,传感微生物世界上发挥关键作用。据报道,不同的TLR成员识别和应对不同pamp和一些内源性抑制(6),因此初始先天免疫反应和启动抗原适应性免疫,传染性和非传染性的疾病情况。
通常是I型跨膜糖蛋白结构特点是细胞外富亮氨酸重复(lpr)和人数/ il - 1受体(行动)信号域。第一个TLR特征是TLR4和家庭现在已经扩大到包括10名在人类和小鼠的12个成员2,3]。除了高度保守的致病性组件的细菌,病毒,真菌,寄生虫,通常也可以激活内源性配体如chromatin-IgG复合物(4]。等各种行动domain-containing适配器MyD88、TIRAP TRIF,电车订婚或激活通常结扎后,说明图1。TLR1、TLR2和TLR4、TLR6招募TIRAP,适配器,可以作为通常的行动领域和MyD88之间,而TLR5 TLR7, TLR9识别,TLR11可以招募MyD88直接。绑定TLR3和TLR4的配体TRIF招聘的结果。然而,招聘的TRIF TLR4需要电车(图的参与1)。这些适配器的招聘引发一连串的信号分子,最终激活转录因子,NF -B和irf(图1)。这些转录因子诱导各种炎性细胞因子的表达,I型干扰素,趋化因子。NF -B是一个中央监管机构参与免疫反应的细胞增殖和生存和诱发许多细胞因子和趋化因子基因的表达包括2、il - 6、il - 12, MCP-1, TNF -(1]。
除了TLR3,所有TLR结扎事件适配器MyD88招募,紧随其后的是伊拉克的蛋白激酶家族,导致TRAF6的激活。通过K63-linked TRAF6诱发的激活TAK1 polyubiquitination。NF -然后由IKK激活B或AP-1复杂或MAP激酶,分别(图1)。另一方面,TLR3发起一个TRIF-dependent途径规定炎性细胞因子的表达,并通过两个独立的I型干扰素通路。TRIF的n端结构域与TRAF6虽然TRIF的c端域与RIP1激活TAK1,两者都可以激活NF -B,导致炎性细胞因子的表达5]。TLR3接触导致I型干扰素的表达通过IRF3 [7]。IRF3 IKK-related激酶磷酸化,激活,TBK1,促进招聘TRAF3 [8]。TLR7和TLR9识别参与诱导的分泌炎性细胞因子激活的NF -通过MyD88 B。然而,TLR7和TLR9识别也能导致I型干扰素的表达通过IRF7的激活,由IRAK1,磷酸化IRAK4或IKK,然后转移到细胞核诱导干扰素的转录(图1)[9]。
从图可以看出1,伊拉克的家族在调解中起着关键作用的分子几乎所有TLR-mediated功能。伊拉克的家庭有四个成员:IRAK1, IRAK2 IRAKM, IRAK4。所有伊拉克的家庭成员都有一伴死亡域和serine-threonine激酶结构域。对于TLR-IL-1R-mediated IRAK4是至关重要的细胞反应。TLR结扎后,IRAK4磷酸化IRAK1 [10]。IRAK1基因是由14个外显子和位于X染色体(11]。IRAK1激酶家族的第一个成员,被确定为一个关键组成部分IL-1R信号通路和干扰素-中扮演一个特定的和必要的角色感应的下游TLR7和TLR9识别参与。IRAK1缺乏废除干扰素的生产,il - 6、il - 12和TNF -当刺激与TLR7或TLR9识别配体(12,13]。
2。TLR信号和疾病
通常构成主要防御机制设置在哺乳动物感染和一些非传染性的疾病。通常激活和MyD88信号通路起着保护作用在感染一些病原体,包括原生动物寄生虫(14)和化脓性细菌(15]。患者常染色体隐性MyD88不足已报告遭受危及生命,经常反复化脓性细菌感染。然而,有趣的是,他们的临床状况改善在以后的生活中,暗指适应性免疫的补偿效应(15]。符合他们的至关重要的作用在对抗感染,downregulation TLR-related分子或信号与脓毒症和自身免疫性疾病相关,如下面所讨论的。另一方面,这些分子upregulation已经与癌症有关,过敏,其他自身免疫性疾病和免疫异常在艾滋病毒(16,17),如下详细。
脓毒症是一种严重的疾病,特点是系统状态和一个已知或怀疑的存在,这可能导致快速的组织损伤。有限合伙人的认可TLR4在急性革兰氏阴性细菌感染在脓毒症的发病机制中扮演着重要角色。Weighardt和他的同事们发现,MyD88-deficient老鼠免受发展中脓毒症感染性腹膜炎疾病模型(一个幼童腹壁薄弱18]。IRAK4-deficient模型,发现小鼠受损严重的病毒和细菌挑战的反应(19]。最近,Ferwerda和同事报告说人类Mal / TIRAP多态性等位基因显示协会脓毒症的发病机制20.]。另一方面,其他人已经提供了证明Mkp-1, TLR-induced炎症,的一个关键负监管机构中扮演着一个关键的角色在先天免疫的抑制革兰氏阴性菌败血症(21,22]。MyD88还在感染性疾病中起着举足轻重的作用,作为证明了Naiki细菌性肺炎等人在另一个模型(23]。总的来说,这些研究表明,TLR途径中起着举足轻重的作用在脓毒症的发病机理和控制。
TLR在癌细胞表达和功能的重要性及其与肿瘤发生及肿瘤进展协会最近被检查。TLR4表达与胃癌等癌症和人类卵巢癌上皮。黄等人报道,TLR4表达小鼠肿瘤细胞,激活这些细胞的TLR4 LPS诱导的表达各种可溶性因子包括白细胞介素- 6、诱导一氧化氮合酶,interleukin-12, B7-H1, B7-H2和肿瘤细胞耐药细胞毒性t淋巴细胞攻击。LPS-stimulated肿瘤细胞上清液的因素也有能力抑制T细胞增殖和自然杀伤细胞活性(24]。凯利et al .,报道,人类卵巢癌上皮细胞(转换端)无所不在地表达TLR4和转换端细胞的增殖或增强细胞因子/趋化因子生产曲线端细胞是依赖于表达MyD88 [25]。MyD88-dependent信号控制几个关键修饰基因的表达在肿瘤发生和有一个关键的角色在自发和carcinogen-induced肿瘤发展(26]。其他人已经报道,TLR基因表达差异基因簇(TLR10-TLR1-TLR6)与一个显著降低前列腺癌的风险27]。
功能活跃TLR9识别也是被表达在一些人类的肿瘤,如肺癌、伯基特淋巴瘤,宫颈瘤、乳腺癌和前列腺癌28- - - - - -32]。虽然TLR9识别的作用在这些癌症的发展并不完全理解,TLR9识别似乎发挥重要的调节作用在这些肿瘤的几个32- - - - - -35]。基于这些发现,几个TLR9识别受体激动剂,包括CpG寡核苷酸,目前正在开发治疗癌症。这些代理有能力移植先天免疫反应,以及针对肿瘤的体液免疫反应,像他处36]。因此,CpG-ODN可以激活血浆DCs(髓)分泌的I型干扰素(IFN),也促进costimulatory分子如CD80和CD86的表达,在DCs以及TLR9-expressing肿瘤。这可以导致分泌各种细胞因子/趋化因子,激活自然杀伤(NK)细胞,1细胞,细胞毒性T淋巴细胞(ctl)。与这些不同机制,TLR9识别受体激动剂被发现在各种癌症治疗有效的试验(36- - - - - -40]。
TLR和自身免疫性疾病之间的联系也变得明显。据报道,抑制TLR4抑制实验性关节炎和导致的严重程度降低il - 1的表达在关节炎的关节41]。鲁洛夫•发现TLR4变体(Asp299Gly)可以降低其效力调解信号在风湿性关节炎患者42]。一个TLR2 R753Q多态性被报道中更普遍反应性关节炎患者(43]。同样,多态性TLR2和TLR4可能也很重要在患者(SLE的发病机制44和小鼠模型45]。此外,TLR7一直建议功能参与自身抗体生产,因此与系统性红斑狼疮的发病机制密切相关(46]。的确,x染色体的易位TLR7 y染色体基因已经记录了促进发展的致命狼疮小鼠许多免疫畸变,因此构成疾病的基因小鼠红斑狼疮(47,48]。
MyD88和IRAK1缺乏自身免疫的影响已经相当良好的文档记录。原田和同事报道,MyD88-deficiency推广/ lpr小鼠免受自身免疫性肾炎的发展,以低水平的血清anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA)抗体和减少细胞因子,包括干扰素-interleukin-12,白介素、干扰素-(49]。同样据报道,MyD88-deficient老鼠完全抗实验性自身免疫性葡萄膜炎(淡)和降低了Th1,但不是Th2反应对免疫与视网膜Ag) (50]。在所有上述研究脓毒症,癌症和自身免疫,警告时应牢记解释结果导出使用MyD88-deficient老鼠。记录,MyD88-deficient老鼠显示il - 1的损失——和IL-18-mediated函数表明MyD88-deficient小鼠的表型观察可能出现部分是因为缺陷信号下游的il - 1和地震-受体(51]。
自身免疫也似乎取决于另一个TLR信号分子的表达,IRAK1。据报道,IRAK1-deficient小鼠抗实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),表现出很少或没有在中枢神经系统炎症52]。IRAK1-deficient老鼠表现出以最小的IFN - Th1细胞发育受损分泌疾病期间与髓鞘抗原诱导免疫接种后(52]。作者建议这个观察机制可能与一个辅助影响抗原呈递细胞受损的次优TLR激活。我们最近的研究显示,IRAK1基因是高度相关的成人和儿童系统性红斑狼疮(53]。使用IRAK1-deficient老鼠,我们发现在老鼠身上的红斑狼疮易感性位点,Sle1或Sle3,缺IRAK1废除所有lupus-associated表型,包括IgM和免疫球蛋白g自身抗体,淋巴细胞活化和肾脏疾病。此外,缺乏IRAK1逆转与狼疮相关的树突细胞“多动症”(53]。
血红素oxygenase-1 (HO-1),一个关键的cytoprotective,抗氧化,抗炎分子,据报道,参与激活IRF3 TLR3或TLR4刺激后,或病毒感染。HO-1对于初级IRF3目标基因的表达是必要的编码咆哮,IP-10, MCP-1。实验性自身免疫性脑脊髓炎的模型,小鼠myeloid-specific HO-1缺乏患严重疾病关联与活跃的抗原呈递细胞,增强Th17细胞的渗透和nonregressing myelin-specific T细胞反应性(54]。有趣的是,干扰素,可以缓解这些缺陷。干扰素的生产过剩和干扰素-端依赖基因,IRF5等额外因素,发挥关键作用的发病机理的系统性红斑狼疮(42]。
3所示。潜在的治疗靶点TLR信号通路
由于大量的数据表明,TLR通路在多个致病过程中起着关键作用,通常自己或信号的目标产生极大的兴趣,因为奥尼尔(看过的55]。MyD88显然参与传染病、癌症、自身免疫性疾病,它显然是一个有吸引力的目标,对这些疾病的干预。Loiarro等人报道MyD88抑制剂ST2825, heptapeptide模拟专门设计用于抑制MyD88二聚作用,从而控制TLR介导炎症反应(56]。据报道,ST2825抑制MyD88二聚在co-immunoprecipitation实验中,和特定的homodimerization TIR域但不影响homodimerization死域。他们测试ST2825在自体免疫实验动物模型,和炎症性疾病,如红斑狼疮、炎症性肠病,多发性硬化症,并发现ST2825可能干扰IRAK1的招聘和IRAK4 MyD88,导致il - 1的抑制NF -介导的激活B和il - 6。他们也观察到ST2825抑制B细胞增殖并分化为浆细胞,以应对CpG-induced TLR9识别激活。Bartfai等人也设计了一个低分子量MyD88模仿,“4化合物”,这可能会干扰MyD88之间的交互和IL-1R TIR域(57]。化合物4抑制il - 1全身的增殖作用的磷酸化蛋白激酶中p38 EL4在新鲜分离小鼠胸腺瘤细胞和淋巴细胞,并显著减少il - 1全身发热反应体内。这些数据表明,MyD88可能是一个潜在的目标药物的使用在一些疾病设置增加TLR信号在哪里驾驶疾病发病机理。
调制的TLR的另一个信号分子通路,IRAK4,也被认为是一个有吸引力的治疗方法治疗癌症、自身免疫和炎性疾病。一系列小分子化合物,抑制IRAK4开发了王et al。58]。然而,这些IRAK4抑制剂在体外和体内的有效性还有待证明。另一组报道,双重抑制剂IRAK1, IRAK4 (RO0884)可以有效地抑制il - 1和肿瘤坏死因子-诱导p38激酶地图,c-Jun n端激酶激活,在人类细胞中il - 6生产(59]。通过压制IRAK1或IRAK4由核基因,他们还发现,IRAK4 il - 1反应至关重要但不是TNF -,而IRAK1 TNF -细胞反应的必要条件但不是il - 1。这些数据表明,抑制IRAK1和IRAK4激酶将有必要阻止促炎细胞因子的生产(59]。总的来说,这些发现提高希望IRAK1 / IRAK4抑制剂可能是自身免疫和炎症性疾病的治疗中获益。
政府与免疫调节序列合成oligodeoxynucleotides (IRS)专门抑制TLR7和TLR9识别信号(IRS 954)已被证明会降低干扰素的生产α由人类髓刺激后DNA或RNA病毒(60]。据报道,(NZB×NZW) F1小鼠显示血清抗核抗体的水平,减少蛋白尿和肾小球肾炎,增加生存在国税局954治疗61年]。另一个oligodeoxynucleotides抑制剂国税局661,具体TLR7,有能力显著降低疾病在推广/ lpr老鼠,特别是脾和淋巴结的权重和血清TNF水平α相比与saline-treated控制(62年]。注入国税局661但不是国税局954可以显著降低anti-dsDNA anti-Sm lupus-prone小鼠的抗体。最有趣的是,美国国税局661和国税局954可以发现肾脏和被发现是由肾小球细胞,肾小管上皮细胞,intrarenal巨噬细胞。炎症趋化因子的mRNA水平CCL2 CCL5和各自的趋化因子受体CCR2 CCR5在肾脏也减少了。与这些研究结果一致,该活动的抗体介入肾炎和慢性分数国税局661 -或国税局954 -治疗小鼠也明显降低(62年]。除了红斑狼疮,这些抑制剂也显示效果在其他自身免疫性疾病包括关节炎和多发性硬化(63年- - - - - -65年]。根据最近的一份报告表明,系统性红斑狼疮患者还取决于TLR信号(66年),对手的途径将赋予患者治疗中获益。
4所示。结论
TLR分子及其下游信号通路发挥重要作用在选择激活先天免疫细胞和细胞免疫系统的自适应的手臂。鉴于这个途径异常表达或激活在一些疾病,这个轴是一个有吸引力的治疗干预的目标。有越来越多的证据记录,这个途径的严重的TLR, MyD88或IRAK1/4可能在自身免疫和auto-inflammatory疾病具有治疗效果。另一方面,这些通路可能妥协的总严重免疫防御入侵感染和免疫监视对抗癌症。事实上,这些通路的受体激动剂似乎是有用的在这些疾病的设置。因此需要仔细选择的治疗目标TLR信号级联,并密切监管途径活性的程度,以达到所需的治疗终点。像其他许多分子生物学,TLR信号轴成为另一个“双刃剑”。