文摘
toll样受体(通常属于一个类的分子称为模式识别受体,他们是先天免疫系统的一部分,尽管他们调节适应性免疫反应的发展机制的影响。多项研究表明,通常,他们的细胞内信号组件,构成了一个重要的细胞通路介导炎症过程。此外,他们的重要作用在组织损伤的规定和伤口愈合过程的监管以及良好的细胞凋亡。然而,对这些受体的作用在癌症发展和发展已经增加在过去的年。通常是可能的候选人调解的影响肿瘤微环境内的先天免疫系统。迅速扩大的研究领域有关的表达和功能通常在癌症细胞及其与药物抗性和tumourigenesis协会,和TLR-based疗法作为潜在的免疫治疗在癌症治疗是发生在过去的年。
1。介绍
toll样受体(通常是一个家庭中扮演关键角色的跨膜受体特异性的或先天免疫防御,特别是在炎症反应对各种外源性病原体入侵,承认其为病原体针对受体的分子模式的高度保守的致病性组件的细菌、病毒、真菌和寄生虫(1]。一旦这些病原体有违反物理障碍如皮肤或肠道黏膜,它们被通常激活免疫细胞反应对其结构保守分子。最重要的角色在宿主防御通常是先天和适应性免疫反应的调节上皮细胞,第一道防线在呼吸道粘膜等网站,生殖泌尿系和胃肠道和皮肤。通常也有一个重要的角色在介导白细胞招募感染组织和微生物的吸收吞噬细胞(2,3]。激活抗原递呈细胞(apc),如树突状细胞(dc)和T -和B-cell-mediated刺激免疫反应主要是由于结扎的通常4]。
此外,通常有一个重要的角色在维持组织内稳态调节组织修复和再生。TLR配体在这种情况下可以是微生物(外生)或主机派生(内生)[5]。此外,TLR信号也已被证明能够调节细胞凋亡与抗凋亡蛋白的表达或抑制细胞凋亡。
他们自己的名字来自相似的蛋白质编码Toll基因在果蝇中鉴别出1985年克里斯蒂Nusslein-Volhard [6]。目前人类的TLR家族由十名成员,这是结构上的特点是存在富亮氨酸重复(远程雷达)域在细胞外的域和人数/白介素(IL) 1受体(行动)域在胞内域7]。流行病学研究的单核苷酸多态性,已确定在各种tumourigenesis TLR基因研究的关系。共同遗传变异的研究在不同的人口和经济增长的刺激癌症细胞系表明TLR4扮演重要的角色在h . pylori-associated胃癌的发展(8,9]。其他的研究已经发现,常见的多态性TLR2与结直肠癌的风险增加相关联(10),胃癌11)和淋巴瘤(12),在一个特定的单体型TLR10与鼻咽癌(风险增加有关13]。最近的一项研究显示中的一个常见基因变异的一个重要协会TLR10-TLR1-TLR6基因簇初始开发风险的降低前列腺癌的14]。
炎症和tumourigenesis和肿瘤进展之间的关系被广泛接受。无数的研究提供了令人信服的证据表明细菌,viral-induced炎症过程可能调解tumourigenesis。此外,众所周知,定期摄入非甾体类抗炎药物降低患某些类型的癌症的风险。
由于炎症和组织再生的重要作用,通常是可能的候选人调解tumourigenesis先天免疫系统的影响。TLR在癌细胞表达和功能及其与炎症过程和tumourigenesis协会将在这里讨论。
2。toll样受体信号通路
通常属于一个类的分子称为模式识别受体。这些受体的配体的组成部分其为病原体致病微生物和通常被称为的分子模式(pamp)。pamp的识别通常是先天免疫的基石和提供快速、高效的应对病原体在脊椎动物和无脊椎动物物种(15]。除了识别配体来源于外国微生物通常,特别是TLR2和TLR4已报告结合大量的内源性配体称为有关分子模式(抑制)释放受伤和发炎组织(5]。因此,TLR-mediated免疫反应可能是激活没有外国的微生物。在绑定的微生物配体,通常激活信号通路刺激细胞因子生产和其他地区的先天免疫反应。知名TLR微生物配体脂多糖(LPS),膜组件的革兰氏阴性细菌,细菌脂蛋白,lipoteichoic酸和真菌酵母聚糖,细菌鞭毛蛋白,双链RNA,单链RNA。TLR4的意义的革兰氏阴性细菌绑定有限合伙人。细菌lipopeptides和lipoteichoic酸(节目)刺激TLR2反应。TLR3和TLR7识别双链和单链RNA病毒感染,分别。TLR9识别识别nonmethylated CpG-containing细菌和病毒的DNA。
通常,主要用于检测细菌有限合伙人和脂蛋白位于细胞表面(TLR1、TLR2和TLR4-6),而那些主要识别病毒RNA和细菌DNA位于晚endosome-lysosomes这些材料加工(TLR3、TLR7 TLR8和TLR9识别)。TLR1、TLR2和TLR4、TLR6 heterodimerization启动信号。TLR2与TLR1形成或TLR6识别细菌triacylated diacylated脂蛋白,分别为(7]。广泛的抑制包括热休克蛋白,高机动组框1 (HMGB1),尿酸晶体,透明质酸,硫酸肝素,信使RNA,蛋白质表面活性剂,和细胞外基质的各种产品如纤连蛋白和纤维蛋白原建议激活通常(16,17]。
结扎TLR配体后,通常二聚和传输信号在整个细胞通过一个或多个四个适配器蛋白质:骨髓分化主要响应基因88 (MyD88),人数/ interleukin-1-receptor-domain-containing适配器诱导干扰素-(TRIF),人数/ interleukin-1-receptor-domain-containing适配器蛋白(TIRAP),TRIF-related衔接分子(有轨电车)。而MyD88是所有通常的信号级联的一部分除了TLR3 TRIF只与TLR3和TLR4(图1)。
TLR2和TLR4受体激动剂刺激MyD88装甲运兵车,如巨噬细胞和直流信号通路,导致后续下游主要的转录因子,激活卡巴光多肽基因的核因子b细胞(NF -增强剂B)和mitogen-associated蛋白质(地图)激酶信号通路(如ERK-CREB通路,JNK-AP1通路,和p38通路)(18]。这导致了快速诱导一氧化氮合酶的表达(间接宾语)和各种各样的促炎细胞因子,趋化因子及其受体,包括肿瘤坏死因子-α(TNF -1)、白介素(IL),il - 1IL-1ra il - 6,引发,il - 10, IL-12p40, IL-23,巨噬细胞炎性蛋白质(MIP) 1,MIP-1(图2)[19,20.]。这些因素启动炎症反应,增加血管通透性,直接直流和巨噬细胞的迁移从外围到中枢淋巴器官,调节适应性免疫的各个方面发展。
最近,自然产生调控t细胞亚群)表达通常已被证明。亚群来源于胸腺和特点是Foxp3的表达作为一个关键控制基因的发育和功能。他们的关键作用是维持免疫自我耐受性。最近的数据表明,通常在亚群的激活可以增加或减少他们的抑制活性,从而提供一个重要的先天和适应性免疫反应之间的联系(21]。Milkova NF -等人提出了一个重要的角色B的感应和调制信号通路抑制亚群的功能,如果他们面对TLR4配体如有限合伙人(22]。
3所示。toll样受体、组织修复和纤维发生
据报道,组织修复和再生过程取决于MyD88信号。信号通路的重要性已经证明了最近的一项研究显示,伤口愈合在MyD88-deficient受损的老鼠(23]。MyD88是通常的一个关键信号适配器2,4,5,7,8,9,11,而TLR3 MyD88-independent方式信号通过TRIF适配器途径。
TLR激活在伤口愈合似乎是由两个完全不同类型的配体:(1)在器官直接接触微生物群(肠、皮肤、肝),组织损伤导致故障的保护屏障和随后的TLR激活细菌pamp。(2)在许多器官,如肝脏、心脏、肾脏,组织损伤导致死亡和垂死的细胞释放的抑制导致通常和“无菌炎症反应的激活。“内生TLR配体的释放主要发生大规模的组织损伤后,特别是在很大比例的细胞发生坏死,如ischaemia-reperfusion受伤。激活通常修改组织损伤以积极或消极的方式通过招募炎症细胞释放细胞毒性或通过激活介质cytoprotective信号。通常产生cytoprotective作用和防止组织损伤肺部和肠道。在bleomycin-induced肺损伤,TLR2-TLR4——MyD88-deficient老鼠显示肺损伤程度的增加,尽管减少了炎症细胞的招募。江等人表明,通过阻断内源性配体肽链型透明质酸的方法,肺损伤的模式非常类似于MyD88和TLR2-TLR4-deficient老鼠24]。
相比之下,ischaemia-reperfusion受伤表示深刻的场景injury-promoting TLR2和TLR4是最彻底的。几项研究已经表明保护TLR4-mutant或缺陷小鼠肝脏和心脏ischaemia-reperfusion [25,26]。DCs是最有可能的候选人间接损伤后缺血再灌注损伤。肝缺血再灌注后,野生型但不TLR4-mutant树突细胞肿瘤坏死因子的强劲增长——显示生产(27),一个著名的中介的肝缺血再灌注损伤后迅速而强有力地从巨噬细胞释放和直流TLR激活(28,29日]。因此,最可能的情况是,HMGB1释放坏死实质细胞激活TLR4在直流反过来释放肿瘤坏死因子-促进组织损伤。
toll样受体也参与调节上皮细胞增殖和血管生成后受伤。TLR4 -葡聚糖硫酸酯钠后和MyD88-dependent信号(DSS)介导的结肠损伤,需要诱导环氧酶2 - (Cox2)介导的一代的前列腺素E2 (PGE2)和刺激上皮细胞增殖(30.]。MyD88-Cox2信号促进再生在很大程度上是由巨噬细胞的迁移对受伤的网站来刺激上皮细胞祖细胞的增殖。PGE2所提供的刺激信号刺激巨噬细胞是至关重要的。改善上皮修复的机制可能是通过PGE2-dependent激活表皮生长因子受体(EGFR) [31日]。TLR4-MyD88信号轴还参与调节血管生成恢复血流受损组织的网站。促进血管生成的TLR4似乎局限于特定的病理生理情况下。皮肤伤口,没有MyD88导致伤口愈合慢,减少血管生成,降低血管内皮生长因子(VEGF) [23]。TLR4单独激活诱导VEGF是不够的,但是需要腺苷的存在,在很大程度上是由转录upregulation HIF1绑定到一个已知的缺氧反应元素VEGF促进剂(32]。
此外,有越来越多的证据,通常直接目标成纤维细胞诱导激活信号。一个主要机制通常调节纤维发生的反应是通过转化生长因子β(TGF )信号通路。在肝脏,TLR4和MyD88需要在慢性肝炎肝纤维化的发展。激活TLR4糖分会让肝星状细胞,成纤维细胞在肝脏的主要前体,向TGF的影响从而,促进胶原蛋白的生产33]。这种效应的差别是由对这些抑制TGFpseudoreceptor,小鹿斑比。通过MyD88-dependent介导和TRIF-independent差别小鹿斑比对这些通路(33]。此外,通常促进纤维母细胞的促炎和抗凋亡信号通过NF -人口B (34,35]。
4所示。toll样受体和细胞凋亡
toll样受体的有效活化剂NF -B通路(4]。NF -B的转录调节凋亡基因bcl - 2等,进气阀打开,c-FLIP,细胞凋亡(IAP)的抑制剂,TRAF分子(36]。有越来越多的证据表明,通常提供信号,促进上皮细胞在应激条件下的生存。已经证明,通常在肺部和肠道产生cytoprotective作用[24]。此外,TLR4-MyD88-NF -B-Cox2轴是参与细胞凋亡的保护结肠的正常和癌变前的细胞(30.]。Cox2是众所周知的中介的凋亡、增殖和肿瘤促进作用在结肠如上所述30.]。
(NK)此外,通常帮助自然杀手细胞杀死感染细胞通过直接刺激NK细胞或诱导的I型干扰素,IL-15。贝克尔等人发现,利什曼虫lipophosphoglycan(液化石油气)激活NK细胞TLR2 [37]。
5。toll样受体和Tumourigenesis
几项研究表明,TLR信号有助于肿瘤的生长在许多器官。癌症的发展一直与微生物感染有关,损伤,炎症和组织修复。随后激活通常在癌细胞和随后的细胞因子/趋化因子的信号级联生产可以促进癌细胞生存,药物抗性,因此肿瘤进展。在最近的一项研究中,黄等人报道TLR4的表达在小鼠肿瘤细胞系和表明TLR4在这些肿瘤细胞的激活的LPS诱导肿瘤逃避免疫监视(38]。在另一份报告显示,在子群的卵巢癌上皮细胞表达MyD88,结扎TLR4的LPS诱导细胞增殖和增强细胞因子/趋化因子生产(39]。黄等人还显示,单核细胞增多性李斯特氏菌通过TLR2(促进细胞增长40]。2007年,他等人描述TLR4的表达在人类肺癌细胞(41]。直接促进癌细胞生存和inflammation-induced药物抗性与hyperactivation NF -B在癌细胞,导致upregulation抗凋亡蛋白如c-FLIP, XIAP和抑制proapoptotic蛋白质如伯灵顿和Caspase-9 [42,43]。另一份报告显示,TLR2的结扎诱导肺癌细胞增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK)以及NF -B所示的延长癌细胞生存(40]。
许多最近的研究调查了老鼠致癌作用缺乏通常或TLR适配器分子使用模型的癌症炎症反应。这些模型提供一个肿瘤生理环境因此占通常的可能作用在stroma-tumour交互,可能由内生TLR配体释放坏死肿瘤细胞。TLR4-deficient小鼠显示出深刻的减少发育不良,肿瘤的大小和数量44]。类似的结果在一项研究中报道,调查MyD88在结肠癌的作用。MyD88不足导致减少致癌作用检测不到发炎的迹象的结肠癌模型(45]。此外,发展fibrosis-associated慢性肝炎患者的肝细胞癌,很可能由TLR-MyD88提升途径(33]。
另一个有趣的假设是癌症的发展可能是一种异常的组织修复的控制机制就失去了它的功能。管制的存在感染、炎症和/或组织损伤tumourigenesis发生在不同阶段,会导致不受监管的TLR-regulated组织修复反应(46]。小分子核糖核酸(microrna)是一类小分子RNA调节基因表达在转录后的水平,可能致癌基因或肿瘤抑制功能。几项研究已经证明microrna与TLR函数之间的联系,因此潜在的与炎症和癌症的形成。mir - 155之一,研究最多的microrna与炎症和癌症有关,是高度表达的b细胞淋巴瘤、乳腺癌和肺癌,胰腺腺癌。最近的一项研究表明,配体TLR2, TLR3, TLR4和TLR9识别都可以诱发upregulation mir - 155的表达,通过MyD88——和TRIF-dependent通路47]。mir - 146高度表达的乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌和乳头状甲状腺癌,NF -的目标吗B,调节TLR2, TLR4或TLR5结扎48]。
6。toll样受体和肿瘤微环境
调节肿瘤微环境中的免疫反应可能是另一个TLR激活的结果。浸润免疫细胞促进肿瘤的生长和转移。在口腔上皮鳞状细胞癌的研究已经表明,免疫细胞浸润的程度直接相关的形态和病理级别转换从正常到恶性表型(49]。在癌症发展和组织修复过程中,免疫渗透的特点是大量的巨噬细胞,产生VEGF、il - 6、il - 10,前列腺素,进气阀打开,被罩。主要是巨噬细胞,炎症细胞一直被视为关键调解人参与癌症启动和推广(50]。他们促进血管生成和细胞外基质分解和重构,促进癌细胞的入侵。
肿瘤基质是由不同的细胞数量包括巨噬细胞、淋巴细胞,血管细胞,carcinoma-associated成纤维细胞。Versican,大量细胞外基质蛋白多糖,积累在肿瘤间质和癌细胞。它参与细胞粘附、迁移、侵袭及转移和血管生成,所有功能。最近的一项研究已经证明,versican可以激活tumour-infiltrating髓细胞通过TLR2和coreceptors TLR6 CD14和引起促炎细胞因子的生产包括TNF -提高肿瘤转移(51]。versican之间的交互和TLR2链接炎症和转移。
作为居民成纤维细胞和内皮细胞(ECs)也表达功能TLR2及其coreceptors versican可能触发激活成纤维细胞和ECs,导致interleukin-8显著增加(引发)生产52]。引发促炎趋化因子和白细胞趋化,tumourigenic, proangiogenic属性。它增加内皮细胞和癌细胞的增殖和生存,增强肿瘤细胞的迁移,ECs,肿瘤浸润的中性粒细胞在网站(53]。有趣的是,结扎的TLR2 versican似乎直接参与多种类型的肿瘤间质细胞的激活,包括巨噬细胞和炎性细胞因子分泌的诱导产生炎症微环境好客肿瘤恶化[54]。
7所示。toll样受体和癌症治疗
最初的观察,某些癌症患者并发细菌感染也会经历伴随缓解他们的恶性疾病(55]。有人建议,宿主分子包括TNF、与中介的内毒素的抗肿瘤效应(56]。然而,后续测试使用重组TNF显示的许多毒性内毒素然而等于没有显著的抗肿瘤疗效的临床试验和实验室研究。尽管TNF未能实现抗肿瘤效应,一些细胞因子的识别和生产提供癌症免疫学家的梦想。然而,几乎所有的一些细胞因子检测动物肿瘤模型,但没有表现出类似的抗肿瘤内毒素的影响,但只有一个例外:il - 12。考虑之间的密切相似的抗肿瘤特性内毒素和il - 12和内毒素能诱导il - 12生产,它被假定内毒素产生抗肿瘤效应通过感应和il - 12的生物活性。有趣的是,风险敞口的直流pamp像TLR配体诱导IL-12p70直流产生高水平,促进有效的t细胞帮助(55]。小鼠的研究还表明,只有成熟TLR配体生成成熟DC可以使产生il - 12和促进最佳的t细胞帮助57]。在这方面,它最近证明成熟鸡尾酒结合TLR3配体polyinosinic-polycytidylic酸(聚(我:C))和TLR7/8配体R848补充收益率直流高迁移能力和IL-12p70生产在t细胞遇到[58]。vaccine-matured直流提高体内抗肿瘤反应是否未知但所有这些发现开辟新的道路有关的角色通常肿瘤疾病的治疗。
最近的一项研究表明TLR4和MyD88发挥重要作用在抗肿瘤化疗和辐照后的反应。TLR4-deficient小鼠有明显大的阿霉素和铂治疗后肿瘤或辐照比野生型老鼠59]。数据从这个研究表明,细胞死亡诱导化疗或辐照诱发HMGB1的释放,随后引发TLR4在DC活化,增强抗原表达,促进细胞毒性t细胞反应。TLR信号的激活适应性免疫系统导致试图利用这种反应对肿瘤细胞通过使用外源性TLR配体。它已经表明,高剂量的toll样受体激动剂可导致细胞凋亡和直接杀死肿瘤细胞和辅助细胞的肿瘤微环境,而低剂量的toll样受体激动剂促进癌症生长[60]。TLR激活也可能导致肿瘤回归通过增加血管通透性和招募白细胞,导致肿瘤细胞溶解和NK细胞毒性T细胞。除了通常是重要的在巴尔病毒等微生物病原体的识别,乙肝和丙肝病毒、人类乳头状瘤病毒和幽门螺杆菌,所有的人类癌症的重要病原学的代理。
TLR2/4受体激动剂对化疗有前途的分子——或者radiotherapy-relapsing肿瘤。TLR2/4信号产生TNF -所需,这是诱导DC成熟和迁移(61年]。成熟的DC,到达淋巴结诱导淋巴细胞的快速和持续拥堵交通和数量决定了t细胞增殖和效应响应的大小。在这方面,辅助t细胞2 (Th2)免疫和抗体反应可能不是理想的癌症Th1和细胞毒性t细胞反应是必要的(62年]。TLR-dependent细胞因子发挥关键作用的Th1 / Th2平衡的建立和维护,与il - 12和干扰素-提交细胞Th1谱系分化(52,59]。干扰素-和白介素丰富当地环境吸引了t细胞的肿瘤丰富CD4细胞因子环境促进了发展+Th1抗肿瘤反应,最终引起细胞毒性CD8+抗肿瘤细胞的反应。相反,在缺乏白介素、干扰素-,il - 4促进Th2发展。
TLR2和TLR4受体激动剂可能有不同的能力来影响Th-cell扩散(19,63年]。TLR2优先诱导il - 10细胞因子,抑制多种促炎细胞因子的合成,这属于鼠标Th2反应。
相反,具体因素引起的TLR4 (IP-10, il - 12、IL-15和干扰素-)都与Th1血统相关的承诺。但情况有点复杂的观察Komai-Koma等人,TLR2表达激活t细胞作为抗原t细胞costimulator发展和参与t细胞记忆的维护64年]。
此外,TLR2/4信号促进iNOS-dependent chemotherapy-resistant肿瘤细胞克隆的细胞凋亡。TLR2/4受体激动剂,om - 174是一种很有前途的抗癌分子转移。在癌症患者的研究表明,静脉om - 174诱导耐受肿瘤坏死因子-分泌,在等离子体水平已知permeabilize neoangiogenic肿瘤血管细胞毒性药物的通道(65年]。
牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)是另一个TLR2/4受体激动剂对浅表膀胱肿瘤有效(65年]。ok - 432, penicillin-killed和冻干制剂low-virulence应变的酿脓链球菌(a组),是一种TLR4受体激动剂,已成功用于多种恶性肿瘤的免疫治疗代理,包括头部和颈部癌症和口腔鳞状细胞癌(66年]。ok - 432极化Th1 t细胞反应占主导地位的国家。•等人表明OK-PSA ok - 432的活性成分,通过激活凋亡还通过p53-independent通过TLR4信号通路在头部和颈部癌症细胞(67年]。咪喹莫特,合成兴奋剂TLR7已被证明非常有效的作为基底细胞癌的单一疗法,当局部使用奶油(5%68年]。它也被运用于治疗光化性角质物质和生殖器疣。
8。结论
通常出现在过去的十年里,先天和适应性免疫反应的主要监管机构。此外,TLR通路已被证明中发挥关键作用的规定组织损伤和伤口愈合过程以及细胞凋亡的调节。然而,对这些受体的作用在癌症的人数一直在增加。有一个大型和越来越多的文学探索协会与tumourigenesis TLR生物学。常见的TLR基因的多态性与几种类型的癌症风险增加有关。TLR激活和调节肿瘤微环境中的免疫反应和随后的信号级联细胞因子/趋化因子生产可以促进癌细胞生存,药物抗性,因此肿瘤进展。此外,不受监管的TLR-regulated组织修复反应tumourigenesis不同阶段期间,和几个microrna的upregulation TLR结扎,可能解释TLR通路的关键作用在癌症的发展过程中。另外,TLR激活增加了微生物或内源性配体可能刺激抗癌免疫力。
采取上述考虑,针对TLR与toll样受体激动剂可能有前途的抗癌的有效方案和延长生存在癌症复发的患者在化疗。因此,更好地了解TLR信号通路的作用和调节和效应的进一步研究TLR激活癌症细胞是必不可少的理解肿瘤起始和进展。