文摘
IL-1R / TLR家族已收到相当多的关注潜在的炎症通过监管机构的能力作为活化剂或抑制炎症。哮喘是一种慢性炎症性疾病,其特征是,气道高反应过敏性炎症,升高血清总,有浓度过敏原特异性IgE水平,并增加Th2细胞因子的生产。IL-1RI-IL-1和ST2-IL-33通路的发现是至关重要的过敏性炎症引起了兴趣,这些受体作为潜在的目标为支气管哮喘发展新的治疗策略。论述了当前使用中和马伯或可溶性受体结构耗尽细胞因子,使用中和马伯或重组受体拮抗剂阻断细胞因子受体,从实验研究和基因治疗哮喘。针对IL-1RI-IL-1以及ST2-IL-33通路可能承诺在未来疾病修饰方法。
1。介绍
哮喘的特征是过敏性气道炎症与当地嗜酸性粒细胞浸润,肥大细胞,激活T辅助淋巴细胞(1]。初始免疫应答负责的一代有浓度过敏原特异性CD4 + T helper-2细胞(Th2)产生Th2细胞因子(il - 4, IL-5 IL-9, IL-13),但不是T helper-1 Th1细胞因子(- 2、il - 12和干扰素-[干扰素-])。压倒性的证据在文学支持过敏性炎症的概念是由Th1、Th2细胞因子之间的不平衡,有利于Th2免疫反应(1]。il - 4,连同IL-13 Th2-cell需要发展,密切参与监管敏化有浓度过敏原特异性免疫球蛋白E (IgE)生产的B细胞,这是一个基本机制在过敏性哮喘的发病机制2]。IL-5主要细胞因子参与嗜酸性粒细胞生长、成熟,分化,生存,和激活(3,4]。交联有浓度过敏原特异性IgE肥大细胞和活化的T细胞和嗜酸性粒细胞在随后遇到抗原刺激的释放各种预制和newlysynthesized产品,包括组织胺、细胞因子和趋化因子。这些导致气道特征变化,导致气道阻塞,气道高反应性(AHR),杯状细胞化生,粘液生产过剩,粘膜水肿,和气道重塑5]。
肺部过敏炎症可以诱发小啮齿动物,比如BALB / c小鼠,被广泛用作实验模型对人类哮喘,和药物疗法的临床发展中心(6]。最常见的一种allergen-induced气道炎症的小鼠模型涉及到使用小剂量的小鼠致敏蛋白过敏原其次是过敏原的挑战气道引起肺部炎症(7]。这通常是通过注入腹腔内的蛋白质以及一个氢氧化铝佐剂提高蛋白质的免疫原性8]。免疫系统之后有机会发起反对抗原蛋白(敏感)好几天,动物收到进一步接触抗原直接到肺部的气溶胶或通过后鼻漏后鼻滴剂(挑战)。这个典型的导致AHR,嗜酸性粒细胞肺粘液分泌过多,和增加IgE水平,所有功能通常与人类有关过敏性哮喘(5]。
il - 1家族参与了炎症和免疫反应(9]。成员包含活化剂和抑制炎症的9]。通常受体(IL-1Rs)及的toll样受体)是一个大型的成员总科系统守恒的蛋白质参与先天免疫和炎症(10]。这两个受体的共同特征的家庭包括细胞质地区存在的保守序列称为人数/ IL-1R(行动)域9,11]。IL-1R / TLR-driven免疫反应也有重要作用的感应和/或监管过敏炎症和疾病发作。
ST2, IL)的一名成员-1受体家族,在1989年首先被确定为一个孤儿受体(12]。2005年,发现interleukin-33 (IL-33)作为ST2配体提供了新的见解ST2信号通路(13]。ST2 / IL-33信号参与t细胞介导的免疫反应,尤其是Th2细胞和Th2-associated细胞因子的生产(14]。
过敏性哮喘是作为慢性炎症性疾病的一个例子来展示IL-1R / TLR-related途径提供治疗干预的可能性。由于类似的角色在过敏性炎症的发病机制,重点是IL-1RI-IL-1和ST2-IL-33通路审查他们的潜在治疗靶点治疗哮喘(15]。特别注意到实验方法验证目标的可能性IL-1R / TLR探索新兴的治疗方法。
2。IL-1RI-IL-1
IL-1R首次描述和克隆的家庭11,16- - - - - -21]。IL-1R类型1 (IL-1RI)包含三个细胞外免疫球蛋白(Ig)域9,11]。第二个链,il - 1受体辅助蛋白质(IL-1RAcP) [22据报道。至关重要的信号转导的il - 1和IL-33 IL-1RI高度同源。IL-1RAcP形成异质二聚体IL-33R IL-1RI或α链(ST2) [9]。IL-1RI和IL-1RAcP形式il - 1受体复杂(IL-1a和IL-1b),结合天然il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra) [23]。果蝇蛋白质人数有胞质域同源序列IL-1RI [24),叫做TIR域。还发现在每个TLR的胞质域,有时缩短Toll-IL-1受体域(25]。IL-1RI TIR域和coreceptor IL-1RAcP对于信号转导是必要的。
2.1。信号通路
il - 1的详细结构绑定到IL-1RI / IL-1RAcP复杂的被发现,以及结构IL-1RA绑定到IL-1RI / IL-1RAcP [26,27]。在结晶的研究中,IL-1RI发生构象改变绑定il - 1并允许IL-1RAcP形成异质二聚体(9]。il - 1受体异质二聚体的形成复杂结果的近似邻行动领域。这个复杂的新兵胞内适配器分子,包括MyD88(骨髓分化因子88),伊拉克共和国(IL-1R相关激酶),和TRAF6(肿瘤坏死因子(TNF) 6] receptor-associated因素,激活信号转导途径等核因子-B (NF -B), AP-1(激活蛋白1)、物(c-Jun n端激酶),和p38 MAPK (mitogen-associated蛋白激酶)21,28]。
在哮喘动物模型、持久NF -κB在支气管是由粒细胞激活通过il - 1和肿瘤坏死因子-诱导我B -退化,保持免疫反应在哮喘气道29日,30.]。IL-1Ra IL-1RI紧密结合块要么il - 1的活性α或il - 1。的一个结合位点IL-1Ra结合IL-1RI高亲和力,第二个结合位点不能招募IL-1RAcP [9]。
2.2。研究IL-1RI / il - 1 Pathway-Deficient老鼠
il - 1 / IL-1R1发展的关键作用的过敏Th2反应在温和的和更严重的哮喘研究[31日]。il - 1的作用在过敏性哮喘模型肺免疫反应已经调查了使用IL-1R1-deficient [IL-1R1 (老鼠)]。肺嗜酸性粒细胞的炎症反应,杯状细胞增生,启动的CD4 + T细胞在支气管淋巴结和他们招聘到肺部,和抗体反应,包括免疫球蛋白,IgE,和IgA强烈减少IL-1R1 (控制BALB / c小鼠相比)。相反,在一个模型的更严重的哮喘,嗜酸性粒细胞的炎症反应,抗体反应,CD4 + T细胞在淋巴结IL-1R1之间具有可比性(启动)和野生型老鼠。这些结果表明il - 1的一个重要的角色在发展中过敏/ IL-1R1 Th2反应,但严重的过敏Th2反应可能不是必要的。
另一项研究表明,il - 1在发展中扮演重要角色的AHR验证il - 1,il - 1,两个分子的天然抑制剂(32]。它表明,卵清蛋白(OVA)全身的AHR, OVA-specific T细胞增殖,通过T细胞il - 4和IL-5生产,以B细胞分泌和IgG1 IgE, il - 1/不足(il - 1()/()小鼠在野生型老鼠从水平显著降低,而反应在IL-1RA (/)老鼠正在深刻地加剧或增强。这些观察表明,il - 1在气道高反应性的发展中扮演重要角色,在建立一个重要的促炎细胞因子之间的平衡及其抑制剂在过敏性气道疾病(33]。
2.3。实验应用针对IL-1RI / il - 1通路
使用哮喘动物模型,针对IL-1RI / il - 1的影响路径表进行了总结1。试剂使用包括重组腺病毒表达人类IL-1ra (Ad-hIL-1ra),重组人类interleukin-1受体拮抗剂(rhIL-1ra)和il - 1中和抗体和il - 1α。后气道与卵清蛋白致敏,气道高反应性抑制,炎症浸润,IL-5生产后在小鼠表达抗原挑战IL-1Ra腺病毒(34]。使用豚鼠致敏与不同的过敏原,两项研究使用rhIL-1ra也证明减少过敏原引起的呼吸道症状的挑战[35,36]。关于对炎症的影响,降低粘附分子的表达只有在一项研究[36]。在小鼠中和anti-IL-1对待β吸入抗原部分降低气道高反应性抗体,但同时降低其他粘附分子的表达,以及抑制il - 4 (37]。
3所示。ST2-IL-33
IL-33,另一个IL-1-like细胞因子,驱动器Th2-associated细胞因子的生产在体外极化Th2细胞。在活的有机体内,IL-5 IL-33诱导il - 4的表达和IL-13并导致严重的粘膜器官病理变化(13]。小鼠注射人类IL-33展览令人印象深刻的动脉壁病理改变,肺,肠组织(13]。特别相关的IL-33-driven Th2反应的概念是杰出的嗜酸性渗透的肺部组织。气道平滑肌细胞IL-33表达蛋白质和mRNA水平。IL-33表达增加支气管活检在哮喘受试者相比,控制,以及受试者患有严重哮喘(38]。
通过ST2 IL-33介导的生物效应,对肥大细胞特异表达il - 1受体相关蛋白和Th2淋巴细胞(15),已经被证明可以作为一个重要的效应分子Th2反应在某些实验设置,包括小鼠哮喘模型。IL-33政府诱发AHR通过诱导il - 4和杯状细胞增生,IL-5, IL-13完全独立的获得性免疫系统。管理IL-33诱发和杯状细胞增生肺气道高反应性在缺乏一种自适应免疫系统(39]。它刺激肥大细胞产生IL-13 FcRI-independent方式(40]。
之前的研究表明ST2 Th2细胞上高表达,它似乎扮演一个角色在Th2细胞激活41]。ST2基因是il - 1受体家族的成员,产生分泌可溶性形式,可溶性ST2 (sST2),和一个跨膜形式,ST2L [42]。ST2L的结构类似于il - 1受体I型(IL-1RI),由三个细胞外免疫球蛋白域和胞内人数/ il - 1受体域。虽然细胞外领域常见sST2 ST2L, sST2缺乏转移膜和胞内受体Toll-interleukin-1域(15]。
超越其作为治疗目标,sST2也成为一种疾病生物标志物。之前的研究在人类患者和动物模型表明,血清的sST2水平升高在哮喘(43,44]。因此,建议sST2 Th2细胞介导疾病发挥了至关重要的作用。管理sST2-Fc重组融合蛋白或sST2表达载体有效地哮喘小鼠变弱炎症反应,减少Th2细胞因子的生产(45]。这些治疗实验表明sST2负调节Th2细胞介导免疫反应,而不是ST2L。
3.1。信号通路
ST2受体IL-1RI和IL-18R相似,它是由三个细胞外Ig域和胞内域。T1 / ST2-dependent IL-33反应类似于古典IL-1-like信号,符合IL-33 coreceptor受体信号通过招聘,IL-1RAcP [28]。IL-33形成异质二聚体复杂ST2和IL-1RAcP信号转导(46,47]。因此,IL-1RAcP代表共同在il - 1受体家族对IL-33信号通过T1 / ST2至关重要,除了il - 1信号。绑定IL-33 ST2受体激活NF -κB和MAPKs,诱发Th2细胞因子表达式,并导致严重的粘膜器官的病理变化。ST2可以隔离TLR适配器分子如MyD88 [48),而TRAF6 IL-33信号通路中的关键信号传感器(49]。
3.2。研究ST2 / IL-33 Pathway-Deficient老鼠
ST2 (老鼠)开发减少过敏性气道炎症与野生型小鼠(WT)。这是与IL-5的分化有关+T细胞。然而,il - 4和IL-13水平是相似的在WT和ST2 (老鼠)。显著增加,总有一个小细胞,巨噬细胞和嗜酸性粒细胞聚集ST2 BAL液体()小鼠相比WT老鼠(50]。这些表明IL-33 / ST2信号是过敏性气道炎症的一个重要途径。IL-33可能参与肺巨噬细胞活化在临床哮喘和可能发挥重要作用的放大或者激活的巨噬细胞(AAM)极化和趋化因子生产,造成先天和Ag-induced气道炎症(51]。
使用一个主肺肉芽肿模型诱导曼氏裂体吸虫鸡蛋,汤森等人证明了肉芽肿形成,以嗜酸性粒细胞浸润,废除在T1 / ST2-deficient老鼠[52]。天真的免疫细胞数量、细胞因子水平,Th1、Th2细胞发展,搞笑同形像总产量是正常的在T1 / ST2-deficient老鼠。在缺乏T1 / ST2-expression基本同步感应肺肉芽肿形成和Th2细胞因子(il - 4和IL-5)生产发生在应对次级肺肉芽肿的形成。这些数据清楚地表明:T1 / ST2表达式在Th2-like细胞因子反应的发展过程中发挥作用。
3.3。实验应用针对ST2 / IL-33通路
使用哮喘动物模型,针对ST2 / IL-33通路的影响总结表2。试剂使用包括中和抗体IL-33,中和抗体T1 / ST2 sST2重组,ST2-expressing重组质粒。anti-IL-33治疗显著降低血清IgE分泌,嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量和浓度il - 4, IL-5,和IL-13 bronchioalveolar灌洗液与管理控制抗体相比,这表明阻断IL-33可能是一个治疗过敏性哮喘的新策略(53]。阻塞IL-33-T1 / ST2信号使用抗体对T1 / ST2废除持续的AHR,表明IL-33-T1 / ST2发展的途径不仅是必要的过敏反应,但也为其维护。Anti-T1 / ST2抗体也大大降低il - 4的表达。相比之下,IL-13水平保持不变(54]。
在哮喘小鼠模型,预处理sST2降低il - 4, IL-5, IL-13生产从IL-33-stimulated脾细胞(42]。这表明sST2作为负调节的Th2细胞因子的生产和过敏性气道炎症调节IL-33信号的生物活性。可溶性ST2 IL-33直接结合的激活和抑制NF -κB在EL-4细胞中稳定表达ST2L,表明sST2的复杂和IL-33无法绑定到ST2L。增强sST2的表达水平是也通过静脉注射基因转移,导致数量大幅减少,嗜酸性粒细胞和il - 4和IL-5水平BAL液(44]。
4所示。结论和未来的角度
集体,IL-1RI−il - 1和T1 / ST2−IL-33途径至关重要的免疫控制过敏炎症(图1)。哮喘治疗哮喘动物研究、新兴战略旨在恢复细胞因子(il - 1和IL-33)的不平衡和调节炎症信号通路(IL-1RI和ST2)和结构变化,细胞因子和扭曲从炎性反应转向监管的回应。潜在的治疗方法可能确定新的战略目标的关键分子介质驱动炎症反应在哮喘肺。这些策略包括使用中和马伯和可溶性细胞因子受体的消耗结构,通过绑定到重组受体拮抗剂受体阻断,小分子受体拮抗剂或中和马伯[55),和目标受体和细胞信号转导途径激活细胞因子受体结扎后,和基因疗法(表达受体拮抗剂或可溶性受体)。这些方法提供疾病修饰治疗。
最近,有很多集中在信号通路参与了哮喘。其中,物和p38 MAPK通路成员吸引了太多的利益,除了NF -B AP-1和信号传感器和转录激活(STAT) 656]。这些信号通路参与IL-1RI-IL-1和T1 / ST2-IL-33通路。知识的进步的细胞和分子潜在炎症介质参与哮喘,有很多承诺未来潜在的新疗法的发展。