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toll样受体(通常)是一种强有力的触发炎症免疫反应。没有严格监管他们的激活可能会导致病理,所以当务之急是扩大我们的理解管理的监管机制TLR表达式和函数。一个家庭可以提供一个平衡的免疫调节蛋白影响TLR活动是白细胞Ig-like受体(LILRs),充当先天免疫受体上。这里我们描述LILR家族,他们的抑制作用在单核细胞的细胞谱系的TLR活动,他们的信号通路,在细菌感染抗菌效果。代理已经确认的增强或抑制LILR活动提高未来的可能性,调制LILR函数可以作为一种手段来调节TLR活动。
1。toll样受体活性和抗原呈递细胞表型
toll样受体(通常)是模式识别受体检测微生物产品的能力。他们可以提供所需的初始危险信号警报身体细菌或病毒感染,扮演一个关键的角色在先天和适应性免疫反应的激活。通常承认其为分子模式(pamp),包括脂多糖(LPS),革兰氏阴性细菌的膜组件;脂蛋白、功能蛋白质固定在细胞膜;鞭毛蛋白,鞭毛的重要组成部分;热休克蛋白的高表达在细胞压力和微生物核酸(1,2]。结扎个人或复杂的通常可以激活不同的信号通路。最通常的信号通过MyD88导致NF -B或MAPK激活(图1),最终导致与抗菌防御相关基因的转录如炎性细胞因子、聚集有关的分子,MHC,一氧化氮(NO) (3,4]。
通常被广泛表达在免疫细胞和具有独特的功能依赖于细胞类型和信号通路(5,15]。我们将关注他们对树突状细胞和巨噬细胞的影响,可以作为专业抗原呈递细胞(apc)。通常的表达谱apc(表子集之间的不同1),包括血浆DCs(髓)骨髓DCs (mdc), monocyte-derived DCs (moDCs)和巨噬细胞。TLR信号在这些免疫细胞触发一个子集激活计划,包括细胞因子分泌;pDCs分泌I型干扰素(IFN -α通过招聘),有一个基本的抗病毒功能的免疫细胞在T细胞分化[及其作用16]。相比之下,mDCs和moDCs主要分泌il - 12,一个强有力的促炎细胞因子参与T细胞分化和NK细胞的激活17]。巨噬细胞,它提供一个初始的抗菌反应,还会分泌白介素和肿瘤坏死因子α发挥重要作用在凋亡细胞死亡和细菌裂解18]。除了生产可溶性细胞因子和趋化因子,upregulation等各种细胞表面标记所需的聚集有关分子和MHC抗原演讲后也观察到TLR活动(19,20.]。其中,最好的定义聚集有关分子CD80、CD86,和B7-H1。CD80和CD86绑定在T细胞CD28提供一个激活信号,而B7-H1结合PD1产生抑制性信号(21]。聚集有关的分子调节的类型和细胞因子分泌的APC被认为是由个体通常由激活信号,并且可以确定下游免疫反应的性质(20.,22,23]。
在迁移到淋巴结,激活DCs存在微生物抗原'一个特定的T细胞反应。类II-restricted MHC抗原由辅助T细胞(Th)承认,然后分泌促炎细胞因子招募效应细胞B细胞的成熟和援助。Th细胞反应是由他们的细胞因子分泌概要文件。例如,细胞因子il - 12和IFN-I主导Th1反应,导致招聘的促炎效应细胞的间隙感染。Th17细胞通过分泌促炎和IL-17和il - 22生成刺激,例如,从其他效应细胞抗菌蛋白的分泌。Th2反应细胞因子il - 4和IL-25占主导地位,导致抑制促炎细胞因子分泌和进一步扩散。Th1反应所需的病原体。然而,在过度免疫激活,Th1反应可能会损害宿主组织,提高病理或慢性炎性疾病的可能性。为了防止这种情况,Th2和调节性T细胞的数量(亚)是必需的,调节Th1反应的影响(24]。
T细胞分化,要么Th1、Th2或Th17概要文件依赖于类型的聚集有关分子和细胞因子表达的APC (28,29日),这是反过来由TLR信号配置文件。在这方面,通过个人或不同组合的TLR信号可以控制自适应免疫反应的性质对任何特定抗原(30.]。TLR4、TLR7 TLR8通常认为触发的Th1反应,而TLR2牵连诱导Th2反应。然而,最近的研究已经证明,同时coligation TLR2和其他通常改变信号配置文件并最终所需的直流签名T细胞的分化,并可能抑制TLR4介导的反应(31日]。Coligation dectin-1等辅助分子也被认为在极端免疫反应(32],Eisenbarth等人已经证明抗原刺激的水平可能影响直流签名,与高水平的有限合伙人引发Th1反应,和低水平的Th2反应31日,33,34]。
作为入侵病原体可能拥有多个pamp和触发几个通常,任何感染预测会引起多方面的T细胞反应。此外,通常是已知的与其他受体和招募适配器复杂分子参与信号级联,有可能是一些这些交互功能的监管机制。参与TLR监管机制才刚刚变得明显。清道夫受体(SRA或CD205) (39],单一Ig IL-1R-related分子(SIGIRR) /人数IL-1R8被描述为候选人调节蛋白(40]。白细胞Ig-like受体家族的成员(LILR,也被称为教师,LIR, CD85,和米尔41- - - - - -43])也成为调查的重点在被证明对TLR函数产生一个强大的抑制作用[44)(图2)。
2。LILR及其小鼠等价物(PIR和LILRB4)
LILRs是一个家庭的先天免疫受体主要表达的抗原递呈细胞和B细胞。十一个人类LILRs家庭成员分成三个不同的组:激活、抑制和解决。LILR列为抑制(LILRB1-5)有一个胞质尾包含2 - 4 immunoreceptor tyrosine-based抑制域(ITIMs)。LILRs列为激活(LILRA1-2, 4 - 6)缺乏任何信号的主题,而是拥有一个带电精氨酸残基与Fc适配器蛋白质使协会ε国际扶轮γ(45]。到目前为止,这是唯一确定衔接分子与LILR,虽然有可能是其他适配器分子这种联系的能力。然后直接通过Fc信号ε国际扶轮相关immnuoreceptors tyrosine-based activatory域(itam)。尽管这种分类,所谓激活组包含受体能够起到抑制作用,这一现象已经观察了好几ITAM-bearing免疫受体被认为是相关的信号强度(46]。
迄今为止LILRs守恒在进化和同系物已确定在啮齿动物(47,鸡48),和牛49]。在啮齿动物,LILR等价物被称为成对immunoglobulin-like受体,一个家庭,包含多个激活受体(PIR-A),但只有一个抑制性受体,PIR-B [47,50- - - - - -52]。pir被列为LILR同系物由于他们在基因序列的相似性和位置,表达谱,结构,功能53- - - - - -55]。他们已经被证明是一个有效的工具来检查这些受体的作用[51]。小鼠同系物,LILRB4以前被称为gp49B [56]。
类似于通常,LILR APC子集之间的不同(表表达式1)。MDC和moDCs表达LILRA2 LILRB1、LILRB3 LILRB4,而髓表达LILRA4 LILRB1, LILRB4 [6,57]。LILRB1, LILRB4和LILRA4表达却降低了对DC成熟(6,58]。个别受体发挥其监管功能以多种方式。Upregulation和/或交联的Upregulation LILRB2抑制co-stimulatory分子装甲运兵车,导致T细胞无力(59]。相比之下,信号通过LILRA2抑制CD1b upregulation, HLA-DR, CD40, CD80、CD86, CD206,有效阻止T细胞的激活和增殖60]。与LILRB2抑制APC效应函数的表达下调聚集有关分子,LILRB4最近被证明能够抑制APC应对细菌感染通过上调il - 10生产和随后下调引发分泌。结扎LILRB4似乎并不影响聚集有关分子的表达(61年]。然而,陆et al .,证明LILRB4能够抑制肿瘤坏死因子-α通过抑制Fc释放γ国际扶轮的信号(62年),符合小鼠LILRB4抑制炎性细胞因子生产的能力(63年]。LILRB4也被证明是高度表达的恶性肿瘤患者,这种受体被认为扮演关键角色的感应宽容。然而,目前尚不清楚LILRB4表情恶性肿瘤细胞诱导调节性T细胞,或如果LILRB4表达式与T细胞结合配体呈现他们无能63年]。
3所示。LILR配体特异性和信号
LILR和PIR的家庭成员已被证明参与细菌接触(64年]。PIR-A1和PIR-B及其对应的人类同系物LILRB1和LILRB3绑定包括细菌大肠杆菌、幽门螺旋杆菌、和金黄色葡萄球菌(64年]。细菌配体(s)参与这种交互尚未确定和个人受体不同细菌特异性。然而,最彻底的特征为LILR MHC类配体(MHC I)。不像其他MHC-I-specific受体,LILRs显示广泛的古典和模形式的mhc i特异性;LILRB1 LILRB2绑定所有古典mhc i以及一些模等位基因(65年]。结合CD1d LILRB2已经证明,这是一个MHC-I-like分子能够呈现非蛋白抗原T细胞(66年]。CD1d通常是被NKT细胞的细胞受体,导致促炎效应细胞的激活和目标细胞溶菌作用。因此LILR调制CD1d活动可能特别重要的细菌感染,可导致overaccumulation感染细胞的脂质(66年,67年]。
抑制LILRs已被证明与独立展览功能与激活受体如通常。抑制LILR携带自己的信号图案,从2到4 ITIMs细胞质尾。ITIM域的数量的变化提出了导致信号放大或替代信号分子的招聘7]。在激活磷酸化酪氨酸ITIM成为对接网站内的Src同源性2 domain-containing磷酸酶1 (SHP-1)或SHP-2,或SH2domain-containing肌醇phosphatise(船)58]。这些磷酸酶脱去磷酸下游关键分子级联或参与的ITAM信号激活受体,顺向抑制的影响(7]。SHP-2尤为重要,在这两个积极的和消极的调节细胞分化[58]。虽然尚未完全定义,这些信号模式可能会发现模拟调制的TLR激活(68年,69年]。
如前所述,激活LILR有一个带正电的胞质域内精氨酸残基,使协会与适配器蛋白质,比如Fcε国际扶轮当激活时,酪氨酸分子ITAM Fc的领域ε国际扶轮γ由Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化激酶,创建绑定网站进一步的信号分子,如zap70或syc [7]。招募了信号分子可以根据细胞类型的不同,因此LILRs可能参与调节多种细胞内信号通路(70年]。
3.1。LILR-Mediated TLR的控制功能
LILR-mediated TLR活动的控制已经记录了几个不同的细菌感染。在的情况下金黄色葡萄球菌,LILR PIR-B受体可以绑定病原体与TLR2和触发释放抑制性细胞因子如il - 10 (64年]。TLR2信号的抑制PIR-B PIR -一项研究证实过度Th2反应是观察到的老鼠,加上DC成熟受损。这种抑制DC成熟被认为源于缺乏PIR-B IL-3常用信号通路,调节IL-5, gm - csf (71年]。
的证据作用LILR(及其小鼠同系物)提供一个平衡TLR活动是最惊人的高死亡率沙门氏菌感染小鼠缺乏抑制受体PIR-B [72年,73年]。有趣的是,而不是加剧了免疫反应,并未出现人们也许预期在缺乏一个抑制性受体,PIR-B-deficient老鼠实际上更容易沙门氏菌引起的感染,减少phagosomal氧化剂生产,所需溶酶体(内细菌裂解72年]。
分枝杆菌即麻风感染可能导致结核样的(T-lep)或麻风结节的麻风(L-lep)。患者T-lep通常显示一个局部的疾病形式,与有效的细菌清除率。在L-lep,患者患有疾病传播,大量的细菌。虽然发病相关因素的影响,目前还不清楚,但是多态性在TLR2/1被认为扮演一个角色(60]。Bleharski et al .,在研究基因表达分析确定的5.4倍超表达LILRA2 L-lep皮肤损伤,而T-lep [73年]。感染巨噬细胞刺激与LILRA2配体显示抗菌反应减少了40%,表明LILRA2还能抑制巨噬细胞(抗菌功能73年]。此外,结扎LILRA2大大减少il - 12的生产通常,扭曲细胞因子对Th2-biased反应活动。这是重要的免疫反应T-lep病变(感染通常是包含清除)Th1-biased,而L-lep有着更高的细菌负荷和Th2-biased传播感染。因此,它是可能的过度LILRA2 L-lep结果Th2-biased免疫反应不足和更严重的疾病(60]。LILRB5、LILRB3 LILRA3也在L-lep病人病变,尽管他们在感染的相关性还有待决定(70年]。
通过不同的信号通常已被证明导致不同LILR表达谱(6,61年,74年]。在人类细胞抑制性受体LILRB2和LILRB4调节沙门氏菌感染后,效果似乎是介导主要由有限合伙人的认可,由heat-inactivated激活LILRB4也发生沙门氏菌和沙门氏菌有限合伙人(61年]。在这方面,LILRB4可能在TLR4监管发挥着重要的作用。类似的关系存在其他LILR TLR: LILRA4可以调节TLR7/9活动pDC和LILRA2已表现出抑制TLR4-mediated活动。
在病毒感染,pDC子集在抗病毒免疫调节中起着重要的作用由致病性配体激活。TLR7/9,连同TLR3和TLR8本地化endosomal /溶酶体隔间[75年),他们的激活导致TNF -的生产IFN-I,一群强有力的抗病毒细胞因子。newly-characterised受体LILRA4表示只有pDCs,它似乎发挥重要作用在控制病毒TLR刺激的活动。识别的配体后,tetherin(也称为BST2), LILRA4会使TLR7和TLR9-mediated干扰素的生产和肿瘤坏死因子-和减少钙动员(76年]。然而,LILRA4活动并不影响细胞的成熟,作为upregulation CD80 / CD86还观察到。LILRA4也能够抑制TLR7和TLR9识别信号之前抗原刺激后,而是有选择地表达下调对pDC激活(76年,77年]。同样在小鼠模型中,PIR-B已表现出抑制TLR9-mediated信号通过布鲁顿酪氨酸激酶(对)杀人案磷酸化,后来抑制NF -B激活(78年]。
4所示。修改通过LILR TLR活动信号
鉴于LILR TLR活动的强有力的影响,有可能在未来使用这些受体作为治疗工具TLR信号的调制。例如,抑制LILR self-ligand可以触发的最高亲和力,HLA-G [70年]。这模mhc i等位基因有一个限制的分布表达式,局限于胎盘滋养层细胞和胸腺上皮细胞,但在某些病理包括nonrejected同种异体,艾滋病毒感染和肿瘤79年,80年]。HLA-G表达式被触发的upregulation LILR [80年]。HLA-G也有一种自然倾向形成disulphide-bonded二聚体进而提高绑定LILRB1 LILRB2,导致增强的免疫抑制效应(81年]。因此,有治疗潜力重组HLA-G用于表达下调TLR通过加强LILR活动的影响。
进一步加强LILR表达式会产生阻尼效应对TLR活动。表达水平的LILR某些代理也可以增强;维生素D3、地塞米松和尼氟酸已被证明调控LILRB2和LILRB4 DCs的表达,这是看到一篇il - 10分泌和Treg分化。虽然确切的机制参与耐受诱导在这些研究中尚未完全阐明,高表达的LILRB4被认为是与抑制NF -密切相关B激活(82年,83年]。最近的一项研究调查的影响1,25 (OH)2D3在DCs上证明这个代理能够调控LILRB4 moDCs和mdc但不是髓。这可能是由于这一事实的正常表达水平LILRB4 pDCs明显高于mdc (84年]。进一步,IDO活动缺乏色氨酸(trp)细胞在最近的一项研究来定义直流耐受机制和亚群的感应。Brenk等人发现,在直流tolerisation LILRB3和LILRB4调节。然而,替代的是无法扭转耐受性条件,和DCs继续刺激T细胞分化成监管表型。此外,他们只有通过anti-LILRB4抗体可以恢复任何函数DCs和随后的T细胞。作者预测,直流调节诱导以这种方式可能会影响epigentics foxP3基因转录和提供抗原Treg细胞,因此提供一种机制开放治疗操作(85年]。
鉴于LILR的强大的抑制特性,它可能会调节这些受体的表达或与化疗前为了提高治疗效果。阻塞的抑制功能LILR最近在一项研究已经证明莫雷尔Bellon,阿莫西林的证明有能力干涉LILRB1 NK细胞MHC类的认可我,这一发现可能产生大影响肿瘤免疫学和治疗(86年]。随着进一步的研究,细菌与LILR将最有可能证明基本定义监管途径参与TLR病原体的反应。随着越来越多的为这些抑制性受体配体被发现,新的治疗方法,针对特定的潜在发展LILR允许塑造免疫反应的可能性疾病设置。