文摘
toll样受体(通常)是由先天免疫反应细胞表达和发挥重要作用的激活对外国病原体。最近表明,通常有一个重要的角色之间的串扰神经元和神经胶质细胞在中枢神经系统(CNS)。据报道,TLR信号与阴阳作用在中枢神经系统有关。TLR信号与神经发生的时候,它也发现参与神经退行性疾病的发病机制。本文将重点讨论TLR信号在神经胶质细胞在神经退行性疾病如阿尔茨海默病、朊病毒疾病,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,帕金森病。理解的TLR信号模式识别的神经胶质细胞可能导致新的治疗目标应用程序。
1。介绍
通常toll样受体识别其为病原体守恒的分子模式(pamp)的细菌、病毒、酵母、真菌和寄生虫(1]。至少13 TLR基因存在于哺乳动物,和功能配体已确定(2]。通常1 - 9在小鼠和人类的表达,而表达通常10 - 13只在老鼠身上(3]。
TLR通路的严格控制是至关重要的维持体内平衡,通常overactivation以来一直与各种传染病和炎性疾病。TLR接触导致转录因子核因子的激活B (NF -B),负责监管促炎细胞因子的诱导,如肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子),Interleukin-1(il - 1)和白细胞介素- 6 (il - 6)。它还可以激活增殖蛋白激酶(MAPK)的家人包括p38和c-Jun n端激酶(物)3]。这些激酶参与基因的转录和规范mRNA的稳定性。这些通路的严格监管的结果翻译修饰过程。
由各种受体激动剂激活TLR-mediated信号并不总是涉及到一个简单的锁钥模式中的绑定。所有通常的细胞外领域分享重要的结构特征,但调解反应广泛不同的受体激动剂,指出更复杂的交互。需要许多额外的蛋白质激活TLR-mediated信号受体激动剂,包括coreceptors和对接分子在细胞表面和绑定催化剂,促进某些交互,如热休克蛋白(4- - - - - -6]。除了coreceptors必不可少的贡献和辅助互动合作伙伴,大多数通常也作为人类——或形成。
2。TLR信号通路
通常是1型跨膜糖蛋白,存在富亮氨酸重复(远程雷达)域和一个人数/ il - 1受体(行动)域7]。远程雷达在不同数量的蛋白质和参与配位体识别和信号转导8]。细胞内的行动领域部分由大约200个氨基酸,包含家庭成员之间高度保守的序列。通常是提出二聚配体结合后,产生的招聘行动domain-containing适配器分子启动下游信号通过交互TIR区域内(9]。
通常份额的家庭结构的性质不仅其细胞外远程雷达结构,而且其胞内域,这与胞内蛋白激酶相互作用传递受体激动剂参与的信号。目前,5个这样的适配器是已知的。适配器的主要创始成员,这个家庭是88 (MyD88)骨髓分化因素,继电器的信号最TLR家族成员,主要倾向于引起一个NF -B-mediated激活的基因,包括编码TNF -趋化因子(碳碳主题)配体5 (CCL5或咆哮),il - 1和趋化因子白介素8(引发;CXCL8)。少占统治地位的适配器是MyD88 adaptor-like蛋白质(Mal),行动domain-containing适配器诱导干扰素-(TRIF)和TRIF-related适配器蛋白质(电)。最近的证据表明,与TRAF6 TRIF associates和诱发NF -B信号向细胞因子和趋化因子的生产(10]。第五热红外适配器的指控(无菌和热/犰狳motifs-containing蛋白质)可以抑制TRIF [11]。
TLR信号可能导致不同的反应在独特的细胞类型与MyD88独特变异的交互。不是每一个细胞都表达了相同的一组适配器。例如,它正迅速成为明显的选择性表达在神经元较少用到的MyD88类型,使这些细胞特别敏感TLR-mediated的激活物细胞凋亡通路,相反,NF -B通路对炎症反应和神经胶质细胞。这样,适配器的选择性表达强烈反应的质量影响安装不同类型的细胞一个给定的toll样受体激动剂。
TLR4是第一个TLR具名的orthologue果蝇人数(12,13]。TLR2结构与其配体3和4最近阐明并提供ligand-induced激活的通常的理解14- - - - - -17]。所有通常绑定到它们的配体结构,揭示了一个共同的“M”形建筑。细胞外的c终端域收敛,因此允许之间的交互行动领域发生并启动下游信号事件(18]。
TLR配体包括广泛的病原体。每个致病性配体结合到一个特定的受体,例如:TLR2在真菌的识别中扮演一个重要的角色,革兰氏阳性,分枝杆菌组件。TLR2可形成一个复杂TLR1或TLR6和应对lipopeptides从各种各样的微生物。TLR1-TLR2二聚体响应triacylated lipopeptides,而TLR2-TLR6响应diacylated lipopeptides。TLR3识别双链RNA(极)。TLR4负责识别脂多糖(LPS), TLR5负责识别细菌鞭毛蛋白(19]。单链RNA被TLR7 TLR8, TLR9识别识别DNA,可以是主机或病原体派生(3]。TLR9识别与细胞反应对细菌胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG) DNA [20.]。有趣的是,几个TLR家族成员,包括TLR2和TLR6,配合不同pamp的识别出现在巨噬细胞(21,22]。例如,TLR2-mediated应对phenol-soluble modulin TLR6增强,但被TLR1、指示功能这些受体之间的相互作用(23]。
3所示。TLR信号介导中枢神经系统的神经胶质细胞的激活
先天免疫在中枢神经系统主要取决于神经胶质细胞的功能,特别是星形胶质细胞和小胶质细胞,是重要的早期控制病原体复制,直接招聘,激活适应性免疫系统所需病原体识别和清除(24]。
在休息的情况下,在啮齿动物体内,通常1 - 9在中枢神经系统中发现了定量实时PCR, TLR3表达[将尤为强劲25]。通常的水平可以调节中枢神经系统病毒和细菌感染,治疗TLR刺激,或中枢神经系统自身免疫25- - - - - -28),提供一个机制来放大炎症反应的病原体感染中枢神经系统。人类神经胶质细胞不一定相同的TLR概要文件显示为啮齿动物神经胶质细胞。培养小胶质细胞和星形胶质细胞组织化学染色TLR3和TLR4显示两种截然相反的特性。TLR3和TLR4发现完全本地化的多孔结构内小胶质细胞,而不是表面的细胞。然而,随着培养的星形胶质细胞,TLR3和TLR4只被发现在细胞表面26]。这个引人注目的亚细胞定位的差异通常之间的小胶质细胞和星形胶质细胞可能与这些细胞的吞噬和抗原加工性能差(29日- - - - - -32]。
3.1。TLR在小胶质细胞
小胶质通常作为一个至关重要的第一道防御细菌或病毒感染。为了应对多个细菌或病毒toll样受体激动剂的外观,TLR-mediated信号促进生产的多种炎症介质(审核(33,34])。此外,吞噬作用被TLR刺激激活,这可能是特别相关的细菌的间隙以及聚合或异常蛋白质淀粉样纤维等中枢神经系统(35,36)(图1)。像其他macrophage-like细胞,小胶质细胞可以表达本质上不同的TLR家族成员。TLR表达式很难检测到在休息小胶质细胞在一个健康的中枢神经系统,多个通常迅速出现在激活的细胞。主小胶质细胞在体外持续表达的一系列广泛的通常(通常1 - 9)在不同程度26,37]。组成型表达通常主要是小胶质细胞和主要限于circumventricular器官(CVOs)和脑膜,直接访问的地区流通,尽管他们可能在其他地区,下级表达了(28,38,39]。这种独特的定位使中枢神经系统识别病原体存在的边缘以及那些侵入中枢神经系统。像在巨噬细胞,通常只发现在endosomal小胶质细胞的囊泡,说明在检查他们的主要作用吞噬碎片。而小胶质细胞表达所有通常在随时可检测水平(26),通常1 - 4是最主要,TLR2最高度表达TLR相比其他家庭成员;这适用于小胶质细胞在啮齿动物和人类。Lehnard et al。40]表明小胶质细胞的主要细胞类型表达TLR4在老鼠的大脑。
外源性和内源性TLR配体激活小胶质细胞。通常在小胶质细胞可能调解不同途径导致神经或神经毒素表型。小胶质细胞的激活与肽聚糖TLR2配体(35),有限合伙人作为TLR4受体激动剂(41),或TLR9识别配位体CpG [42),显著提高了阿尔茨海默病神经毒素淀粉样蛋白的摄入β(一个β)蛋白在体外。最近的一份报告(43)显示一个增强的吞噬能力的小胶质细胞对淀粉样蛋白以及认知改善的政府低剂量的CpG作为TLR9识别受体激动剂。此外,这个小组强调,间隙没有后跟的释放一氧化氮(NO)和谷氨酸神经毒性介质。
然而,与TLR配体活化的小胶质细胞也产生神经毒性分子如促炎细胞因子,不,活性氧(ROS),和过氧亚硝基44]。特别是LPS-activated小胶质细胞产生大量的谷氨酸,一个重要的神经递质也是一种有效的神经毒素(45)和注射LPS激活TLR4在小胶质细胞和少突细胞损伤有关40]。
3.2。TLR在星形胶质细胞
主要鼠星形胶质细胞表达各种各样的通常,但比小胶质细胞在较低水平,这表明星形胶质细胞可能是重要的抗病毒反应中枢神经系统。通常1 - 9的表达被发现在小鼠星形胶质细胞表面。此外,生理条件下小鼠星形胶质细胞似乎表达高水平的TLR3 [46,47]。迄今为止,人类星形胶质细胞表达通常已报告1 - 5和TLR 926,48,49]。通常6 - 8的缺乏可能是由于不同种类或不同的隔离和培养条件的结果。通常2 - 4在星形胶质细胞明显察觉在细胞培养模型和体内创伤或炎症48- - - - - -50]。
TLR信号在星形胶质细胞可以激活的生产范围广泛的神经刺激促炎和抗炎介质,而不是仅仅的因素。像小胶质细胞,一个健康的人类中枢神经系统几乎不表达通常在星形胶质细胞,但一旦炎症发展,TLR表达式出现在星形胶质细胞的细胞表面,通过免疫组织化学方法检测(26]。
偏好的星形胶质细胞表达水平升高到200倍的TLR3激活是令人费解,因为目前唯一已知的配体TLR3 dsRNA,据信在病毒复制成为一个中间。然而,dsRNA通常比分泌到细胞内,而微环境,及其在中枢神经系统细胞的微环境可检测存在是罕见的。Bsibsi et al。48]表明TLR3-mediated人类星形胶质细胞反应比TLR4-mediated更全面的反应。TLR3-mediated激活星形胶质细胞产生的各种因素,是众所周知的神经保护介质,如纤毛神经营养因子、neurotrophin-4,和血管内皮生长因子和抗炎细胞因子,如TGF -、il - 10和IL-11。实际上,当聚我:C, TLR3受体激动剂,添加到organotypic人类大脑切片文化,生存的神经元显著提高(48]。
星形胶质细胞需要更长的时间比小胶质细胞产生细胞因子和生长因子或上调通常针对TLR激活。此外,TLR3-mediated星形胶质细胞的激活导致强烈的吲哚胺2,感应3-dioxygenase [50]。这种酶将细胞外的色氨酸转化为犬尿氨酸,从而减少其在微环境的浓度,进而显著提高任何Fas-ligand-induced附近的t细胞凋亡的敏感性(51]。这样,TLR3-mediated诱导吲哚胺2,3-dioxygenase星形胶质细胞作为当地immune-suppressive因素(50]。
3.3。TLR在神经元细胞
越来越多的证据表明,通常在组织发展中发挥作用,细胞迁移、分化、和修复过程,特别是在应对内源性配体分子。令人信服的证据表明,神经元可以表达不同的功能通常包括通常2,3,4,8 (52- - - - - -58]。在其他细胞,表达水平是动态的,受可溶性介质包括干扰素)的影响γ,或者通过能源不足56,57,59]。TLR3表达被发现在培养人类神经元后病毒感染(60),而在人类大脑神经元组织狂犬病病例或单纯疱疹病毒感染61年]。
最通常的,除了TLR3表达在不同的细胞如胶质细胞、信号通过MyD88家族的创始人家族成员,主要是激活一个NF -B-mediated响应。神经元MyD88变体,另一方面,与线粒体associates,微管和JNK3,调节神经元死亡在剥夺氧气和葡萄糖。首选的表达在神经元MyD88赋予不同质量的TLR响应能力等这些细胞与细胞胶质细胞不表达这种MyD88变异,但使用其他适配器TLR-mediated传递信号。因此,TLR3,集中在神经元的生长锥,触发生长锥崩溃(55]。TLR2和4诱导凋亡的死亡(54],TLR8抑制神经突产物和触发凋亡53]。在所有这些提到的现象,从NF -信号通路独立运作b .显然,通过引入不同MyD88变异的主导适配器TLR-mediated胞内信号,神经元增长大多数TLR-mediated信号转变成负面的信号,发展,甚至生存。
订婚的TLR4神经元诱发nociceptin的表达,一个opioid-related神经肽(58]。然而,这种反应不同于TLR4-mediated反应在许多其他细胞,神经元明显使用受体MD-1,而不是经常使用的MD-2,连同CD14和TLR4受体激动剂LPS伙伴绑定相互作用。这实际上说明神经元调节TLR-signaling平台不仅引入不同寻常的胞内适配器的独特的信号通路,但也采用常见表面coreceptors调节响应。
4所示。TLR信号链接神经毒性
虽然通常的刺激对神经胶质细胞的激活函数消除的重要病原体,这些函数可以对细胞毒性的中枢神经系统的再生能力有限。有限合伙人暴露引起深刻的小胶质激活与少突细胞死亡有关,髓鞘脱失,和增加的脆弱性神经元损伤,依赖TLR4信号(40,62年]。同样,小胶质细胞暴露于B组链球菌(GBS)或肺炎链球菌血清型2也显示神经毒性特性,依赖TLR2 [63年,64年]。一些报道表明LPS-stimulated星形胶质细胞也毒害神经的,而其他人则表明,只有小胶质细胞毒性(所需40,65年]。通过没有毒性似乎主要介导。事实上,药物的封锁伊诺能够防止神经元死亡的存在激活神经胶质(64年,65年和救黑质神经元死亡66年]。
刺激与TLR配体还能抑制星形胶质细胞的能力吸收过量的谷氨酸(65年,67年),因此星形胶质细胞在神经毒性可能更重要的角色模型中谷氨酸会引起死亡的一个主要机制。
注入聚我:C Pam3CysSK4进入中枢神经系统可以导致TLR3或神经退化TLR2-dependent方式,分别为(63年,68年]。局部注射LPS直接进入中枢神经系统造成严重损失的黑质多巴胺神经元(69年和海马的神经元70年]。新生神经元在海马体和黑质多巴胺能神经元似乎对有限合伙人的影响非常敏感,甚至外围注入的低水平的有限合伙人减少了这些细胞的数量(71年,72年]。
5。TLR信号链接神经发生
神经发生的过程是创建新的神经元在成年人的大脑神经祖细胞。它发生在两个主要的大脑subventricular区(SVZ)及齿状回(DG)的海马体(73年]。神经发生的机制是新兴的随着时间的推移。最近的证据表明,神经祖细胞也表达通常53,74年]。卷等。74年)提出,由于TLR2广泛表达于大脑,在早期细胞表达神经元标记,他们可能参与成人海马神经发生。他们已经证明在TLR2-deficient老鼠,减少神经祖细胞的分化成神经细胞,分化成星形细胞的增长,这TLR2活化剂提高分化。分化的增加是通过NF -介导的B通路。此外,TLR4被发现参与通过MyD88-dependent和MyD88-independent途径扩散。TLR4不足导致增殖和分化的增加(74年]。
TLR8动态表达在老鼠大脑发育和本地化神经元和轴突,它可以调节神经突产物和细胞凋亡53]。TLR2和TLR4表达在成人神经祖细胞和可能影响[增殖和分化74年]。一些通常是强烈的表达在胚胎大脑和TLR3和TLR8涉及神经发生和发展中大脑神经突结果而TLR2和TLR4可以调节成年神经发生75年,76年]。
在胚胎发育,TLR3负调节神经祖细胞分化[77年]。最近也有人建议,在成年人的大脑TLR3调和生产抗炎和神经保护因子,因此TLR3激活可以促进细胞存活(48]。TLR8抑制小鼠神经突的生长和诱导神经细胞凋亡,通过一个NF -独立的机制。(59]
6。TLR信号在神经退行性疾病
神经胶质的功能障碍和神经受体,改变细胞环境,会导致神经退行性疾病。因此,通常的作用在调节细胞对压力的反应条件可能在神经系统疾病进展起到至关重要的作用,可以在细胞分裂与年龄相关的变化。针对特定TLR信号可能允许的成熟和功能神经胶质和神经元细胞在神经修复援助。
6.1。阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,特点是进步的记忆缺陷,认知障碍、人格改变。组织病理学特征包括沉积神经原纤维缠结(非功能性测试)、进步突触功能障碍,很久以后,海马神经元死亡,特别是在(78年- - - - - -80年]。
炎症的作用在疾病进展的广告不是完全理解,增加大量的研究结果表明,A淀积和非功能性测试激活潜在疾病病理先天免疫反应(81年]。一个斑块被激活星形胶质细胞和小胶质细胞包围和渗透,这被认为是当地的主要来源炎症组件(82年]。
越来越多的新兴数据描述的参与通常在AD的发病机制。第一行的证据显示增加不同的表达和upregulation TLR基因和TLR-related基因在AD患者和小鼠模型。例如,TLR2和TLR7较高的表达水平应用转基因老鼠,这积累存款在他们的大脑,那么他们的匹配控制,在6个月大的时候83年]。
考试TLR表达大脑中透露,CD14表达增加,TLR2和TLR4在广告人类的大脑和动物模型41,84年- - - - - -86年]。Plaque-associated小胶质细胞TLR2展览mRNA水平升高,4、5、7、9 (87年)(图1)。注射的β在海马体引发TLR2基因表达(88年]。感兴趣的是,TLR4的多态性,从而导致减弱信号响应对应2.7倍减少风险为迟发性的广告89年]。
Fiala et al。90年报道称,在一个刺激,单核细胞正常的受试者的转录调控1、4-mannosyl-glycoprotein 4 --N-acetylglucosaminyltransferase (MGAT3)(图1)。下游MGAT3对吞噬作用的影响可能取决于通常确实有一个upregulation后通常激活。有趣的是,患者单核细胞的广告通常有下调MGAT3和TLR基因与正常的人。此外,有缺陷的吞噬作用的差别可能与对这些MGAT3,建议使用小干扰rna (MGAT3吞噬作用的抑制90年]。
另一条线的证据显示,在广告形式出现在TLR4的TLR功能障碍,这是表面的局部小胶质细胞(图1)。丧失在TLR4突变抑制小胶质细胞激活走向口供,这将导致减少促炎细胞因子il - 6和TNF -的数量也没有。TLR4也被发现导致全身的小胶质细胞神经毒性。三分子复杂组成的TLR4、MD-2和CD14完成了全细胞刺激通过聚合β。还有一个高水平的TLR4在转基因应用小鼠和AD患者的大脑中。(86年]。
Tahara et al。36]表明TLR4功能丧失的突变APP转基因老鼠增加扩散和纤维沉积没有应用的表达增加,吸收在TLR4突变小胶质细胞减少。他们还表明,激活TLR - 2, 4, 9间隙的增加(36,42]。Balistreri等人报道,TLR4多态性参与衰老,和在一些与年龄相关的疾病,如广告91年]。的表型相关细胞因子表达的变化。这样一个单体型已经减少了促炎细胞因子的生产(92年]。AD患者在意大利人口增加促炎单体型频率(91年]。
Lotz et al。93年]表明共同服用的1-40 TLR2和TLR4受体激动剂,Pam3-cys有限合伙人,分别导致了添加剂的释放和TNF -。然而,共同服用的1-40 TLR9识别受体激动剂CpG,导致释放减少和TNF -。这表明,并不是所有的toll样受体激动剂增强的刺激效应在先天免疫(93年]。在小胶质细胞(图1),通常在功能上与其他细胞表面受体相互作用,包括CD36,整合素,CD47,清道夫受体,结合纤维,启动细胞内信号通路的激活94年,95年]。
但是。针对TLR治疗在广告中的应用
应用小鼠模型与TLR4缺乏有不溶性增加β在大脑皮层,TLR4野生型相比应用小鼠模型(36]。因此,因素增加的小胶质细胞间隙,没有产生炎症介质,候选的治疗广告(图1)。
这些结果表明,TLR信号通路可能参与的间隙存款在大脑中,通常可以治疗目标应用程序在广告36]。事实上,正是表明注射LPS的intrahippocampus衍生品(TLR4配体)广告减少老鼠的大脑负载,这表明小胶质细胞的激活TLR4可能治疗广告(96年]。
Bisdemethoxycurcumin是一种天然姜黄素、姜黄(咖喱)的次要成分,提高吞噬和清除从大多数广告患者细胞中,增加MGAT和TLR基因的转录97年]。此外,管理局CpG, TLR9识别活化剂,在APP转基因老鼠,导致的间隙小胶质细胞(42]。
总之,TLR激活可能调节神经胶质细胞活动广告。最近的研究表明的参与通常2,4,5,7,9小胶质细胞的促炎反应走向,这可能与神经毒性(图1)。然而,通常2的激活,4和9也与吞噬作用的神经毒性β和抗炎反应(TLR9识别),这可能导致神经保护(图1)。因此,通常2的表达水平升高,4日和9日,通过基因改造或对特定的受体激动剂,可能是一个治疗在广告中的应用。事实上,最近的出版物(98年]建议的使用通常2和4受体激动剂作为一种特定的巨噬细胞激活增加的间隙在一个广告小鼠模型。另一种治疗方法可以减少TLR5和7,通过使用成分或特定拮抗剂(图1)。
6.2。朊病毒疾病
朊病毒感染性粒子主要由蛋白质组成。朊病毒疾病,朊病毒创建beta-sheet-rich胞外聚合物,错误折叠形式,在不同的组织,如脾、肌肉和大脑。在大脑中,聚合朊病毒是由神经元,神经退化紧随其后。朊病毒疾病具有遗传性,因此也称为传染性海绵状脑病(谢霆锋)。朊病毒疾病发生在人类和动物多年。人类朊病毒疾病克雅氏病(CJD) (99年]。所有已知的朊病毒疾病和神经病理影响大脑的结构特性,比如神经损失,星形激活(神经胶质过多症),和海绵状的变化,目前无法治愈的,致命的One hundred.]。
朊病毒的作用,激活先天免疫,这表明与果蝇人数受体功能和结构相似之处(101年]。TLR4突变的小鼠,其中信号是预防,发达的朊病毒疾病比控制组小鼠在较短的时间内,但没有表现出不同程度的朊病毒。这表明TLR4的参与疾病的进展(102年]。此外,在人类库贾氏症患者中,有一个高水平的il - 10,已建议在该疾病有保护作用。TLR4信号诱导il - 10的生产,这可能是TLR4的通路功能障碍可能调解疾病的迅速发展(103年,104年]。然而,MyD88基因敲除小鼠接种朊病毒没有显示不同的老鼠朊病毒的发病机理动力学控制,表明通常1、2、6和9的信号通过MyD88通路和不参与疾病的进展105年,106年)(图1)。
6.2.1。针对TLR朊病毒疾病的治疗应用
有人建议,TLR9识别表达可能与朊病毒疾病的进展。此外,含有磷酸胞嘧啶鸟嘌呤核苷的合成oligodeoxynucleotides治疗(CpG-ODN)图案,结合TLR9识别,有被认为是可能的治疗朊病毒疾病小鼠模型,通过延迟疾病发作(105年,107年]。另一种解释可能是CpG-ODN对小胶质细胞活化的影响,可能导致朊病毒降解[108年)(图1)。此外,通常在其他的激活amyloidogenic疾病,如广告、与毒害神经的淀粉样蛋白的间隙,这可能是一个潜在的治疗方法朊病毒疾病。
6.3。肌萎缩性脊髓侧索硬化症
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种毁灭性的和慢性神经退行性疾病,特点是选择性的上下运动神经元(109年]。ALS病例的百分之十是家族(歧视),20 - 25%的这些情况造成各种SOD1基因的突变(110年]。SOD1基因突变的毒性(mSOD1)的功能,因为老鼠缺乏基因不开发疾病(111年,可能是一个noncell-autonomous进展(112年]。提出的一种发病机制是mSOD1蛋白质的异常低聚β褶板形式,可以沾到thioflavin年代(113年]。
几项研究已经证明了小胶质细胞参与ALS发病机制(图1)。例如,小胶质细胞与mSOD1释放更多的过氧化物,硝酸盐和亚硝酸盐和诱导更多的神经元死亡114年]。它也表明mSOD1小鼠TLR1的高水平,2、7和9日在8个月的时候,年龄匹配的对照组相比(83年]。治疗mSOD1小鼠与野生型小胶质细胞改善了发病机理(114年]。
康和李维斯特115年)表明,mSOD1通过MyD88-dependent通路激活小胶质细胞,和小白鼠移植骨髓从MyD88基因敲除小鼠表现出早期疾病发病和较短的寿命。这表明一个重要MyD88在肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型的影响。然而,没有区别之间的疾病发作和寿命mSOD MyD88基因敲除小鼠和正常小鼠MyD88。然而,MyD88基因敲除小鼠更为活化的小胶质细胞疾病的最后阶段,他们失去了更多的运动神经元,这表明MyD88不足的背景下,与神经毒性有关。
赵et al。116年)表明,mSOD1结合CD14,小胶质细胞的激活和毒性作用细胞外mSOD1对待。CD14受体通常2和4,和阻断这两个通常的信号激活后抑制小胶质细胞外mSOD1管理。然而,他们发现CD14基因敲除小鼠显示出类似的疾病进展控制老鼠的形象。
阮et al。117年mSOD1老鼠)激活先天免疫反应。他们注射系统有限合伙人,增加TLR2表达式在大脑和脊髓的野生型和mSOD1老鼠,不改变mSOD表达式。慢性系统性管理有限合伙人加剧疾病进展和运动神经元变性,缩短寿命。TLR2海拔显示相关程度的运动神经元变性。
6.3.1。针对TLR治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的应用
虽然一些研究表明TLR信号在神经毒性具有重要作用在肌萎缩性侧索硬化症,没有明确的证据表明特定的TLR可能调解这一效应。进一步的研究应该区分高表达的不同通常在ALS调节炎症反应及其在疾病进展中的作用。TLR信号之间潜在的联系,从神经胶质细胞神经营养因子分泌增加可能是肌萎缩性侧索硬化症的治疗方法。
6.4。帕金森病
帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征是静止震颤、肌肉僵硬、步态障碍(118年,119年]。PD是病理特征的逐步丧失在黑质致密部多巴胺能神经元和背侧纹状体的末端120年]。帕金森病的病理特征是聚合的存款的存在-核蛋白在胞内夹杂物称为路易小体(121年,122年]。
帕金森病的动物模型是由一个有限合伙人intranigral注入,从而刺激多巴胺能细胞死亡(123年]。在这个模型中,小胶质细胞被激活,并展示一个upregulation促炎细胞因子和自由基的生产(124年,125年]。有限合伙人是一种TLR4活化剂,这表明可能存在一种TLR参与PD的发病机制。注射的MPTP药物的小鼠模型PD TLR4的表达增加,CD14,暗示TLR的参与途径在PD的发病机制126年]。
6.4.1。针对TLR在帕金森病治疗的应用
最近的一篇论文显示-核蛋白在PD动物模型可以改善免疫疾病进展(127年]。针对机制中-核蛋白激活TLR信号,可以打开一个新的地平线在PD治疗应用。
7所示。结论
通常起着关键作用在不同类型的调制自卫物种:从飞到人类。最近,有人建议,通常都是重要的细胞,和互动发展。TLR级联的复杂可能触发特定通路,影响细胞激活的命运。中枢神经系统由外围的BBB监控免疫反应,并依赖于先天免疫神经胶质测量。淀粉样蛋白异常口供在中枢神经系统可以模拟病毒或细菌感染,这可能引发神经胶质细胞激活通过通常。调查TLR信号的神经毒性和神经保护机制在神经胶质细胞可能是至关重要的理解他们的角色在神经退行性疾病的发病机制,并可能为未来的治疗干预铺平道路的路线。目前,针对通常被使用在不同的实验设置,从动物模型实验到临床试验,包括一些疾病,如慢性肺部疾病和癌症(128年]。然而,很少有测试对神经退行性疾病。我们建议针对通常和TLR途径也可能适用的可能成为治疗这些疾病。
缩写
| TLR: | toll样受体 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| PAMP时: | 其分子模式 |
| NF -B: | 核转录因子B |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| il - 1: | Interleukin-1 |
| il - 6: | 白细胞介素- 6 |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| 物: | c-Jun n端激酶 |
| 行动: | 人数/ il - 1受体 |
| MyD88: | 88年骨髓分化因子 |
| CCL5: | 趋化因子配体5(碳碳主题) |
| CXCL8: | 趋化因子白介素8 |
| 发作: | MyD88 adaptor-like蛋白质 |
| TRIF: | 行动domain-containing适配器诱导干扰素- |
| 电车: | TRIF-related适配器蛋白质 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| 极: | 双链RNA |
| CVO: | Circumventricular器官 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| ROS: | 活性氧 |
| GBS: | B群链球菌 |
| 广告: | 阿尔茨海默病 |
| 非功能性测试: | 神经原纤维缠结 |
| 一个: | 淀粉样蛋白 |
| MGAT3: | 1、4-mannosyl-glycoprotein 4 --N-acetylglucosaminyltransferase |
| 谢霆锋: | 传染性海绵状脑病 |
| 库贾氏症: | 克雅二氏症 |
| CpG: | 磷酸胞嘧啶鸟嘌呤核苷。 |
承认
支持这项工作由HFSP组织及安全部队和遗产遗产生物医学科学合作(测向)862/09。