文摘

客观的。怀孕的患者炎症有无数畸变包括增加早产的风险。toll样受体(通常)和先进的糖化结束产品(愤怒)受体及其配体都发现在炎症中发挥关键作用。在目前的研究中,我们回顾了TLR和愤怒的表情,他们的配体,信号在早产。研究设计和方法。电子数据库的系统执行搜索PubMed和ScienceDirect 2010年7月,结合关键词“早产、”“TLR”、“愤怒”、“危险信号”,“alarmin”、“全基因组,”“芯片”,和“蛋白质组学”与特定的基因和蛋白质表达谱。结果。本文对TLR和愤怒水平提供数据和关键下游信号事件包括NF-kappaB-dependent促炎细胞因子表达在早产。大约一半的基因和蛋白质特别是在早产有内源性配体的属性“alarmin”受体激活。之间的交互TLR-mediated急性炎症和RAGE-mediated慢性炎症有明显的影响通过TLR为早产和愤怒系统,这可能是集体行动。结论。TLR和愤怒的表情和他们的配体、信号和功能激活增加早产,可能导致促炎的状态。

1。介绍

早产(交付妊娠37周之前)发生在约10%的交付和中遇到的最重要的问题是产科包括新生儿发病率和死亡率(1]。这种疾病与社会经济相关的集群是一个复杂的问题,社会人口,sociobehavioral、环境、医疗、生物、和遗传危险因素(2,3]。感染和炎症的发展是重要的病因因素早产,因为近30%的早产分娩与宫内感染(1,4]。产妇感染(如绒毛膜羊膜炎)通常是紧随其后的是一个系统性的胎儿炎症反应的特点是中促炎细胞因子水平升高的胎儿血液循环(1,5]。

一个全面的蛋白质组的映射和微阵列分析是由几位调查人员提供6- - - - - -15]。最近的研究表明促炎细胞因子水平升高之间有关联,尤其是白介素(IL) 6、IL-1beta,肿瘤坏死因子-α(tnf),早产(1,5]。这些炎性细胞因子可能链接的病理子宫收缩,子宫宫颈成熟,早产胎膜早破(pPROM)。

细胞因子的有害影响是由特定的受体介导的炎症。toll样受体(通常)是最广泛研究的起始信号受体参与炎症(16]。一些研究人员追求协会通常与早产和细胞因子。刺激通常与其配体已被证明在子宫上皮细胞诱导促炎细胞因子释放,胎膜和胎盘17- - - - - -20.]。的激活先天免疫系统通过通常的发病机理可能与子宫收缩,子宫宫颈成熟和pPROM早产的过程。最近的研究表明,除了通常,特定的受体可以与其他内源性配体生成的细胞死亡和组织损伤。然而,这种受体的研究相对较少,还没有一致的结果(1]。因此,细胞因子表达的精确分子机制导致早产尚不清楚。在本文中,我们试图总结通常最新发现,特定的受体、配体和早产的影响。

2。材料和方法

本文回顾了英语语言文学为生物、发病机制和病理生理研究早产。我们在MEDLINE (PubMed)电子数据库搜索一个20年(1990 - 2010),结合关键词“早产”、“TLR”、“愤怒”、“危险信号”,“alarmin”、“基因组”,“芯片”,和“蛋白质组学”与特定的基因和蛋白质表达谱。最近的一些研究讨论了上下文早产的发病机理。此外,在每篇论文引用搜索来确定潜在的错过了20年的时间研究。在这里,我们讨论分子候选人承诺早产。

3所示。预测早产的因素

最新进展在各种平台的应用促进了小说的过程中发现生物标志物的早产。这些分析包括DNA微阵列实验中,主成分分析、路径分析、信号网络分析,或蛋白质组学分析使用matrix-assisted激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)技术。最新进展在微阵列,或proteomics-based技术允许研究人员执行筛查发现差异表达基因和蛋白质在早产科目。产妇血清和血浆,羊水,cervicovaginal液、尿液,或胎盘滋养层,胎膜或脐带血被用来制定早产的标记。

3.1。基因差异表达在早产

第一本研究的目的是审查的分子因素预测早产的复习生化识别基因和蛋白质表达谱的研究。特定的基因差异表达早产学科如表所示1。许多参与炎症和免疫系统的基因,转录因子和信号,新陈代谢和细胞因子,蛋白酶,离子通道,激素,细胞外基质,凝固在患者早产(21- - - - - -38]。此外,我们回顾了全基因组分析方法和高通量的计算工具来确定特定基因早产之间的“签名”可以被识别对象和控制。分子事件的“炎症签名”似乎与随后的早产。我们叫这个特定的基因“签名”“早产签名”。

表1
基因差异表达在早产。

许多“早产签名”基因参与炎症和免疫系统特别表示,表明过度诱导炎症反应是一个早产的良好的原因。细胞因子的表达(特别是白介素- 1β(IL-1beta)、il - 6、引发,和肿瘤坏死因子-α(tnf))由孕产妇、胎儿,或胎盘组织已经证明移植活动的子宫和宫颈因素(例如,前列腺素及其受体和一些蛋白酶如基质金属蛋白酶),导致过早分娩过程的起始和进展(22]。分析“早产签名”端依赖信号网络提供了证据核转录因子等基因(NF) -kappaB增殖蛋白激酶(MAPK) P38MAPK, Akt,早期生长反应(Egr) 1。

S100A5基因S100蛋白家族的成员包含2类ef - hand钙结合图案。一些成员从细胞分泌刺激,产生细胞因子和chemokine-like细胞外的活动通过先进的糖化结束产品的受体,愤怒(见下文)24]。S100蛋白也激活NF-kappaB诱导的磷酸化IKKalpha /β,导致增加IkappaBalpha磷酸化。NF-kappaB是一个转录因子家族传统与炎症有关。过早激活NF-kappaB通过外源性或内源性刺激可能导致早产(28]。

3.2。蛋白质特别是在早产

子宫颈癌是由细胞外基质成分如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖,透明质酸等。颈椎重建包括软化、成熟、扩张和修复。提出新见解,侵染诱导过早颈重建是不同于正常的过程(39- - - - - -42]。的分子机制和途径管理早产和术语宫颈成熟是类似的,但明显异构和多样化43]。

全身或局部炎症效应会影响宫颈组织重构(21,44]。形态学和生化变化如下:基质金属蛋白酶和耻骨松弛激素受体的表达增加,胶原蛋白含量下降,放松的结缔组织结构(45- - - - - -47]。劳动与“蜕膜激活”,增加蛋白质水解和随后的细胞外基质降解48,49]。据报道,层粘连蛋白的表达α3 (LAMA3)、纤连蛋白和胶原IV mRNA很低在早期妊娠但急剧增加早产(48,50]。一些蛋白质和肽是早产科目的具体呈现。他们被分为几个功能通路参与早产/出生:胞外基质,细胞结构,蛋白酶,先天免疫和转运体(51,52]。特定的生物标志物与早产有关如表所示2。试验检测的发展cervicovaginal瘤胎纤连蛋白1 (FN1)可以帮助选择女性早产的风险(48,53,54]。这个分析在于测试的负面预测值高减少早产的风险。此外,磷酸化IGFBP-1是临床上有用的预测早产的7,55]。

表2
蛋白质特别是在早产。

组织重构的子宫颈癌取决于精确的网络优化之间的平衡蛋白酶抑制剂。纤溶酶原激活物之间的平衡inhibitor-1 (PAI-1)和尿激酶(uPA)和组织类型纤溶酶原激活物(tPA)是一种重要的蛋白水解活性的行列式在母胎界面(48,49]。组织蛋白酶(茶多糖)肽酶降解细胞外基质的生物学作用,细胞内蛋白质的分解代谢,处理激素原的48]。CTSL2主要是参与细胞外基质的营业额56]。半胱氨酸蛋白酶抑制物C,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,参与过程,如降解胶原蛋白和炎症过程48,57]。半胱氨酸蛋白酶抑制物的候选标记炎症。人凝血酶原fragment-2 (F2)抑制一氧化氮(NO)的释放,PGE2,通过抑制促炎细胞因子的表达诱导没有合酶(间接宾语)和环氧合酶(COX) - 2 mRNA (58,59]。F2也抑制了LPS-induced NF-kappaB激活(59]。这些结果表明,F2抑制NF-kappaB通过抑制炎症反应的激活(59]。

先天免疫系统的关键调解人在怀孕期间是天然的抗菌肽,包括分泌白细胞肽酶抑制剂(SLPI)、弹力素和defensins,也许可以解释一些羊水的抗菌活性5,7,60]。defensins更高层次的cervicovaginal流体在32周之前交付的风险更大,表明midpregnancy人类水平更有益的早产风险(7,60,61年]。S100家族成员,包括S100A8 (Calgranulin), S100A9 (Calgranulin B),和S100A12 (Calgranulin C),高度预测子宫内的炎症和早产(7,60,62年]。

4所示。外源性和内源性配体(危险信号,和Alarmins)在早产

的目的,本研究的第二个目的是进行全面审查外源性和内源性配体,受体,早产科目的下游信号。先天免疫系统具有模式识别受体(PRRs)承认其为分子模式(pamp)特定的微生物。通常这些PRRs包括的toll样受体),nucleotide-binding域富亮氨酸重复包含受体(NLRs) RIG-I-like RNA解旋酶(RLHs)和c型凝集素受体(clr) [63年]。

4.1。toll样受体(TLR)

通常是进化保存模式识别受体分子识别病原体的分子模式(64年]。TLR激活已经与先天免疫系统和炎症的调控以及许多炎性疾病的病理包括传染病、组织损伤和损伤,炎症性肠病、缺血再灌注条件、自身免疫和神经退行性疾病,癌症(64年- - - - - -66年]。通常表示在几个细胞类型包括单核细胞、巨噬细胞和白细胞(67年]。他们一直延续慢性炎症反应有关。每个TLR家族成员识别一个特定的病原体组件,激活后,触发信号级联生产和适应性免疫反应导致细胞因子(64年]。

有趣的是,通常1 - 10表示在女性生殖系统68年]。TLR基因表达水平在子宫内膜癌组织中富含perimenstrual时期和低periovulatory时期(69年]。TLR2表达式兼容在上皮细胞和基质细胞,而在基质细胞TLR4表达较高。他们也出现在怀孕子宫、胎盘和羊膜。同时,TLR2和TLR4广泛报道出现在滋养层细胞(70年]。通常在滋养层细胞的活化免疫细胞影响招聘、细胞因子分泌,和蜕膜反应入侵的病原体71年]。TLR、TLR1、TLR2、TLR4和TLR6可能导致一些怀孕症状与子痫前期,宫内生长受限和早产/出生(参见TLR配体部分)(71年- - - - - -76年]。

在动物身上进行的实验证据表明TLR4激活导致早产的发展(77年]。虽然这些重要的观察动物模型数据显示的角色通常在早产,现在仍不知道是否改变TLR途径激活导致的全身或局部炎症早产。重要的研究暗示通常导出使用小样本大小,与各自的TLR2和TLR4配体,下游信号和功能激活有待妥善解决。我们强调最近的数据,分配一个角色TLR配体的病理生理学早产(71年]。

此外,NLR(也称为nod样受体)的细胞内的传感器是一个至关重要的组件的先天免疫系统63年]。细胞质模式识别受体,NOD1 NOD2,检测细胞内细菌很重要。点头mRNA表达调节治疗后滋养层细胞与有限合伙人。滋养层的点头激活触发炎症反应(78年]。与通常有相对较少的文献中表明NLRs和其他受体在妊娠并发症的作用。

4.2。TLR配体

最常涉及病原体被认为起源于生殖器植物(鞘突加德纳菌属、支Ureaplasma,消化链球菌属、梭菌属、普氏菌、拟杆菌物种)(79年,80年)(图1)。尽管TLR2和TLR4绑定到组件的革兰氏阳性和阴性细菌,分别为(81年),他们不仅认识到传染性病原体(外源性配体),还其他内源性配体(71年]。Ureaplasma物种通常从妇女的女性生殖系统分离出病原体与早产。细胞膜脂蛋白从Ureaplasma可以激活NF-kappaB通过TLR1、TLR2和TLR676年]。因此,通常的外源性配体包括有限合伙人,脂蛋白,肽聚糖(72年,81年]。


图1
炎症生物标记,alarmins参与早产的发展。最常涉及病原体被认为起源于生殖器植物。尽管TLR2和TLR4绑定到组件的革兰氏阳性和阴性细菌,分别,他们认识到不仅传染性病原体(外源性配体),但还有其他的内源性配体。每个TLR家族成员识别一个特定的病原体组件,激活后,触发信号级联导致促炎细胞因子的生产和适应性免疫反应。外源性配体通常包括细菌、病毒、真菌、原生动物以及他们的组件有限合伙人,HSP和肽聚糖。下游信号网络分析提供了证据等基因NF-kappaB, MAPK, P38MAPK, Akt, Egr-1。促炎细胞因子的表达(引发,尤其是IL-1beta, il - 6和tnf)由孕产妇、胎儿,或胎盘组织已经证明移植活动的子宫和宫颈因素(例如,前列腺素及其受体和一些蛋白酶如基质金属蛋白酶),导致过早分娩过程的发生和发展。促炎症和先天免疫系统的激活通过通常的发病机理可能与子宫收缩和pPROM早产的过程。慢性炎症生物标记,也被称为“alarmins”,可能是早产的发展更重要。细胞内“alarmins”被称为抑制,包括HMGB1、休克、S100蛋白,和改变矩阵的蛋白质。 “Alarmins” are secreted from cells upon stimulation, exerting cytokine- and chemokine-like extracellular activities via the RAGE. Increased expression of RAGE has been documented in preterm birth subjects. “Alarmins” might be more important for the development of preterm birth, leading to a chronic and persistent pro-inflammatory state by the activation of TLRs and RAGEs. TLR, Toll-like receptor; LPS, lipopolysaccharide; HSP, heat shock porotein; NF-kappaB, Nuclear Factor-kappaB; MAPK, mitogen-activated protein kinase; Egr-1, Early growth response-1; IL-1beta, interleukin-1beta; TNF-alpha, tumor necrosis factor-alpha; pPROM, preterm premature rupture of membrane; DAMPs, damage-associated molecular patterns; HMGB1, High-mobility group box 1 ;和愤怒,晚期糖化终产物受体。
4.2.1。准备脂多糖(LPS)

一些动物研究已经描述了一个通常控制细菌感染的作用及其对早产的影响(82年,83年]。感染,包括细菌、病毒、真菌和原生动物(例如,性传播疾病或鞘突加德纳菌属),被认为是诱发早产通过激活炎症反应的孕产妇和胎儿组织(82年,83年]。这个过程开始通过信号通常广泛表达的传染性微生物(83年]。例如,TLR4识别的经典配体脂多糖(LPS)革兰氏阴性细菌。

4.2.2。肽聚糖

在胎盘,革兰氏阳性细菌细胞壁肽聚糖组件诱发滋养层细胞凋亡(84年]。此外,腹腔内肽聚糖诱导早产(84年]。肽聚糖是一种TLR2配体(84年]。因此,激活小鼠TLR2可引起早产。

4.3。晚期糖化终产物受体(愤怒)

基于蛋白质组学发现,有人提出,不仅急性期(白介素或者pamp)炎症的慢性阶段和压力反应与早产有关(7]。慢性炎症生物标记,也被称为“alarmins”,可能更重要的早产(图的发展1)。细胞内“alarmins”被称为有关分子模式(抑制),包括HMGB1、休克、S100蛋白,和改变基质蛋白(7]。他们代表重要的危险信号,调节炎症反应通过通常和重要的是愤怒。是公认的抑制调节反应后期感染(7]。愤怒与不同的配体,包括先进的糖化终端产品(年龄),S100蛋白家族的一些成员(S100B、S100P S100A4, S100A6、S100A8/9,和S100A11-13),和高机动组盒1 (HMGB1) [85年]。增加表达的愤怒已经被记载在各种急性和慢性炎性疾病(85年]。

4.4。愤怒配体
4.1.1。热休克蛋白70 (HSP70)

热休克蛋白(休克)如HSP60, HSP 70年,HSP72, HSP 90代表内源性配体通常或愤怒86年]。一般来说,热休克细胞内蛋白质分子伴侣和cytoprotective函数(73年]。他们扮演了一个重要的角色在抗原表达和激活的巨噬细胞和淋巴细胞(87年]。HSP70的末梢循环存在健康妊娠和怀孕的人。细胞内和细胞外HSP70水平升高在健康足月孕妇的可能在劳动的发病中发挥作用。福岛等人报道,自HSP70水平在难治性早产妇女特别高,可能会被证明是一个有用的标记来评估治疗的效果或结果88年]。

增加循环HSP70水平可能不仅是这些条件的一个标志,也可能在其发病机制中发挥作用(89年]。增加表达HSP70基因mRNA转录一直在观察人羊膜[LPS-stimulated67年]。Intra-amniotic感染、组织学绒毛膜羊膜炎和术语分娩与羊水HSP浓度升高(67年]。细胞外HSP70可能参与通常或愤怒激活NF-kappaB和诱导促炎细胞因子的生产包括il - 1、il - 6、tnf导致前列腺素生产和早产(90年,91年)(图1)。此外,HSP70可能会刺激前列腺素和基质金属蛋白酶的表达可能通过cox - 2表达的TLR - RAGE-mediated激活并导致早产和pPROM的发展。早产的机制和词在人类分娩可能涉及细胞外HSP70 (16]。HSP70的产能过剩引起Th1-type免疫反应可能在怀孕是有害的,会导致胎儿的拒绝。

10/24/11。S100钙结合蛋白A4 / A6

蛋白质组学的伟大进步,新的早产生物标志物,并继续,发现。羊水S100A12早产相关的生物标志物,S100A8, S100A9, defensin-1, defensin-2, IGFBP-1 [7]。S100蛋白配体的RAGE100A12最强的协会与组织学绒毛膜羊膜炎funisitis [7]。早产新生儿测量尿液S100B蛋白水平可能有助于确定新生儿在新生儿死亡的风险更高92年]。

4.4.3。高机动组盒1 (HMGB1)

免疫激活代表一种适应性反应引发的外生(微生物)和内源性诱导的炎症(93年]。高机动组盒1蛋白(HMGB1)的进化染色体蛋白质,是一种内源性配体(94年]。HMGB1最近再发现作为一个“危险信号”(alarmin)提醒的先天免疫系统启动宿主防御或组织修复94年]。Alarmin是有关分子模式分子。细胞压力或坏死细胞外基质导致HMGB1的释放,它充当alarmin通过愤怒[93年]。HMGB1含量与炎症标记物的水平,人类胎儿il - 6和S100 [93年]。LPS-induced早产的动物模型表明,炎症诱发显著改变的表达愤怒和HMGB1的网站组织损伤(93年]。这些数据表明,愤怒,HMGB1 inflammation-induced早产的重要介质。

4.4.4。组织Matrix-Extracellular矩阵的分解产物组件

蛋白质特别是在早产可能内生alarmin的属性。它们包括纤维蛋白原、纤连蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,透明质酸,低分了体重透明质酸,tenascin-C,中性粒细胞defensin 1, defensin 2, eosinophil-derived神经毒素(版),lipocalin 2、脂肪酸、载脂蛋白-ⅰ,E和H (beta-2-glycoprotein I),氧化低密度脂蛋白、脂蛋白,lipopeptides,膜联蛋白A2,β淀粉样蛋白A4蛋白前体,干扰素(干扰素)γ,蛋白质和肺表面活性剂,表面活性剂蛋白(表2)。其中,内源性配体如低分了体重透明质酸、纤连蛋白、纤维蛋白原,HSP70和硫酸肝素在炎症组织裂解和激活受体。

最近的遗传多态性研究和贡献早产之间的差距表明,候选基因包括那些参与宿主炎症反应和那些参与细胞外基质的降解(95年]。包括tnf, IL-1beta、IFN-gamma MMP-9。tnf促炎症细胞因子,促进一个增强的MMP(基质金属蛋白酶)/ TIMP-1(组织金属蛋白酶抑制剂)比在早产并指出潜在的炎症状态机制宫颈成熟和膜破裂。通常,年龄/ RAGE-dependent NF-kappaB信号tnf表达中起着关键作用。这些结果表明,“alarmins”通常的绑定或愤怒激活各种第二信使系统包括NF-kappaB,随后导致炎性细胞因子如tnf和基质金属蛋白酶的生产。这些发现可能会促使新方向的目标在未来的治疗方法和治疗早产。

5。结论

本文提供了关键的证据增加TLR和愤怒的表情,激活,外源性和内源性配体,下游信号导致炎症在早产科目(74年,75年,88年]。TLR多态性之间的关联已经记录在动物和人与TLR缺乏对感染的易感性增加和炎症(96年]。然而,愤怒的各种组件的功能状态及其配体在很大程度上是未知的,直到最近一些研究先天免疫系统的这一特性评估。因此,年龄/愤怒系统提供小关键洞察的功能角色炎症信号或早产的下游的影响。

本文主要由一系列的总结报告实验或临床证据对于每个特定受体的参与,因素,或下游信号系统。“Alarmins”可能是早产的发展,更重要的是导致慢性炎性状态通常与愤怒的激活。愤怒已经与慢性病如糖尿病、动脉粥样硬化、neurodisorders,癌症和衰老。愤怒被激活的信号通路下游alarmins配体的积累”。“重大事件通常与愤怒导致的功能激活NF-kappaB活化和细胞因子的生产88年]。愤怒结合广泛的配体,可以间接反应细胞损伤和应力条件在早产。建立了炎性微环境细胞因子的分泌,如tnf、IL-1beta, il - 6,愤怒配体的生产。因此,愤怒配体和随后的信号可能会刺激子宫收缩,宫颈成熟,舞会通过自分泌和旁分泌前馈循环。

总之,TLR-mediated急性炎症和之间的交互RAGE-mediated慢性炎症可能会明确对早产通过先天免疫系统的影响。综上所述,全面审查的基本的发现表明,有相当高度的通常和愤怒,内源性配体,和代数余子式早产患者,导致慢性压力信号的增加和早产的持续性炎性状态。这些基因和蛋白质显著升高早产科目可以提供更大的患者群的进一步验证的基础。未来的研究将解决协同机制的内源性配体对TLR和愤怒信号的影响。

确认

本研究支持KAKENHI(日本促进社会科学(jsp),补助金,20591958)。没有潜在的利益冲突与本文相关的报道。作者感谢所有参与者的时间和努力。他们也感谢Mikiko基塔社论援助。