文摘
toll样受体(通常)是一种守恒的受体,其为病原体识别的分子模式(pamp)存在于微生物。在人类中,至少十通常已确定,并识别目标范围从lipopeptides木糖醇,DNA, dsRNA, ssRNA,真菌产品,和几个宿主因素。皮肤的兴趣,这些受体表达等几个皮肤细胞角化细胞,黑色素细胞、朗格汉斯细胞。通常是必不可少的在识别微生物产品和已知先天和适应性免疫系统的链接。多年来,已经有重大进展在我们的理解通常皮肤炎症,皮肤的恶性肿瘤,和防御机制。在本文中,我们将描述之间的关系通常和各种皮肤疾病和讨论提出TLR疗法。
1。介绍
人数第一次被发现是在受体果蝇他们参与胚胎发生(1]。后来证明协助先天免疫的激活导致的生产抗菌肽。因此,结构类似的发现在其他物种被称为toll样受体受体(通常)[1,2]。在哺乳动物中,通常代表一个家庭的模式识别受体(PRRs)承认不同,守恒的微生物组成和允许细胞识别异物的自我免疫激活(1,3]。TLR家族代表一组已知的至少10人的跨膜蛋白是必不可少的先天免疫(4]。免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞,多发地细胞角化细胞表达通常。可以预见的是,通常大多发现细胞启动的主要免疫反应。通常检测各种pamp包括脂多糖(TLR - 4),双链RNA (TLR 3), (DS)和单链RNA (TLR 7) [(SS)5,6]。这些受体是位于细胞表面,内吞作用的泡膜或细胞内细胞器(6]。通常有一个ectodomain由富亮氨酸重复(远程雷达),可以直接结合配体(2]。交替,辅助分子也可能参与配位结合除了细胞质人数/ interleukin-1 (il - 1)受体(行动)领域,这与TIR-domain-containing适配器分子(6]。在人类TLR - 4的情况下,两个辅助分子CD14和MD2 LPS识别至关重要2,7,8]。通常有能力发起快速和有效的反应在配体参与。虽然通常是single-membrane生成非催化受体;不同通常能够相互配对扩大范围的识别目标。例如,TLR 1和2配对和肽聚糖。虽然大多数通常通过Myd88信号通路(骨髓分化因子- 88),TLR 3和4利用TRIF通路(热红外domain-containing适配器蛋白诱发干扰素-)和TRAF 6 (TNF receptor-associated因子6)被发现额外的传感器对TLR 7和9 (9,10]。随后这些信号中间体,通常最终引发核转录因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(- - - - - -)的依赖和干扰素调节因子(IRF)依赖激活事件(9]。激活的转录因子诱导的免疫和炎症基因,即肿瘤坏死因子-α(TNF -)和I型干扰素(ifn) [9]。在这些事件,TLR-mediated激活非常相似的另一个重要的炎性细胞因子受体,interleukin-1受体(IL-1R)。通常和IL-1R分享Myd88衔接分子,促进生产的促炎细胞因子如白细胞三烯(LTs)、前列腺素和趋化因子(4]。一旦被通常激活,免疫细胞开始吞噬/杀死病原体,细胞因子、趋化因子和生产、白细胞激活,和抗原T细胞,从而启动一种自适应免疫反应。深入洞察不同通常如配体及其相关特点,细胞因子诱导概要文件和函数已经被其他人之前解释(11]。通常可以调节适应性反应对Th1、Th2作为研究报道,通过Medzhitov et al。2,12]。研究发现,老鼠缺乏Myd88缺陷在引起抗原Th1辅助T细胞但可能发起一个正常的Th2反应。所有TLR配体引发Th1反应,似乎基本防御微生物抗原的病毒,细菌和真菌在自然界中,在与特定的交互与抗原如寄生虫需要Th2反应(2]。
皮肤的第一道防御各种物理和生物的攻击。保护身体不受有害化学物质,身体上的损伤,紫外线(UV)辐射。此外,它是至关重要的维持温度和体内平衡和环境的感知。皮肤已经演变成一个复杂的,然而严格监管系统适合复杂功能相关。最外层的皮肤表皮,由四个主要类型的细胞:角质细胞、朗格汉斯细胞,黑色素细胞,默克尔细胞(图1(一))。角化细胞能够增殖和维护的外层由复层上皮区和外部表面的一层防水的脂质。皮肤里的黑色素细胞居住提供黑色素的色素,对紫外线辐射防护至关重要。点缀的角化细胞和黑色素细胞之间的朗格汉斯细胞(函数作为皮肤的抗原呈递细胞(apc))和上皮内T淋巴细胞。默克尔细胞椭圆形感觉皮肤细胞中发现的。他们在轻触歧视中发挥作用,可能有神经内分泌功能。下面的表皮是固定在真皮结缔组织。真皮有丰富的血管、神经和丰富的成纤维细胞,树突状细胞,巨噬细胞和淋巴细胞。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
通常的曲目上发现这三个表皮细胞类型不同(图1(一))。虽然精确的对病原体的作用了解甚少,一般来说,通常在皮肤上回应他们的配体通过激活- - - - - -和产生细胞因子(13]。据报道,角质细胞表达通常1、2、3、5、9、10 (14- - - - - -21];证据支持TLR - 4表达角质细胞是相互矛盾的14,18- - - - - -20.)(图1 (b))。作为一个例子的TLR 2接触,人类角质细胞主要通过TLR信号2一旦激活金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌)或白色念珠菌(15,20.]。角化细胞,治疗金黄色葡萄球菌,抄写NF -B基因控制(cyclooxygenase-2、一氧化氮合成酶和引发)和生产增强引发的水平,一氧化氮,趋化因子(15]。配体对TLR - 2、3和5刺激生产的矩阵metalloproteases (MMPs) 1和9,连同激活的- - - - - -通路(22]。这些细胞因子的表达需要适当的招聘,炎症和受损组织改造(22]。易位的- - - - - -和相关事件允许角化细胞刺激树突状细胞成熟和增强抗原表达23]。角化细胞激活表皮细胞因子动员白细胞生产商,也是很重要的信号其他皮肤细胞和嗜中性粒细胞和专业吸引杀伤细胞(20.]。朗格汉斯细胞表达显著水平通常2、3、4、8、10和低水平的通常1,5,6,7,924)(图1 (c))。DS RNA,出现在一些病毒,导致一个特别健壮的朗格汉斯细胞反应,暗示它的角色在抗病毒免疫通过TLR 3 (25]。此外,朗格汉斯细胞可以激活间接激活骨髓树突状细胞和角化细胞(图1 (d))。例如,他们发现成熟和启动Th1反应在角质细胞,分泌干扰素和地震-接触抗原,如DS RNA或polyinosinic-polycytidylic酸(聚IC)刺激[23]。最后,人类黑色素细胞已被证明表达通常2,3,4,7,9(在蛋白质水平),和应对TLR - 4配体通过MMP的归纳(25,26)(图1 (e))。当由TLR配体刺激,人类黑色素细胞可以:(1)释放il - 6和引发细胞因子,(2)加强趋化因子(CCL2, CCL3和CCL5) mRNA生产,(3)上调磷酸化B(核因子k光多肽基因增强剂b细胞抑制剂,α),和(4)促进NF -易位Bp65细胞核(25]。
通常是越来越多地涉及许多免疫和炎性疾病,癌症和伤口愈合。例如,TLR 2, TLR 4, TLR 5和TLR 7与肿瘤转移,败血症,辐射防护,分别和系统性红斑狼疮83年]。伤口愈合在Myd88被发现受到影响- / -老鼠暗示协同作用通常在这一过程中(84年]。研究显示purinogenic受体信号之间的相互作用和Myd88- / -通路,但没有探索细胞因子il - 1。Myd88暗示了一个重要的参与通常相关的函数,尤其是TLR 2和4,杀组织改造。赖昌星等人发现了一个新颖的机制调节炎症细菌产品TLR 2-dependent的方式(85年]。理解TLR信号通路,其结构与配体相互作用,抑制策略可能为潜在的临床干预提供途径83年]。为了临床操作通常,药物应该改变TLR活动通过受体拮抗剂,受体受体激动剂和信号传导抑制剂。此外,中和抗体,单方和adjuvancy还可用于目标通常。E5564 (Eritoran)是一个很好的例子,一个当前药理(TLR 4拮抗剂)代理目前正在临床试验治疗革兰氏阴性内毒素和脓毒症83年]。TLR-mediated激活或功能障碍归因于不同疾病的恶化。具体的操作通常可能因此导致自身免疫的新疗法的发展,癌症和炎症性疾病。接下来,我们将讨论如何通常与皮肤疾病和他们提出的治疗作用。
2。通常在皮肤疾病
2.1。特应性皮炎和过敏性接触性皮炎
特应性皮炎(AD),影响小儿人口的20%,是一种慢性炎症性皮肤病,其特征是瘙痒、湿疹的病变,皮肤干燥,苔藓样硬化。通常过敏性三合会的一部分由过敏性鼻炎、哮喘和湿疹(86年,87年]。病人从广告更容易细菌,病毒,真菌感染;事实上,金黄色葡萄球菌一直在与耀斑和严重程度(71年,88年,89年]。除了金黄色葡萄球菌传染病的特征,最好的广告,菌株假丝酵母物种在过敏性皮肤有很强的能力,和单纯疱疹病毒等病毒会加重感染和加重疾病(90年]。这些病原体表达微生物产品刺激TLR 1, 2, 6, 9。最近的研究显示TLR - 2之间的紧密联系和症状严重的广告在某些人群(29日,30.]。的单核苷酸多态性(SNP) R753Q TLR - 2等位基因据报道有关患者严重的广告和他的皮肤是容易金黄色葡萄球菌感染(11,91年]。R753Q在广告的作用已被证实在病人的cytokine-based剖析刺激TLR - 2诱导改变生产的il - 6和il - 1292年]。相反,一项研究在德国人口没有发现显著的影响TLR 2和4的多态性与易感性广告(93年]。另一方面,多态性TLR 9 c - 1237 t基因被认为是引起免疫损伤的在某些情况下的广告(31日]。综上所述,这些研究表明,有一个缺陷TLR 2/9。这些缺陷可能是遗传失调(蛋白质)或功能(衰减的监管途径)31日,32,87年]。这个缺陷识别的致病性抗原通常呈现更大的广告损伤易感性各种细菌和病毒感染(1]。然而,通常1和6之间没有显著相关性(肽聚糖识别和脂蛋白resp。)和广告(30.,94年,95年]。尽管通常2之间的相关性、9和广告报道,另一项研究使用monocyte-derived DCs没有发现多态性之间的关系,函数TLR 2 - 4对广告(96年]。变应性接触性皮炎(ACD),另一个湿疹的过程,是一个IV型延迟性超敏性反应的皮肤通常由半抗原致敏后(97年]。细菌感染和半抗原结合自体蛋白在皮肤导致DCs刺激激活特定autoreactive CD8响应对表皮,通常2 - 4 -和9-dependent时尚32,98年,99年]。
在广告中,有缺陷的上皮屏障功能、受体表达,和信号通路(细胞因子改变生产)在疾病进展中发挥作用(94年,One hundred.- - - - - -102年]。广告和ACD通常用润肤剂治疗和局部类固醇(皮肤耀斑)。局部钙调磷酸酶抑制剂(tci),如pimecrolimus和他克莫司,是用于治疗广告通过调节T细胞激活(102年- - - - - -104年]。Pimecrolimus能够增强角质细胞来抑制病原菌生长的能力。尽管pimecrolimus和他克莫司,已经被证明能够有效地减少症状观察与安慰剂相比,长期影响需要详细研究之前宣布治疗安全(102年,103年]。不幸的是tci收到FDA的黑框警告可能的致癌性的链接。
另一个可行的治疗严重的广告是光疗。患者急性耀斑,紫外线(UVA),紫外线B (UVB),或UVA和UVB治疗可能是管理,常伴有局部皮质激素治疗,合理的成功(102年]。光疗和窄宽带紫外辐射是指出可有效地治疗广告辐射干扰当地环境的免疫功能和炎症过程(105年- - - - - -107年]。这是与通常的发现TLR 2 - 4介导的细胞因子在免疫抑制以及T调节细胞中发挥作用(50]。
2.1.1。牛皮癣
牛皮癣是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病与强烈的遗传基础。慢性斑块性银屑病是最常见的疾病,但其他症状包括有斑点的,逆,脓疱,红皮病型银屑病关节炎。牛皮癣的特点是表皮增生(棘皮症),标志着与角化不全角化过度(异常成熟),颗粒层,血管扩张,和炎性细胞浸润。在生化异常、炎症和免疫标记通常确定。在牛皮癣患者的皮肤,增强抗原的演讲中,T细胞增殖,Th1和Th17细胞因子的生产和血管生成。不适当的识别self-nucleic酸除了I型干扰素(IFN -)生产血浆DCs(髓)会导致牛皮癣108年]。髓是一个重要的细胞群在这种情况下,因为他们是总数的16%真皮渗透在银屑病皮肤损伤而他们在过敏性皮肤炎是罕见的,不存在在正常皮肤(108年]。作为一个例子,机械损伤对prepsoriatic皮肤促进阳离子抗菌肽的释放(LL37),角化细胞(61年]。的过表达会37结合细胞外self-DNA进入pDCs形式聚集,激活TLR 9,并引发I型干扰素的生产。产生的I型干扰素pDCs支持骨髓树突状细胞成熟并最终autoreactive T细胞激活导致银屑病皮肤损伤,一个自我维持的反馈循环。同时,Th17细胞产生il - 22生成和IL-17刺激表皮增生和嗜中性粒细胞招聘和进一步增强炎症。干扰素-(1型干扰素)除了ssRNA(病毒感染的模拟器)也作为一个重要的触发DC活化在牛皮癣109年]。另一个重要的生长因子表达在牛皮癣TGF -,移植通常5和9的表达和功能在人类角质细胞(110年]。热休克蛋白(即。,HSP60) are suspected immunogenic proteins that are heavily expressed by epidermal keratinocytes of guttate and plaque psoriasis in comparison to normal skin [111年]。HSP60可能随后触发TLR - 2和TLR - 4天然免疫与适应性免疫刺激发展和/或加重牛皮癣。纤连蛋白的一个域(派生)角化细胞可能在装甲运兵车TLR - 4通道(朗格汉斯细胞)导致成熟,TNF -和il - 12的分泌,autoreactive T抗原呈递细胞(112年]。有趣的是,anti-keratin 16高度集中在银屑病患者的血清抗体,可能参与了慢性炎症。角化细胞培养用鼠标antikeratin 16单克隆抗体水平的增加TLR - 2, TLR 4, involucrin, NF -B新生polypeptide-associated复杂mRNA (113年]。正如前面隐含的,牛皮癣是一种T细胞介导的疾病引起的激活T细胞与抗原递呈细胞(apc)交互除了干扰素-、il - 1、TNF -影响(114年,115年]。T细胞明显区分在不同的皮肤层银屑病病变(116年]。CD4+/ Th1 T细胞,例如,位于真皮与CD8上部+/ Th1 T细胞在表皮(117年]。T细胞在功能上是重要的自环孢霉素(免疫抑制剂结合的还有T淋巴细胞),以及CTLAflg anti-CD4抗体,DAB389IL-2, alefacept(所有的T细胞免疫调制剂)都是非常有效的治疗牛皮癣(118年- - - - - -122年]。牛皮癣的罕见案例中提供了进一步支持转移到接受捐赠者的骨髓移植的疾病和类似的事件在异种移植模型(123年,124年]。
关于TLR表达式,在表皮角化细胞持续表达的TLR 1、2和5。在牛皮癣病变,TLR 1和TLR - 2的表达在角化细胞进一步调节62年]。在人类银屑病皮肤角质细胞,激活TLR 2, 3, 4配体NF -展出B核易位和释放肿瘤坏死因子-和引发63年]。immunohistochemistry-based概要的银屑病皮肤还演示了TLR - 2的过度表达在表皮和真皮DCs和增强TLR - 2表达基底层角化细胞。它增强的TLR - 4表达式在表皮和真皮DCs,除了积累CD14-positive巨噬细胞(125年]。通常7和8的信号也被卷入银屑病发作(112年]因为咪喹莫特(toll样受体激动剂7/8)加剧病理症状。
局部免疫抑制疗法如局部皮质激素治疗(即。,budesonide), pimecrolimus, and tacrolimus are currently used for treating inflammatory skin diseases like atopic dermatitis. They function by suppressing IL-8 and TNF-αmRNA表达和诱导(布地奈德)或抑制(他克莫司)TLR - 2 mRNA表达在人类角质细胞(126年,127年]。虽然需要进一步的研究,似乎全身和局部的临床使用类维生素a有助于控制牛皮癣患者炎症通过TLR - 2抑制(50]。甲基延胡索酸酯(反丁烯二酸酯)也作为免疫治疗牛皮癣;明显,它干扰LPS信号通过TLR - 4在树突细胞,抑制NF -B活化,减少IL-12p70和il - 10的生产,调节monocytes-derived直流极化(128年]。此外,toll样受体激动剂咪喹莫特7/8,这被认为是一种潜在的治疗,导致恶化银屑病病变,提高DCs渗透,以及提升IFN -。潜在的治疗牛皮癣的另一个例子是使用抗炎药物如水杨酸盐(以及其他非甾体类抗炎药)和parthenolide,哪块IkappaB激酶(IKK-1和IKK-2)活动(123年]。IKK-1和IKK-2属于TLR信号级联(129年]。尽管正在进步和化合物被临床测试目标的共同信号通路TLR家族为了防止p38增殖作用,- - - - - -活动,和肿瘤坏死因子的生产,测试这些TLR治疗时必须小心谨慎129年]。
2.1.2。寻常痤疮
皮脂腺全分泌腺,分泌皮脂(130年由腺体细胞的分解。全面的痤疮体现在毛囊皮脂的卵泡,归因于增加皮脂排泄,皮脂脂质改变,雄性激素和神经肽活动,卵泡hyperkeratinization, dsyregulation皮肤类固醇生成,和厌氧生长,革兰氏阳性痤疮丙酸菌属(丙酸)(131年,132年]。p•曼秀雷敦有助于维持TLR-mediated诱导的炎症细胞因子,upregulation粘附分子和趋化因子介导招募免疫细胞(133年]。免疫细胞如TLR - 2表达巨噬细胞(perifollicular和peribulbar)往往在粉刺毛囊皮脂腺毛囊周围病变;随后的TLR 2触发原因p•曼秀雷敦结果il - 6、引发和细胞因子白介素生产(4]。痤疮的促炎症反应损伤似乎很大程度上由TLR - 2自脂质成分的细胞壁p•曼秀雷敦也引发TLR - 2激活单核细胞(4];几乎所有的TLR 2-expressing痤疮病变来源于细胞CD14单核细胞,单核细胞招聘建议活跃。单核细胞是反过来刺激产生TNF -、IL - 12、IL - 1,引发4,133年),所有主要的促炎细胞因子/化学引诱物。因此,中性粒细胞和淋巴细胞被吸引到卵泡和夸大了观察炎症。痤疮炎症也可能因为发展p•曼秀雷敦刺激TLR - 2的表达,4和CD14在人类角质细胞(27]。角化细胞和架构,位于毛囊皮脂腺附近,可能是能够检测病原体或异常脂质(27]。尤其是人类SZ95架构,先天免疫分子表达如TLR - 2, TLR 4, il - 1,il - 6,引发27],CD1d, CD14 [131年]。由于由于TLR刺激p•曼秀雷敦促炎细胞因子,趋化因子,抗菌脂质(132年)和抗菌肽(即。,cathelicidin, defensin-1, defensin-2, and psoriasin) [134年- - - - - -137年),和人类B-defensin-2是由这些细胞(138年]。
在寻常痤疮,TLR - 2激活炎症可以诱发健壮以及细胞凋亡和组织损伤4,28]。药物制剂设计针对炎症TLR的差别通过对这些基因的表达和功能。类维生素a(维生素派生的类化合物)绑定视黄酸受体(RAR)和调节角化细胞成熟(139年- - - - - -141年]。当主要人类单核细胞与ATRA治疗(all-trans视黄酸),TLR - 2和CD14表达下调TLR 1和4的表情没有任何变化(142年]。此外,ATRA和cotreatment单核细胞的抑制能力的TLR 1/2配体来触发细胞因子的生产(142年]。为了应对p•曼秀雷敦的差别,ATRA-treated单核细胞产生细胞因子对这些IL-12p40, TNF -,il - 6 (142年]。其他antiacneic药物,如视黄酸、ZNSO4强力霉素,烟酰胺,nitroimidazole,视黄醇,异维甲酸预防生产、引发释放和角化细胞凋亡(143年]。烟酰胺,通过互动与TLR - 2主要角质细胞和细胞无限增殖HaCaT,显著降低了引发生产(mRNA和蛋白水平)的剂量依赖性的方式(144年]。看来,烟酰胺完成引发的差别是对这些转录水平的降低启动子活动。它还能抑制我退化(减少NFB)和小君氨基端(物)MAP激酶的磷酸化和胞外受体激酶(ERK) [144年]。目前痤疮治疗施加的影响,至少在某种程度上,通过通常和新开发的TLR治疗方面显示了很大的潜力。
2.2。Nonmelanoma皮肤癌
Non-melanoma皮肤癌(NMSC)是全球最常见的癌症。NMSC的两种主要类型是基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)。NMSC发展的风险因素包括暴露于高剂量的紫外线和电离辐射、化学致癌物质,免疫抑制,致癌病毒株,遗传倾向。
基底细胞癌,通常发生在阳光照射地区慢性生长缓慢,很少metastatize [145年- - - - - -147年]。当前治疗方法包括手术切除、放射治疗、光动力疗法、冷冻疗法,intralesional注射干扰素-(148年]。咪喹莫特已成功管理的局部免疫调制导致生产干扰素-2,导致增强免疫反应(33,145年,146年]。因此预计效果被TLR介导的7/8。局部应用5%咪喹莫特在几个临床试验已经证明有效性33- - - - - -35,145年,149年- - - - - -151年]。Stary等人报道的观察,外用咪喹莫特治疗导致诱导介导的特定子集的DCs破坏BCC病变(36,37]。CpG ODNs由重复unmethylated CG地区导致它们类似于细菌的DNA。pf - 3512676(一种合成CpG ODN)也被认为是安全有效的治疗BCC [38),大概目标TLR 9。
鳞状细胞癌的患病率仅次于BCC。一般是发现了老年白人男性显著累积紫外线损伤(147年,152年- - - - - -154年]。与基底细胞癌、癌有较高的转移,往往是更积极的在免疫抑制患者152年]。癌通常接受手术治疗,放射治疗和其他化疗方法(154年]。免疫抑制药物组成的联合治疗(甲氨蝶呤、博来霉素补充5-bromouracil)不产生有形的结果(155年]。类似的方法使用干扰素代替溴尿嘧啶报告更有效154年,156年]。在许多皮肤疾病的情况下,咪喹莫特已经测试了SCC缓解。TLR 7和8操作激活炎性机制与鳞状细胞癌(154年]。调制的il - 1、il - 6、引发和il - 12以及促进Th1反应促进抗肿瘤和抗病毒的行为(154年]。几项研究已经表明,咪喹莫特是一个可行的选择检验治疗效果鳞状细胞癌(68年- - - - - -70年]。
2.3。黑素瘤
黑色素瘤是一种恶性肿瘤,黑色素细胞导致全世界大多数皮肤癌症相关死亡(58,157年,158年]。暴露于紫外线辐射是疾病的主要危险因素58,157年,159年]。黑色素细胞有能力帮助在黑色素瘤肿瘤恶化对透明质酸片段通过诱导MMP和细胞因子的生产(TLR - 459]。尽管黑色素细胞已被证明表达其他通常25),TLR 9已经针对调节免疫反应。小鼠淋巴瘤的研究模型,揭示了潜在的CpG ODNs增强免疫原性肿瘤导致剥削的TLR 9配体对黑色素瘤(60,160年]。
多的TLR配体被认为是很好的辅助候选人可以激活树突状细胞。不同的TLR 9受体激动剂疫苗配方现在包括在人体试验。在早期的研究中,一种疫苗抗原肽和IFA(不完全弗氏佐剂)据报道,诱导抑制性T细胞反应。相反,研究CpG ODNs产生了强烈的免疫反应对乙型肝炎病毒(161年]。在临床研究中使用CpG 7909 (CpG ODNs的变体)与黑素瘤肽相结合,更具体的CD8 T细胞疫苗导致10倍相比单独肽(60,161年,162年]。最近的一个变体CpG 7909名为pf - 3512676 (163年)在二期临床试验中取得了可喜的成果,有温和的安全性,但显示一些非常罕见的不良事件。总之,TLR 9针对黑色素瘤治疗似乎是一个可行的选择(164年]。另外,咪喹莫特(TLR 7受体激动剂)被用来利用的潜在TLR 7的治疗黑色素瘤。咪喹莫特是有效激活树突状细胞和产生肿瘤特异性细胞毒性T细胞,逮捕疾病进展(165年]。
2.4。治疗药物
2.4.1。Imidazoquinolinamines-Immune调节器
Imidazoquinoline化合物(ICs)也有类似的结构,核苷在所有生物体中找到。他们最初生产和抗过敏药药物在老鼠身上进行了测试,和被报道是合理有效的166年]。广泛的研究后,ICs的潜力来刺激分泌的促炎细胞因子终于发现(167年,168年]。Toll样受体7/8将一连串的事件,导致特定细胞因子的释放169年]。咪喹莫特和resiquimod是两个化合物是有效的在激活免疫系统170年]。这两个化合物诱导干扰素的分泌肿瘤坏死因子-从装甲运兵车、il - 6等促炎细胞因子如居民B细胞,髓,单核细胞(170年- - - - - -173年]。他们实现这一反应通过激活TLR途径和促进核转录因子如NF的轮回B和激活蛋白1 (AP1)。咪喹莫特,广泛研究了模拟,是增强癌细胞的凋亡通路。它与高亲和力结合腺苷酸受体和抑制调节负面反馈的能力168年]。Resiquimod,化学相关化合物,展出100倍能够刺激细胞凋亡在初步研究[170年]。不幸的是,不像咪喹莫特,resiquimod没有得到广泛的研究(50]。他们的发现的时候,imidazoquinolines假设有效治疗卡波济氏肉瘤、人类乳头状瘤病毒(HPV)和其他感染(170年]。最初产生抗病毒剂,它很快就被用于扩大治疗的潜力。咪喹莫特是第一个这样的类似物为治疗生殖器疣由授权人乳头状瘤病毒(6,26]。咪喹莫特也被用于激活免疫系统在许多疾病如光化角质的(50],BCC [35,149年- - - - - -151年),鳞状细胞癌(70年,154年),和黑素瘤58,60,165年,174年- - - - - -176年]。两个其他免疫调制剂函数通过TLR 7, loxoribine, bropirimine也被使用(6]。Loxoribine,鸟苷核糖核苷,提高生产干扰素和激活NK细胞和B细胞(50,177年,178年]。Bropirimine,芳基pyrimidinone类抗肿瘤药化合物,也有类似的效果loxoribine,目前在临床研究治疗癌50,179年]。
2.4.2。钙调磷酸酶Inhibitors-Immune抑制
钙调磷酸酶抑制剂的抑制T细胞介导的免疫反应由于其灭活丝氨酸蛋白酶的能力钙调磷酸酶。这可以防止核易位(NFAT核因子激活T细胞),从而抑制促炎细胞因子的合成在T细胞(104年,171年]。Pimecrolimus和他克莫司ascomycin macrolactam归类为calcium-dependent磷酸酶抑制剂的衍生品。在广告的早期阶段,局部应用1% pimecrolimus被认为比局部类固醇(更有效102年,171年]。不同配方的药物测试效果在牛皮癣,白癜风等皮肤疾病(127年,171年,180年]。如前所述,pimecrolimus已经证明可以增强角质细胞的抗感染能力当coadministered TLR 2/6配体(104年]。在结构和功能类似于pimecrolimus,他克莫司是用于相同的目的,尽管低浓度(0.03%到0.1%)。他克莫司治疗安全管理出现在0.1%的广告,但某些副作用,烧灼感和瘙痒等观察到在少数103年]。试验下的药物是用于治疗其他疾病,如脂溢性和接触性皮炎,系统性红斑狼疮,大疱类天疱疮(171年,180年]。西罗莫司或雷帕霉素是一种macrolactam-like化合物抑制合成和细胞周期通路[- 2181年]。西罗莫司,如果注入与环孢霉素A,防止UV-mediated皮肤癌的发展(182年]。毒品是在考虑结合其他药物治疗皮肤恶性肿瘤,肝癌,红斑狼疮、牛皮癣、皮肌炎、移植排斥、遗传性疾病,甲肥厚先天性(180年,183年- - - - - -188年]。
表1列出一组被选的皮肤病和不同通常隶属于每个疾病。tlr相关可以激活免疫系统或促进疾病进展表示。
3所示。结论
Toll样受体代表一群守恒的受体,帮助免疫系统正常运作。不同通常与数组有关的皮肤病(表1)。toll样受体激动剂和拮抗剂治疗过敏和炎症性疾病的潜力巨大。更多的研究必须辨别特定通常之间的关系和相应的疾病,以利用TLR配体的治疗潜力。虽然研究已经证明,像CpG的toll样受体激动剂可以产生一个强大的免疫反应,疫苗的有效性,优化剂量、长期影响,增大需要进一步研究[162年,172年]。
确认
作者要感谢詹妮弗Tran为她的插图和审查。我们也想感谢科里奥尔森审查。