文摘
促使动脉粥样硬化炎症。血管细胞免疫和居民参与动脉粥样硬化病变的发展。这些细胞的表型和功能是关键在确定病变的发展。toll样受体是最特征的先天免疫受体和负责外生守恒的图案的识别病原体,,可能某些内源性分子。内源性和外源性toll样受体激动剂可能在动脉粥样硬化斑块。toll样受体免疫和居民的参与血管细胞可以影响这些受体下游信号可以引起血管硬化炎性细胞因子释放、脂质吸收,泡沫细胞形成和激活适应性免疫系统的细胞。在本文中,我们将描述通常的表达在免疫和血管细胞,突出TLR配体可能通过通常在这些细胞,并讨论TLR激活在动脉粥样硬化的后果。
1。介绍
的主要原因是动脉粥样硬化冠状动脉和脑血管疾病,共同构成死亡的主要原因,占全世界所有死亡的五分之一(1]。在过去的十年中,发生重大变化的理解机制负责开发和动脉粥样硬化的进展,导致动脉粥样硬化的日益认可作为一个“炎性疾病”2]。相似的细胞和分子介质之间可以找到疾病的动脉粥样硬化和其他古典慢性炎症性疾病,如类风湿性关节炎(RA) (3]。类似于其他组织如类风湿性滑膜发炎,动脉粥样硬化斑块的特点是血源性炎症细胞的迁移到组织中,其次是与血管内皮细胞和结缔组织细胞相互作用,导致慢性炎症反应。支持一个强大的炎症与心血管疾病之间的关系,类风湿性关节炎,与心血管事件的风险增加有关,占35%到50%的多余的过早死亡率的RA患者(4]。
内皮功能障碍/激活,是动脉粥样硬化的发病机制(最早的一步2]。内皮功能障碍可以由许多因素,包括细胞因子,诱导自由基、脂质,细菌或病毒感染。此外,内皮细胞可能准备激活血液动力学的力量。激活内皮细胞上调粘附分子表达,促进单核细胞的招募到皮下空间。招募了单核细胞脂质摄取修改,成为泡沫细胞,早期动脉粥样硬化的标志,被困在血管壁。进步的脂质积累和白细胞招募导致动脉粥样化的逐步形成突出的腔血管壁,缩小动脉。除了单核细胞,其他白细胞数量包括T淋巴细胞、树突状细胞和肥大细胞与动脉粥样硬化的发病机制。病变进展、平滑肌细胞增殖和迁移到他们存款的内膜细胞外基质成分,形成纤维帽病变。不稳定破裂损伤导致血栓的形成,这可能会导致心肌梗塞。这些过程现在承认涉及组件的先天和适应性免疫系统(5]。
先天免疫构成对入侵病原体的第一道防线,是编程检测高度保守的分子图案称其为微生物模式(pamp)通过特殊的受体。在几个家庭的模式识别受体(ppr), toll样受体(通常)是迄今为止最的特征。虽然物种之间的基因数量可能有所不同,至少13个不同通常已确定在哺乳动物中,每一个与一定程度的特异性配体(稍后介绍)。
TLR家族的成员共享相同的胞质域与白介素(IL) 1受体,称为人数/ IL-1R(行动)同源域。因此,通常激活信号通路与il - 1共享。TIR域新兵适配器蛋白质骨髓分化主要响应基因88 (MyD88),激活一个家庭的IL-1R相关激酶(伊拉克的)。伊拉克共和国反过来激活肿瘤坏死因子受体相关因子6 (TRAF6),并通过核因子引起下游信号B (NFB)途径。NFB易位细胞核转录激活炎症基因,包括肿瘤坏死因子(TNF)、il - 1和il - 12。MyD88-dependent通路通常都是共享的,除了TLR3。TLR4信号既包含MyD88 MyD88-independent通路。MyD88-independent通路,由TLR-3和4,依靠TIR-domain-containing适配器蛋白质诱导干扰素(TRIF)调解干扰素调节因子(IRF) 3和NFB激活。TLR4 utlises Trif-related衔接分子(电)与TRIF互动和参与MyD88-independent通路(6]。
在本文中,我们将描述表达,toll样受体的配体,功能特别是在动脉粥样硬化。方面详细TLR信号将在本系列的其他评论。我们将考虑toll样受体在人类和小鼠系统突出重要差异的两种生物炎症机制和TLR生物学,这可能会阻碍小鼠数据外推到人类系统。
2。toll样受体的表达
先天免疫系统的细胞包括单核细胞/巨噬细胞和树突细胞是主要的toll样受体细胞表达者。然而适应性免疫系统的细胞和多发地细胞表达通常也被证明。研究试图详细TLR表达在不同的细胞类型有一些共同的缺点。首先,他们倾向于依靠表达式在mRNA水平,由于现有的抗体的局限性。其次,TLR基因表达之间的差异和响应性TLR配体通常观察到。第三,基因表达可能与其他细胞类型,当受到污染,例如,纯化白血球的数量进行了研究。
尽管有这些限制,重要的是要完全辨别的表达模式通常在健康和疾病的知识可能会影响受体或信号通路的治疗干预措施的选择目标通常。这是特别相关的动脉粥样硬化,一种复杂的疾病涉及多个炎症细胞检测不到发炎和迹象。在动脉粥样硬化病变单核细胞/巨噬细胞、B和T淋巴细胞,树突状细胞、平滑肌细胞和内皮细胞表达通常都被描述为(图1),或增加他们的表达在疾病发展。TLR-1表达的增加、2和4中炎症细胞(包括CD68-positive巨噬细胞),人类动脉粥样硬化血管平滑肌细胞和外膜成纤维细胞(7- - - - - -10]。符合人类动脉粥样硬化,TLR2和TLR4表达增加低密度脂蛋白受体(LDLR不足/)和载脂蛋白E缺陷(ApoE/)小鼠,小鼠动脉粥样硬化模型10,11]。TLR的增加表达细胞在动脉粥样化形成可能导致增强的信号通过TLR,因此细胞的激活和proatherogenic下游通路的恶化。
2.1。单核细胞/巨噬细胞
单核细胞和巨噬细胞存在在所有阶段动脉粥样化形成,由于其异质性,有许多功能,影响动脉粥样硬化斑块的起始与发展。单核细胞占5 - 10%的人类和小鼠外周血白细胞。有趣的是,这是唯一相似性人类和小鼠的血液。在人类中,中性粒细胞和淋巴细胞占50 - 70%剩下的30 - 50%的血液白细胞。相比之下,小鼠外周血淋巴细胞是白细胞的主要组成部分包括75 - 95%,与中性粒细胞只占10 - 25%的外周血白细胞(了12])。它最近已被证明,血液并不是唯一隔间单核细胞驻留的地方。Swirski等人发现脾脏可以作为储层的未分化的单核细胞,而对缺血性心肌损伤,可以安置在受伤的组织,参与伤口愈合(13]。
描述了两个主要的子集单核细胞在人类和老鼠14- - - - - -16]。可以划定这些子集的基础上的大小,粒度和趋化因子受体和粘附分子的微分表达式。在人类中,“古典”单核细胞,它表示90 - 95%的血液单核细胞的总数,可以确定通过高表达的CD14和缺乏CD16 (FCRIII)表达式。这些单核细胞也表达CCR2, CXCR2 CD62L, CD64 [15]。相比之下,其他主要人类单核细胞的子集,已被证明是类似于组织巨噬细胞CD14低CD16 +和表达高水平的HLA-DR (MHCII)和CX3CR1但不表达CCR2或CD62L [17- - - - - -19]。一个中间的子集人类单核细胞表达高水平的CD14和CD16积极也被描述20.]。
小鼠单核细胞的两个主要的子集在人类就像那些被描述。小鼠单核细胞的“炎症”子集可以定义为高表达Ly6C / Gr1一起和CCR2。此外,这些单核细胞表达CD62L和CX3CR1水平低,这使得它们在表型相似的“古典”CD14 + CD16人类单核细胞(子集14]。其他主要小鼠单核细胞表达低水平的子集Ly6C / Gr1一起和CX3CR1高水平。这些单核细胞不表达CCR2或CD62L因此CD14相似低CD16 +人类单核细胞(14]。与人类相比,两大鼠血液中单核细胞似乎同样代表子集。高胆固醇喂养导致平衡的改变两个主要循环单核细胞在ApoE子集/老鼠。Swirski等人和Tacke等人都表明,高胆固醇喂养的载脂蛋白e/老鼠Ly6C导致单核细胞增多症高单核细胞(子集21,22]。这些“炎症”单核细胞优先招募到小鼠动脉粥样硬化斑块(22]。单核细胞不断招募了动脉粥样硬化病变,他们的招聘与病灶大小成正比23]。
人类血液单核细胞表达TLR1、TLR2、TLR4 TLR5, TLR6, TLR8和TLR9识别mRNA TLR2和TLR4表达的最高(24- - - - - -27]。表面TLR2和TLR4的表达已经确认通过流式细胞术(26)和TLR2配体肽聚糖和TLR4配体LPS诱导单核细胞分泌促炎细胞因子(25]。从动脉疾病患者表现出循环单核细胞TLR4的表达增加,TLR2相比健康对照组(28- - - - - -31日]。然而,这样的增加表达并不总是导致增强TLR信号(32- - - - - -34]。Analagous与人类冠状动脉疾病,载脂蛋白e/小鼠动脉粥样硬化疾病也显示增加先进表面循环单核细胞TLR2和TLR4的表达(35]。TLR4表达在动脉粥样硬化病变的载脂蛋白e/老鼠被证明colocalise与巨噬细胞染色(10]。病变TLR2和TLR4的表达增加可能是由于暴露于氧化低密度脂蛋白在血小板受体已经被证明可以有效的表达在体外氧化低密度脂蛋白刺激和泡沫细胞形成后monocyte-derived巨噬细胞和THP1细胞(10,36]。稍后我们将讨论,氧化低密度脂蛋白也可以作为配体参与地,诱导细胞激活的恶性循环。
尽管两个子集的描述人类外周血CD14 +单核细胞与不同的有限合伙人响应(37),据我们所知,没有研究调查了微分表达式通常在不同的单核细胞的子集。单核细胞/巨噬细胞的变化和关键功能在动脉粥样化形成的各个阶段,强调需要更好地了解这些细胞的先天免疫受体表达及其活化,特别是与被描述的单核细胞的不同子集。
2.2。树突细胞
描述了两大子集的树突细胞:骨髓树突状细胞(mdc)和血浆树突状细胞(髓样),尽管直流异质性大于这个基本的简化(了38])。有关这两个子集,然而,他们明显不同的TLR表达式。
在正常动脉的内膜,描述了网络的树突细胞(39- - - - - -41]。维克和他的同事们称,这些树突细胞形成的一部分vascular-associated淋巴组织(VALT),也包括T淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞(42]。VALT的功能是假定在动脉(监控潜在的危险信号42]。树突细胞在VALT郎格汉斯岛类似于皮肤细胞和CD1a+s - 100 +延迟+ CD31CD83CD86(41]。这些内膜的直流网络也被观察到具有野生型小鼠(43,44]。特别是,树突细胞已确定在动脉内膜atherosusceptible等网站的各点(41,43,45),这表明DCs可能发挥作用在动脉粥样硬化的起始。这个角色是否有益或有害的还不知道。
mDCs表达许多通常在mRNA水平包括TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8 [46- - - - - -48]。此外,mdc分泌细胞因子和上调costimulatory分子表达与TLR配体反应刺激保利(我:C)有限合伙人和R84846- - - - - -48]。Monocyte-derived树突细胞离体培养获得的(MoDCs)可能是单核细胞的il - 4和gm - csf的存在49]。类似于mdc monocyte-derived树突状细胞表达mRNA TLR2 TLR3, TLR4, TLR5和另外TLR1 mRNA表达(24]。Monocyte-derived DCs表现出强烈的LPS刺激(50),还应对TLR3刺激与保利(我:C) (48通过产生细胞因子。
与mdc, pDCs强烈表达TLR7和TLR9识别mRNA,只有弱表达TLR2和TLR4 mRNA (47,50,51),这可能让这些细胞特别敏感的病毒。髓被激活,成熟和分泌细胞因子刺激后TLR9识别配位体CpG [25,27,47,50,51]。也类似于mdc, pDCs功能应对TLR7配体R848刺激。然而tlr 7订婚的mdc和pDCS导致不同的功能结果:pDCS表达干扰素α,而mDCs表达il - 12在R848刺激46]。
与人类的mDC和pDC子集,TLR1、TLR2 TLR4 TLR6, TLR8, TLR9识别已被证明在mRNA水平表达的小鼠直流子集(52]。进一步把小鼠脾mDCs CD8 +和CD8数量显示,CD8 + mDC缺乏TLR5或TLR7表达式但表达更多TLR3 CD8相比mDCs。功能,小鼠pDC和CD8mDCs应对TLR7配体和TLR9识别和CD8 + mDC回复TLR9识别配位体,通过产生细胞因子和增加表面的表达co-stimulatory分子(52]。有趣的是,血脂异常功能抑制CD8已被证明α−子集,他们的反应能力TLR配体(53]。随着CD8子集在人类尚未确定(12),目前尚不清楚这些差异相关人类疾病。还不清楚人类和小鼠DCs之间的差异反映了真正的种特异性或在大多数研究人类树突细胞通常从外周血而获得小鼠树突状细胞通常从脾脏分离。还需要进一步的研究来阐明这些观点。
髓和mdc已经观察到人类的颈动脉粥样硬化斑块,尤其是shoulder-regions斑块的增长和不稳定的地区,和底部的斑块54,55]。CD11c +树突细胞被雇来通过趋化因子在小鼠模型中fractalkine(动脉粥样硬化病变44]。精确的树突细胞在动脉粥样硬化中的作用还不清楚。不同的表达模式通常被描述为髓和mDCs因此子集可能导致动脉粥样化形成不同通过识别和应对不同的TLR配体。pDCs人类斑块high-producers干扰素αTLR-9刺激后(55]。急性冠状动脉综合征患者有较低水平的循环mdc可能增加招聘病变部位和二、三级淋巴器官(56]。
2.3。T淋巴细胞
T淋巴细胞(CD4 +和CD8 +)出现在人类和小鼠动脉粥样硬化病变(57- - - - - -60]。T细胞克隆分离出人类动脉粥样硬化斑块是immunospecific自体抗原包括氧化低密度脂蛋白(61年]。此外,从ApoE CD4 + T淋巴细胞的转移/老鼠进ApoE/SCID小鼠可以加重动脉粥样硬化病变发展和T淋巴细胞聚集在病变(62年]。相比之下,调节性T细胞在病变发展有athero-protective作用[63年,64年]。
在mRNA水平、TLR1、TLR2 TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR9识别已发现人类外周血T淋巴细胞(27,65年和流式细胞术已确认蛋白表达TLR1、TLR2 TLR4和TLR9识别(66年]。TLR表达模式的差异之间的T淋巴细胞亚群和位置被描述,这可能反映出专门的免疫功能。表面的表达TLR2后被证明能增加T细胞受体(TCR)激活67年)和记忆T细胞显示增强应对TLR-2 TLR-5和tlr 7激活比较幼稚T细胞(65年]。扁桃体的CD4 + T细胞表达TLR1和TLR9识别CD8 + T细胞,而CD8 +细胞表达更多TLR3和TLR4比CD4 +细胞(68年]。结合细胞激活,TLR2配体,TLR3, TLR5 TLR7/8和TLR9识别作为costimulators促进人类T淋巴细胞增殖和细胞因子生产的(65年,67年,69年- - - - - -71年]。有趣的是,虽然两和T淋巴细胞表达TLR3,只有刺激与PolyIC T淋巴细胞与细胞受体激活,导致增加干扰素分泌(71年]。
小鼠T淋巴细胞也表达通常和应对他们的配体在文献中虽然差异存在。>等人报道,激活脾脏CD4 + T细胞表达和应对配体TLR3和TLR9识别但不是TLR2和TLR4 [72年]。然而,Sobek和他的同事们显示脾小鼠T细胞活化后表达和应对TLR2 [73年]。不同品系小鼠被用于这些研究,这也许可以解释观察到的差异。除了mRNA的表达TLR1、TLR2 TLR6 TLR7 TLR9识别,小鼠CD8 +细胞也被证明能够响应TLR2配体与受体激活结扎降低阈值由抗原递呈细胞(74年]。
小鼠CD4 + CD25 + T regs mRNA表达TLR1、TLR2 TLR4, TLR5, TLR6 TLR7, TLR8。监管细胞暴露小鼠CD4 + CD25 + LPS导致增加活化标志物的表达,增强扩散和增强抑制活动(75年]。聚集有关的人类CD4 + CD25 +调节性T细胞的TLR5配体鞭毛蛋白会增加这些细胞的抑制能力(70年]。小鼠CD4 + CD25 +细胞的抑制作用也增加TLR7刺激后(76年]。
2.4。B淋巴细胞
B淋巴细胞表达许多通常在mRNA和蛋白水平。人类B细胞表达TLR1、TLR6 TLR7, TLR9识别,TLR10 [27,68年,77年,78年)和分泌细胞因子白介素、肿瘤坏死因子等α在回应刺激CpG寡核苷酸(27,78年,79年尽管在文学存在差异。描述了不同的模式和水平的TLR表达取决于位置和B淋巴细胞的成熟79年]。例如,TLR2循环B细胞功能表达的一小部分中间CD19表达式和大多数扁桃体B细胞(68年,80年]。天真的B细胞表达低水平的大多数通常但表达增加激活和记忆B细胞(79年]。
天真的小鼠B细胞表达多种曲目通常和体外增殖反应为TLR2配体,TLR7, TLR9识别和TLR4 [81年- - - - - -83年]。与人类的B淋巴细胞,小鼠B细胞对外界刺激的反应表达TLR4和通过有限合伙人(82年]。此外,TLR在天真的小鼠B细胞表达水平和记忆B细胞没有出现不同作为人类同行(据报道82年]。
2.5。肥大细胞
肥大细胞是居民长寿的组织细胞来源于骨髓祖细胞,和祖细胞在外周血循环直到他们招募到特定的组织,他们经历的成熟84年]。肥大细胞有重要的角色在宿主防御寄生虫,细菌和病毒感染,过敏反应。激活后,它们会释放出各种预制介质如组胺、细胞因子和蛋白酶。增加数量的肥大细胞观察到网站的斑块侵蚀、破裂,出血在人类动脉粥样硬化斑块,暗示作用的发病机制薄fibroatheroma (TCFA)或脆弱的斑块(85年]。穿越肥大细胞缺陷小鼠()与LDLR/老鼠发现肥大细胞在斑块发展的需求和炎性细胞浸润通过柱状细胞il - 6和干扰素-诱导蛋白酶生产由内皮细胞和平滑肌细胞(86年]。人类和啮齿动物肥大细胞表达TLR-1 7所示,TLR-9 [87年]。
2.6。居民血管细胞
表达的几个通常可以在正常的人类找到血管。然而主要动脉内皮细胞和平滑肌细胞已被证明对更大范围的TLR配体比这些从静脉组织细胞类型88年]。此外,微分表达式通常在血管发生在不同血管床。例如,TLR3 mRNA表达在主动脉而颞和髂动脉不TLR3表达而是TLR8 mRNA表达。然而,颈动脉mRNA表达TLR3和TLR8 [89年]。在正常的人类血管相比,表达相对低级的通常,蛋白质表达TLR1、TLR2和TLR4在人类动脉粥样硬化血管增加(7]。TLR-2是内皮细胞上表达atheroprone地区(11),稍后我们将讨论更多的细节。
人血管平滑肌细胞持续表达TLR1、TLR3, TLR4、TLR6在mRNA水平(90年]。此外,小鼠主动脉smc既定TLR2 mRNA表达(91年]。然而,TLR2表达式是诱导人类接触后smc衣原体肺炎TLR3和TLR4配体(92年]。TLR4的表达在人类血管smc在蛋白质水平已被证明93年,94年),更重要的是,功能的表达通常对平滑肌细胞也被描述。暴露的主动脉smc TLR4受体激动剂LPS诱导MCP-1,白细胞介素6和引发的生产(91年,94年,95年]。刺激的smc合成dsRNA配位聚:IC导致MCP1和释放白细胞介素6 (90年smc)和接触衣原体肺炎导致TLR2-dependent MCP-1释放(92年]。
3所示。toll样受体配体
外源性和内源性的wide-repertoire TLR配体(表均有描述1)。通常1、2、4、5、6专攻主要细菌产品的识别。通常3,7,8,9,相比之下,专门从事病毒和细菌核酸的检测。例如,TLR-2至关重要的识别细菌脂蛋白,和lipotheicoic酸。TLR-3是涉及识别病毒双链RNA (ds)。地主要是由脂多糖(LPS),而TLR-5检测细菌鞭毛蛋白,和反应需要TLR-9 unmethylated CpG DNA通常细菌来源的6]。病毒也可以被TLR2和TLR4。最近,据报道,由病毒TLR2激活导致I型干扰素的生产在Ly6C只针对病毒的配体嗨炎症性单核细胞(96年]。
许多外生TLR配体表达在动脉粥样硬化病变。传染性病原体,如衣原体肺炎,已发现在动脉粥样硬化(97年,98年]。人类动脉粥样硬化斑块含有大量细菌的签名,包括核酸(99年),肽聚糖(One hundred.],外源性热休克蛋白(HSP) (101年]。病毒也被发现(了102年])。然而,值得注意的是,peptydoglican-derived也感觉到核苷酸分子齐聚绑定域(点头)同受体家族成员(103年]。
有越来越多的证据表明,TLR信号可能引起感染的缺失虽然“内源性”配体生成的网站组织改造和炎症,在综述(104年]。脂蛋白的动脉粥样硬化斑块的特点是积累,细胞外基质营业额在组织改造,最后形成坏死细胞坏死核心的碎片。因此,动脉粥样硬化斑块可能包含许多内源性配体(表1)。例如,热休克诱导促炎细胞因子的生产TLR2和TLR4-dependent通路(105年,106年]。细胞外基质的降解产物生成大分子在组织损伤,或改造,已经发现函数作为TLR配体。纤连蛋白的替代拼接,额外的域(EDA)已被证明通过TLR4信号检测在动脉粥样硬化斑块107年]。Tenascin C最近被认定为一个地配体与相关性的慢性炎症性关节炎和RA和动脉粥样硬化之间的相似之处,也可能在动脉粥样硬化(108年]。透明质酸(HA)的一个主要葡糖氨基葡聚糖经历快速的细胞外基质降解的网站炎症,是TLR2和TLR4的另一个配体109年]。最近的一项研究已经证明,versican,大量细胞外基质蛋白多糖,可以通过TLR-2激活tumour-infiltrating骨髓细胞及其coreceptors TLR-6 CD14和引起促炎细胞因子的生产包括tnf,增强肿瘤转移(110年]。一个类似的机制可能发生在动脉粥样硬化斑块单核细胞/巨噬细胞浸润。
脂类也公认的配体TLR-2和4。饱和脂肪酸显示交付TLR4信号的能力和诱导炎症基因表达,而多不饱和脂肪酸块TLR4的激活(111年]。然而,饱和脂肪酸的能力直接诱导TLR信号最近被质疑(112年]。最小修改(毫米)低密度脂蛋白(LDL)已被证明诱导细胞因子的生产通过地/ MyD88信号(113年)和活性氧通过TLR4 / MyD88-independent信号(114年在小鼠巨噬细胞)。最近,氧化低密度脂蛋白和淀粉样蛋白β肽已被证明通过地启动炎症反应和6异质二聚体与CD36 [115年]。在磷脂与先天免疫相关,一直特别关注phosphorylcholine-a普遍原核和真核细胞膜分子,也表示在脂蛋白磷脂配额。沃森等人确定氧化产品1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine (oxPAPC)的主要生物活性脂质mmLDL [116年]。其他氧化磷脂脂肪酸侧链中包含半个,已被证明引起信号通过CD36 [117年)——B类清道夫受体,介导血小板聚集和粘附受伤后,凋亡细胞的树突细胞识别和吸收。有趣的是,CD36充当coreceptor TLR-2/6形成期间识别微生物diacylglycerides [118年]。此外,清道夫受体lectin-like氧化低密度脂蛋白receptor-1 (LOX-1)配合TLR2在细胞反应肺炎克雷伯菌(119年]。ApoCIII,极低密度脂蛋白(VLDL)的一个组成部分,也被发现是认可TLR2和诱导炎性信号在单核细胞(120年]。
4所示。toll样受体激活功能的后果在动脉粥样硬化
4.1。通常招聘在动脉粥样硬化和激活调节白细胞子集
有趣的是第一个细胞显示TLR表达式在早期动脉粥样硬化似乎居民血管细胞,如内皮。在动脉粥样硬化病变不开发统一的系统。相反,病灶优先发生在网站等干扰血液流动的曲率,分支,分支,如主动脉弓的较小的曲线(121年]。TLR-2表达内皮细胞放置在地区的易感性增加动脉粥样硬化,如内曲率和单核细胞与地区招聘在atherosclerosis-prone LDLR/老鼠(11]。然而,内皮细胞是否表达TLR2之前暂时迁移或者是单核细胞的结果招聘和促炎介质的生产,是未知的。
招聘的天然免疫与适应性免疫细胞属于流通到皮下动脉粥样硬化病变发展的空间是一个关键的步骤。在过去的十年里这一过程已经被广泛研究和事件发生的顺序,导致白细胞招募被称为“粘附级联”(122年]。白细胞缆索和辊通过低亲和力的相互作用介导的内皮selectin粘附分子的家庭。顶端表面整合素激活通过趋化因子之间的相互作用的内皮细胞和白细胞趋化因子受体导致公司白细胞与内皮细胞的粘附和流的逮捕。牢牢地粘附白细胞迁移在内皮细胞(EC)层对趋化现象的梯度通过穿过边界毗邻ECs (paracellular通路)或通过直接通过细胞质的ECs (transcellular途径)。粘附分子和趋化因子的具体表达式模式对内皮细胞和白细胞加上这些分子的动态调节允许高度管制招聘不同的白细胞子集,结果在特定的组织反应。toll样受体的激活诱导粘附分子的表达,包括selectins趋化因子和趋化因子受体基因,因此TLR信号可以调节炎症细胞迁移到网站(88年,123年- - - - - -125年]。
穿越MyD88/小鼠ApoE/老鼠已经被证明可以降低动脉粥样硬化病变的发展大约60%,巨噬细胞浸润了75% (126年]。全身TLR4不足或TLR2在载脂蛋白e/小鼠动脉粥样硬化病变发展导致减少55% (126年,127年)和巨噬细胞浸润减少65%的载脂蛋白e/TLR4/老鼠(126年]。在这些研究中,降低病变大小与降低血清CCL2 / MCP-1水平(126年- - - - - -128年]。Mullick等人从TLR2表明骨髓转移/对LDLR/老鼠是有效预防外源性TLR2 ligand-induced疾病放大,但不是基线动脉粥样硬化病变的形成(127年]。有趣的是,影响HeJ老鼠,携带一个错义突变影响TLR4的胞质部分,对食源性动脉粥样硬化(129年,130年]。然而,从影响骨髓移植HeJ载脂蛋白E (ApoE)/,没有改变动脉粥样硬化的发展131年]。这一发现指向TLR表达式的关键作用在血管细胞11]。相关的,只有内皮细胞,但不是髓细胞,表达TLR2在小鼠损伤(11]。然而,在人类病变TLR2表达式中检测出巨噬细胞,内皮细胞和平滑肌细胞7]。TLR2的差异表达可能导致从早期和晚期疾病阶段,差异或动脉粥样硬化小鼠和人类的区别。
招募巨噬细胞可以通过大量的激活信号在动脉粥样硬化病变,包括通过通常天生的激活。巨噬细胞激活的性质确定表现型和发展中扮演着重要角色的动脉粥样硬化斑块。血小板活化的巨噬细胞显示特性,可以起到很多作用在其他血管细胞通过释放大量的促炎介质包括肿瘤坏死因子(TNF)的接触,从而导致促炎细胞因子级联,导致白介素1 (IL)和IL - 6生产。此外,激活巨噬细胞在脂质吸收和斑块的稳定性中起着关键作用。所有这些功能可以发起或增强toll样受体参与。事实上,我们最近发现在人类动脉粥样硬化,TLR-2 NF和MyD88发挥主导作用B激活,在炎症介质的产生,和基质降解酶在人类动脉粥样硬化(132年),这表明TLR-2信号影响斑块容易破裂。相比之下,表明尽管地和下游地信号适配器电车没有病原细胞因子生产在人类动脉粥样硬化斑块,但可能有一个作用,MMP的生产。
4.2。TLR接触影响泡沫细胞的形成
toll样受体途径可以通过巨噬细胞,从而影响脂质吸收泡沫细胞的形成。刺激的小鼠巨噬细胞TLR2、TLR4和TLR9识别配体促进脂质吸收和泡沫细胞的形成110年,133年- - - - - -135年]。衣原体肺炎刺激巨噬细胞可以通过MyD88-dependent诱发泡沫细胞的形成和MyD88-independent通路的下游TLR2和TLR4136年- - - - - -138年]。SRA清道夫受体的表达,巨噬细胞与胶原受体结构(MARCO)和lectin-like氧化低密度脂蛋白receptor-1 (LOX-1)是调节巨噬细胞TLR3后,TLR4或TLR9识别刺激134年,139年),这是一个潜在的机制,增强泡沫细胞形成后TLR刺激。阿尔梅达等人最近显示角色TLR2体内增加脂质形成牛结核分枝杆菌卡介苗感染(140年]。此外,TLR4-dependent液相吸收(macropinocytosis)的脂质被证明发生在分化的巨噬细胞(141年]。
脂肪酸结合蛋白包括aP2 (FABP4)和Mal1 (FABP5)促进细胞脂肪酸的吸收。激活TLR2, TLR3和TLR4在小鼠巨噬细胞导致的表达增加aP2 [142年)和TLR2和TLR4受体激动剂增加小鼠巨噬细胞Mal1表达式(143年]。然而,aP2表达的增加和Mal1 TLR刺激后没有观察到在人类巨噬细胞(143年),这表明这些分子的不同的监管机制。受体激动剂的TLR2, TLR3 TLR4和TLR7也被证明能增加ADRP / ADFP表达式,它与脂滴的形成(143年,144年]。超表达ADRP / ADFP被证明能增加巨噬细胞胆固醇酯存储(145年]。
通常和他们的配体也可能干扰胆固醇流出机制。胆固醇流出可能通过基因包括腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)和G1 (ABCG1),这是由lipid-X受体(LXRs)。激活下游信号通路参与IRF3 TLR3和TLR4可以导致LXR转录活动的抑制,从而减少LXR目标基因的表达,从而减少胆固醇流出(146年]。有趣的是,LXRs可以抑制炎症信号通路在MyD88-dependent机制(TLR刺激后147年]。因此,通常会影响脂类吸收和积累在巨噬细胞通过几种机制。
4.3。通常可以控制抗原表示和T细胞活化在动脉粥样硬化斑块
提出抗原在动脉粥样硬化斑块包括氧化低密度脂蛋白、氧化磷脂酰胆碱,热休克蛋白,beta-2-glycoprotein-1和抗原的传染性生物体如疱疹病毒、巨细胞病毒,以及衣原体肺炎。适应性免疫反应的一代开始相遇一个抗原呈递细胞(APC)和抗原的外围组织。这个过程需要一个成熟的收购dc表型通过upregulation costimulatory分子如CD80、CD86和CD40。通常TLR结扎诱导表达这些costimulatory分子(了148年)在所有的直流子集不管他们的微分TLR表达谱。
DC成熟后跟他们迁移到淋巴结。这种迁移也由炎症趋化因子受体和upregulation差别TLR-induced对这些受体的淋巴趋化因子。、CCR7 upregulation差别CCR6对这些是动脉粥样硬化的实验模型中观察到的149年]。趋化因子受体表达的这种变化是至关重要的树突细胞迁移的外围组织的T淋巴细胞区域引流淋巴结。除了二级淋巴器官,抗原表示可以在动脉粥样硬化发生在其他网站。各种各样的抗原呈递细胞可能执行抗原表达在动脉粥样硬化斑块,包括专业树突细胞和lesional巨噬细胞。最近,提出了三级淋巴器官替代抗原表达在动脉粥样硬化血管的网站150年,151年]。
下一步是天真的CD4 + T淋巴细胞的分化1或2或17细胞(152年]。分化的方向是受到了肽的浓度和特定的细胞因子的存在。例如il - 12和地震往往会促进的一代1反应。1反应似乎主宰在人类和小鼠动脉粥样化形成和已被证明是proatherogenic [153年]。外源性il - 12或治疗地震加速动脉粥样硬化病变发展(154年,155年]而缺乏白介素或地震的结果在ApoE减少损伤的形成/老鼠(156年,157年]。病变ApoE/il - 12/老鼠也会显示一个更稳定的表型。此外,两个ApoE/il - 12/和载脂蛋白e/地震-/老鼠表现出一个开关1到2免疫球蛋白(子类157年]。1细胞可能产生proatherogenic行动通过分泌促炎细胞因子,如干扰素(干扰素)和肿瘤坏死因子(TNF)α可以激活巨噬细胞,诱导蛋白酶和炎性细胞因子的生产和抑制平滑肌细胞增殖和胶原蛋白的生产158年]。事实上,干扰素的基因缺失γ在LDLR/和载脂蛋白e/老鼠导致降低动脉粥样硬化病变的大小(155年,159年)并删除其受体干扰素γ在载脂蛋白e R/老鼠,结果在一个更稳定的病变表型(160年]。MyD88基因缺陷的,有趣的是,已知与动脉粥样硬化发展的减少(128年),导致受损1分化和一个开关2反应[161年,162年]。
相反,Th2反应广泛被认为是antiatherogenic。极端高胆固醇血症本身的载脂蛋白e/老鼠被证明对一个斜T细胞反应2表型[163年]。研究动脉粥样硬化病变ApoE的发展/小鼠C57BL / 6或BALB / c遗传背景,这显示反对反应表明载脂蛋白e/在C57BL / 6小鼠遗传背景,主要是1反应,开发更多比ApoE的动脉粥样硬化/在BALB / c小鼠遗传背景,主要是2反应[164年]。此外,ApoE/在BALB / c小鼠遗传背景显示减少CD4 + T细胞积累和减少MHCII表达式与ApoE相比,动脉粥样硬化病变/在C57BL / 6小鼠遗传背景(164年]。的2细胞因子白介素(IL) -10年,由淋巴细胞和巨噬细胞产生,antiatherogenic。IL-10-deficient (il - 10/)小鼠或LDLR/小鼠的白细胞是il - 10/开发更大的动脉粥样硬化病变比匹配控制(165年,166年]。病变il - 10/老鼠也表现出增加积累激活T细胞,增加干扰素分泌和减少胶原蛋白生产(165年,166年]。矛盾的是,TLR-2信号,proatherogenic,已经被证明可以促进2分化[167年,168年]。
TLR-2也一直与调节性T细胞反应。TLR-2配体合成细菌脂蛋白Pam3Cys-SK4,导致调节性T细胞的扩张和暂时的抑制抑制活动(169年,170年]。最近,Manicassamy等人表明TLR-2树突细胞的刺激导致了诱导T调节细胞(171年]。一个athero-protective调节性T细胞在小鼠动脉粥样硬化作用,通过抑制1反应被描述[64年,153年,172年]。
最近证据展示是一个复杂的角色17在动脉粥样硬化,既有调节(173年)和proatherogenic IL-17的函数(174年]。有趣的是,SIGIRR(单Ig IL-1-related受体),一个消极的il - 1受体和toll样受体信号调节器,可以控制Th17细胞分化和扩张175年]。最近还出现了pDCs能够促进TLR7刺激[Th17细胞分化176年]。
虽然很少有B淋巴细胞中观察到人类动脉粥样硬化斑块(58),在老鼠身上的研究揭示了B淋巴细胞在动脉粥样化形成的潜在保护作用177年,178年]。B淋巴细胞表达抗原B细胞受体和模式识别受体,包括通常(如上所述)。结扎通常的B淋巴细胞可以诱导多克隆激活和分泌免疫球蛋白M (IgM)抗体179年,180年]。此外,它最近表明,激活TLR-2和地鼠B1细胞导致增强生产IgM抗体oxidation-specific抗原表位(181年]。有趣的是,血清IgM被描述为在LDLR atheroprotective/老鼠是LDLR/老鼠缺乏血清IgM展览与增加胆固醇晶体形成较大的病变(182年]。
4.4。通常在动脉粥样硬化治疗靶点
考虑到大量的数据表明通常会引起几个inititation动脉粥样硬化机制的关键和发展等病变的白细胞招募和泡沫细胞的形成(如上所述),这些分子可能是小说antiatherogenic疗法的发展的重要目标。到目前为止,TLR-2和地最好的特征对动脉粥样硬化病变发展的贡献。TLR-2拮抗或地信号目前被视为最具吸引力的目标疗法治疗动脉粥样硬化的发展。事实上,删除TLR-2或地授予类似程度的保护从损伤小鼠动脉粥样硬化模型的发展126年,127年]。然而,如前所述,有许多区别人类和小鼠的免疫系统,包括通常的细胞表达模式。这可能阻碍目标的外推法小鼠研究人类的目标。事实上,我们最近证明TLR-2封锁可以抑制细胞因子,趋化因子和MMP的生产在人类动脉粥样硬化,而地中断信号不产生重大影响的生产proatherogenic介质(132年]。此外,在心肌缺血/再灌注损伤的小鼠模型,TLR-2封锁最近被证明能减少事实上大小和维持心脏功能通过减少促炎的机制(183年]。这些研究支持这一观点,TLR-2封锁在心血管疾病可能是有益的。可以设想,封锁在急性阶段TLR-2疾病可能是首选的长期使用。通常是必不可少的组件的先天和适应性免疫反应和表达对居民血管和白细胞数量,还需要进一步的研究来确定最有效的时机的TLR抑制心血管疾病。
5。结论
通常在动脉粥样硬化的发展刚刚开始揭开。关键免疫和居民起始和发展的动脉粥样硬化血管细胞表达各种通常,暗示这些受体及其配体动脉粥样化形成的关键角色。到目前为止,似乎TLR-2和4激活具有深远的影响招聘的单核细胞和泡沫细胞形成的动脉粥样硬化小鼠模型。TLR-2信号似乎是一个主要事件激活的炎症和矩阵退化在人类动脉粥样硬化病变。激活和封锁其他的后果通常在动脉粥样硬化还有待探索。由于复杂的结果通常在适应性免疫的激活,进一步的研究需要探索先天和适应性反应在动脉粥样硬化之间的关系。
确认
j·e·科尔博士是支持的欧洲合作项目在动脉粥样硬化的炎症和血管壁重塑缩写:AtheroRemo,欧盟-健康- 2007 2.4.2 - 1。2008年。博士c .摩纳哥已经收到了英国心脏基金会资助欧盟委员会第六届和第七框架计划下,肯尼迪Graham-Dixon慈善信托,受托人。风湿病的肯尼迪学院是由关节炎研究运动。