文摘
胆道先天免疫参与患者cholangiopathies原发性胆汁性肝硬化的发病机制(PBC)和胆道闭锁。胆道上皮细胞具有一个先天免疫系统组成的toll样受体(TLR)家庭和其为病原体识别的分子模式(pamp)。耐细菌脂多糖等pamp胆道树中维持体内平衡也很重要,但宽容双链RNA(极)没有找到。在中国人民银行,cd4阳性Th17细胞分泌的特点IL-17与慢性炎症的胆管和Th17细胞的存在导致胆管胆汁pamp先天免疫反应。此外,细胞内的负面调节器TLR信号、过氧物酶体proliferator-activated受体-(PPAR),胆管炎的发病机制。免疫抑制使用PPAR配体可能有助于减弱PBC患者的胆管损伤。胆道闭锁的特点是一个渐进、炎症、硬化性cholangiopathy dsRNA病毒推测病因代理和直接诱导增强胆汁通过表达肿瘤坏死细胞凋亡factor-related凋亡诱导配体(TRAIL)。此外,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)胆道上皮细胞也是诱发的胆道dsRNA先天免疫反应。
1。介绍
澄清先天免疫的分子机制和意义的先天免疫反应的免疫介导性疾病的发病机理以及防御感染克隆以来的稳步发展收费在果蝇和toll样受体通常在哺乳动物包括人类1,2]。先天免疫最初认为是局限于树突状细胞和巨噬细胞等免疫活性的细胞,但上皮细胞也具有通常和适当的先天免疫系统。肝脏和肝外胆管由肝细胞和胆管上皮细胞(bec)也暴露于来自肠道的微生物及其组件通过门户血液和十二指肠。在胃肠道,通常表现在肠道上皮细胞可能参与先天免疫维持粘膜内稳态和小肠结肠炎的发展通过产生炎症分子(3]。类似的过程使用通常可能在胆道树进行操作。正常条件下人体胆汁是无菌的,但细菌组件(如脂多糖(LPS), lipoteichoic酸,和细菌DNA片段,被称为其分子模式(pamp),在正常和病理检测胆汁(4- - - - - -7],可培养的细菌也可检测胆汁的炎症患者胆道疾病(8- - - - - -11暴露于细菌),这表明bec组件在生理和病理条件下(表1)。虽然肝细胞通常是由肝炎病毒感染,还没有发现微生物显示BEC-specific取向。微生物的参与,但是,在各种cholangiopathies和胆道疾病的病因和发病机理报道或推测。在本文中,我们描述了胆道先天免疫系统,其与cholangiopathy和胆道疾病的发病机理,最后的策略cholangiopathy的衰减,特别是胆管炎,按规定的先天免疫反应。
2。协会与胆道先天免疫在胆道疾病
传染性病原体的病因或恶化涉及cholangiopathies包括胆管炎、胆管损失,结石病引发或加重因素。值得注意的是,一些肠道菌和病毒推测主要或次要因素对原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁,hepatolithiasis,慢性胆囊炎(4,5,12- - - - - -16)(表1)。
2.1。原发性胆汁性肝硬化(PBC)
PBC患者复发性尿路感染的发病率增加相比其他慢性肝脏疾病患者17- - - - - -19]。最近的调查结果也支持一个阴道或尿道感染之间的联系和中国人民银行20.]。此外,内毒素和lipoteichoic酸异常积聚在或在肝内胆管7,16,21)和DNA的丙酸菌属曼秀雷敦(p•曼秀雷敦)作为主要检测克隆PBC患者(表的肉芽肿1)[22]。因为这些细菌组件,无论是蛋白质或核酸,充当pamp, pamp的存在在胆管胆汁或被诱导各种炎症反应和猜测背后的cholangiopathy例PBC的发病机理。
主要的自身抗原与抗线粒体抗体(ama)在中国人民银行2-oxo-acid脱氢酶复杂(2-OADC)的成员,其中包括丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位的(PDC-E2) [23]。通过2-OADC-specific CD4免疫反应,肝内bec+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞被认为是主要的机制负责bec的免疫破坏中国人民银行和这些T细胞显示分子模仿人类和细菌之间PDC-E2 [24,25]。因此,环境因素如微生物和外源性物质推测扰乱自我耐受性自身抗原作为特定的肝内BEC故障,支持pamp的前述的作用在中国人民银行的发病机理。
2.2。胆道闭锁
胆道闭锁的由一个胎儿类型影响10 - 25%的患者和围产期常见类型。围产期类型的特点是进步的,炎症,硬化性cholangiopathy。等病毒的存在一种(3呼肠孤病毒型和C型轮状病毒)(表1)在肝组织或影响胆管标本从胆道闭锁的患者在开赛过程或肝移植,已经证明(13,26- - - - - -31日),虽然相互矛盾的结果报告(13,26,28- - - - - -30.,32]。Mx蛋白免疫染色,调解早期先天免疫反应和高度敏感标记为I型干扰素(IFN)活动,表明肝细胞和肝内胆管胆道闭锁的Mx阳性,表明病毒在肝细胞和胆管上皮细胞的患者的胆道闭锁(33]。在这些病毒,一种基因组双链RNA(极),特别是,特点是上皮细胞趋向性,轮状病毒类型是最常见的病因代理人在儿童急性婴儿腹泻病例。此外,新生儿的感染Balb / c-mice与一种包括恒河猴轮状病毒类型(RRV)和3型呼肠孤病毒(阿布尼)导致胆汁淤积和胆道梗阻类似人类胆道闭锁(34,35]。因此,很可能bec是这些病毒的目标这直接导致cholangiopathy胆道闭锁的情况下。
2.3。Hepatolithiasis
Hepatolithiasis不是一个罕见的疾病在东亚国家包括日本和特点是石头的形成和组织学检查“慢性增生性胆管炎”。细菌感染在胆道树和胆汁淤积的主要etiopathogenic因素牵扯calcium-bilirubinate患者的结石形成的石头。大肠杆菌(大肠杆菌)是细菌最常见的孤立,紧随其后的是几个物种所示葡萄糖醛酸酶(表1)。此外,的存在弯曲杆菌种特异的DNA已经被证明在胆汁样品部分切除术病例肝内胆管结石和胆管粘膜标本,通过PCR(表1)[9]。这些细菌在胆道上皮猜测影响胆管炎的发生与发展和结石形成,尽管这种影响的机制仍不清楚。
3所示。胆汁先天免疫的基本机制
bec的免疫原性的细胞。发炎的bec胆管积极参与炎症通过分泌细胞因子和免疫受体表达。除了免疫活性的细胞,上皮细胞包括bec识别微生物和他们的选民通过一组受体,称为模式识别受体(PRRs)。通常是主要的上皮PRRs承认pamp。十通常(TLR1 TLR10)已确定在人类中,有限合伙人的TLR4已知调节炎症反应。在免疫活性的细胞中,有限合伙人的响应是由与TLR4与TLR4的交互辅助蛋白质MD-2 CD14,触发细胞内信号转导TLR-associated适配器蛋白质的活化,骨髓分化因子88 (MyD88)和il - 1 receptor-associated激酶1(伊拉克的),导致核转录因子的激活B (NF -B)然后抗生素和促炎细胞因子的合成。病毒与细菌pamp,极像一种被TLR3(呼肠孤病毒和轮状病毒),IFN-inducible解旋酶视黄段蛋白质(rig - I),和黑素瘤differentiation-associated gene-5 (mda - 5)。这些受体的刺激dsRNA能传感信号激活转录因子干扰素调节因子3 (IRF3)以及NF -拥有至少TLR1-TLR5 b .人类和小鼠bec,相关分子(MD-2、MyD88和IRAK-1), rig - i和mda - 54,36- - - - - -38]。MyD88,此外,免疫组织化学证实TLR1-TLR5和IRAK-1广泛地分布在正常的人类肝脏的肝内胆道树,无论解剖水平(38)(图1)。除了这些受体的表达,bec的响应相应的pamp也发现。例如,LPS结合培养bec的表面和诱发肿瘤坏死因子的生产信使rna在NF -B-dependent方式(4]。此外,刺激polyinosinic-polycytidylic酸(聚(我:C),合成模拟病毒dsRNA)诱发NF -的激活B和IRF3和干扰素的生产1、MxA强有力的抗病毒反应(37]。因此,bec拥有功能TLR信号系统和参与先天免疫。
4所示。化学介质产生的胆道先天免疫反应
先天免疫提供了对抗细菌和病毒感染。因此,作为先天免疫反应的一部分,一些抗生素。在免疫活性的细胞产生的细胞因子和趋化因子,在后续后天免疫中发挥重要作用。此外,bec可以分泌免疫球蛋白A聚合物,几种抗生素对细菌(乳铁蛋白、溶菌酶和defensins)和病毒(IFN -1和MxA)、细胞因子和趋化因子在治疗pamp,从而导致胆道粘膜防御和随后的后天免疫(39- - - - - -41]。
4.1。Defensin
Defensins是抗菌肽识别为先天免疫的重要元素。从结构上看,他们被分成- - --defensins。的-defensin家庭是分布在多个器官的上皮细胞,在粘膜表面构成一个重要的障碍。到目前为止,人类-defensins (hBD-1 6)已确定。hBD-1由表达观察培养bec和广泛地分布在细胞质的肝内胆管无论解剖水平(42)(图2)。此外,由于hBD-1不断检测胆汁样品,hBD-1相信扮演一个角色在肝胆的本构抗菌防御系统(42]。这可能是为什么胆道感染是罕见的在生理条件下,胆汁是无菌的,但胆道树可能是肠道细菌。相比之下,hBD-2不是在bec发现培养没有兴奋剂,但是新创表达式是在有限合伙人——或者找到大肠杆菌对待bec。在活的有机体内,hBD-2表达式是局限于肝内胆管和peribiliary腺体,特别是显示肝外胆道阻塞胆管炎和hepatolithiasis(图2)[42]。因为在这些病变的肝脏、肠道细菌大多是可培养的胆汁,bacteria-related胆管炎的参与与bec hBD-2表达密切相关。因此,hBD-1扮演一个在胆道抗菌防御本构的作用,而hBD-2表达式是诱导局部感染和可能在额外的抗菌防御中发挥作用。
(一)
(b)
4.2。白介素8
引发是一个主要的细胞因子的中性粒细胞和函数不仅化学引诱物的中性粒细胞,嗜碱细胞,和一些T细胞的数量,但也为释放白细胞三烯作为中性粒细胞的激活,激活氧气和中性粒细胞defensins。细菌或其产品已报告诱导的分泌引发肠道或牙龈上皮细胞和细胞因子和趋化因子等推测参与上皮细胞损伤在细菌或真菌感染。人工培养的bec表达和释放细菌pamp引发反应包括有限合伙人(43]。引发表达式中增殖小叶在各种病变的肝脏和胆管与中性粒细胞浸润密切相关(43]。特别是胆管炎lenta定义为胆汁ductular增殖,ductular胆汁郁积,ductular上皮损伤,也伴有中性粒细胞浸润[著名44]。胆管炎lenta是感染性条件经常遇到,所以循环传染性试剂如细菌毒素或产品,细胞因子、趋化因子推测参与其发病机理。在脓毒症的状态,特别是内毒素,bec可以分泌引发,吸引中性粒细胞活性小叶。胆管引发产生胆汁ductular胆道上皮细胞是一个潜在的目标的预防肝、胆道损伤等病变的肝脏脓毒性肝脏。
4.3。Fractalkine
Fractalkine (CX3CL1)是一种趋化因子与化学引诱物和cell-adhesive函数和白细胞的迁移中起着重要的作用,在生理和病理条件下目标站点。Fractalkine表达在一些上皮细胞在正常情况下,参与chemoattraction单核细胞表达的上皮细胞层和粘附受体CX3CR1。fractalkine水平升高血清中并发增加表达的CX3CR1 liver-infiltrating PBC患者单核细胞(45),建议fractalkine门户的生成和持久性的关键在中国人民银行淋巴细胞浸润。事实上,fractalkine检测在bec的小胆管在正常和病变的肝脏,但增加了受伤的胆管中国人民银行(45]。此外,许多CX3CR1-positive单核细胞渗透到门管区最受伤的胆管的胆道上皮内淋巴细胞也CX3CR1阳性。负责生产fractalkine bec chemoattraction CX3CR1-positive淋巴细胞成门户大片和胆道上皮细胞(45]。最近,《下田et al。46]fractalkine的意义和它的确切机制生产使用的多个肝内细胞类型,包括内皮细胞、肝正弦内皮细胞,和bec,直接研究fractalkine-producing细胞与liver-infiltrating单核细胞之间的交互。在刺激内皮细胞产生大量的fractalkine pamp,虽然肝正弦内皮细胞产生没有fractalkine。此外,bec也产生fractalkine;TLR3-stimulated bec fractalkine生产后直接接触TLR4-stimulated自体单核细胞。先天免疫可能导致肝脏和fractalkine表达的增加导致cholangiopathy在中国人民银行的情况下的发展。
5。宽容
胆道支架表面不断暴露通过胆汁和/或门户pamp血,但在bec不引起炎症反应。缺乏应对pamp,尤其是有限合伙人,可能是由于“内毒素宽容,保持器官的内稳态的重要机制,如共生体的肠道菌群和避免过度组织损伤(47]。除了肠上皮细胞,bec拥有相似的宽容;有限合伙人治疗24小时显著诱导耐受随后的接触有限合伙人作为评估通过测量水平的NF -B活性和肿瘤坏死因子-信使rna在培养生产BEC细胞(图3)[48]。此外,与Pam预处理3埋头4(TLR1/2配体)有效地诱导耐受随后与LPS刺激(TLR4配体(图)3)[48]。这种交叉抗性已被证实在单核细胞和肠道上皮细胞(47]。然而,治疗保利(我:C) (TLR3配体)显著增强NF -B活动新鲜培养bec和预处理并没有导致公差保利(我:C)(图3)[49]。生产水平MxA和小道也保存了下来。因此,宽容TLR3配体(poly(我:C))在bec没有找到。
有限合伙人,骨髓分化形成的结构复杂的因素88 (MyD88), il - 1 receptor-associated激酶(伊拉克的)1,IRAK-4,和TNF receptor-associated因子6 (TRAF6)诱发一系列磷酸化的事件,导致核转录因子的激活。IRAK-M扮演了一个至关重要的负监管角色MyD88之间的信号和IRAK-1 [50]。LPS-tolerant培养bec, IRAK-M信使rna和蛋白质的水平增加,暗示的表达IRAK-M干扰之间的关联IRAK-1 MyD88和内毒素的LPS-induced宽容bec至关重要(48]。此外,帕姆3埋头4以及LPS诱导IRAK-M表达式在bec [48),这表明造成的宽容upregulation IRAK-M表达也与交叉抗性LPS诱导Pam3埋头4。免疫组织化学,IRAK-M是bec的既定的表达在细胞质中,无论肝内胆道水平(图4)。这一发现表明,IRAK-M的表达与不足或无响应时间在胆汁细菌pamp和/或门户流量。相比之下,尽管IRAK-M mRNA表达调节通过刺激dsRNA (TLR3配体),没有宽容dsRNA在培养bec被发现。这是合理的因为dsRNA-related受体的胞内信号是MyD88-independent通路,即dsRNA-related反应不受IRAK-M影响(51]。此外,upregulation IRAK-M表达治疗与聚(我:C)推测导致dsRNA-stimulated bec成为宽容TLR2和TLR3-related pamp包括有限合伙人。然而,bec推测是在一个完全状态和无毒化dsRNA病毒的感染,天生的反应dsRNA开发和持续的病毒在胆道树,表明感染可能导致胆道上皮渐进破坏没有诱导宽容。
6。Cholangiopathy与胆道先天免疫相关
6.1。细胞死亡
bec的胆道树宽容非共生的细菌pamp,以维持体内平衡的生理条件下胆道先天免疫。尽管胆道激活先天免疫病理pamp和胆道系统提供了“危险信号”更有效的消极的机制,以避免发生组织损伤。
然而,由于缺乏先天的免疫耐受dsRNA bec,细胞和组织损伤是通过TLR3胆汁中发现的先天免疫反应(49]。刺激与聚(我:C)诱导激活NF -B和IRF-3,其次是生产抗病毒干扰素-1 (37),也通过生产增强细胞凋亡的肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL) [37]。此外,在胆道闭锁的一种推测病因代理人,bec衬里肝外胆管广泛,不断表示TLR3和显示增强的小径和单链DNA (ssDNA)阳性细胞凋亡以及NF -的激活B和IRF-3和表达一种抗病毒的产品,增加MxA [33,37,38]。因此,bec不仅直接参与抗病毒先天免疫反应通过生产抗病毒效应物以防止病毒复制的分泌抗生素dsRNA,但也扮演了一定的角色在凋亡的产生对感染细胞的反应。这种额外的机制对胆道先天免疫细胞死亡是直接与cholangiopathies在胆道闭锁的发病机制有关。
6.2。Epithelial-Mesenchymal过渡(EMT)
EMT的基础丧失正常上皮细胞间粘附分子等特性的获得间质表型(52]。最近,EMT bec的猜测与periductal纤维化和门户纤维化在几个慢性肝胆的疾病(53- - - - - -56]。尤其是在胆道闭锁,间叶细胞波形蛋白标记,和S100A4(也称为fibroblast-specific蛋白1),和一个重要转录因子EMT,蜗牛,表达但biliary-type细胞角蛋白CK19和常见的上皮钙粘蛋白标志没有,bec的肝外胆管和腺体peribiliary。bec的EMT的发生这些解剖胆组件与硬化性cholangiopathy的发病机制密切相关胆道闭锁(56,57]。如前所述,虽然dsRNA减少胆汁先天免疫反应的可行性通过人工培养的bec TRAIL-mediated细胞凋亡,细胞死亡的速度大约是30%37]。逃避凋亡的细胞逐渐失去CK19和钙和S100A4表达增加,蜗牛,展示胆EMT的发生。因为具有抗药性EMT在胎鼠肝细胞凋亡的影响(58),胆道EMT被认为是一种生存机制,与一个不完整的诱导细胞凋亡引起的胆道先天免疫反应。
TGF -1和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)是EMT的主要诱发者和TGF -1中扮演一个重要的角色在肝纤维化的发生和发展59,60]。此外,由于表达的TGF -1 pseudoreceptor成骨蛋白、苯丙酸诺龙膜结合抑制剂(小鹿斑比),减少了一个先天免疫反应,因此,容易TGF -1是增加,小鹿斑比和upregulation TGF -EMT的受体也猜测会诱发者(61年]。培养不断表达人类bec TGF -1,其受体TGFR1和bFGF受体(FGFR1) [54,57]。然而,由于小鹿斑比也表示在bec, EMT的感应是可能被小鹿斑比的影响。保利(我:C)治疗逐渐减少,小鹿斑比和bFGF的表达增加,分别和bFGF迅速刺激诱发的小鹿斑比的减少。因此,胆汁先天免疫反应极可能增加易感性TGF -1,TGF -和bFGF扮演重要角色在引起的胆道EMT dsRNA-related先天免疫反应。
6.3。慢性炎症
最近,除了Th1、Th2细胞,第三种致病性辅助T细胞,Th17细胞,及其与自身免疫性疾病的慢性炎症,是指出[62年]。人类Th17细胞的特点是生产白介素(IL) -17 (IL-17A和IL-17F)和区分从幼稚T细胞(Th0)。Th17细胞粘膜宿主防御系统的一部分,主要作用在防止细菌感染。此外,发现Th17细胞也参与慢性炎性疾病的发病机制包括模型的一些自身免疫性疾病,有强烈兴趣的相对贡献Th17和Th1 / Th2细胞这些疾病的发病机理。在肝脏,IL-17-positive细胞识别为Th17细胞主要出现在门管区的想了解中国人民银行的接口和CVH-C,而且,在中国人民银行积累在受损的小叶间胆管(63年]。Th17细胞与接口相关肝炎慢性肝脏疾病。此外,Th17-related peribiliary细胞因子环境增强在中国人民银行与中国人民银行的持续的组织发生胆管炎。
在人类Th17细胞il - 6和il - 1需要分化(64年),而IL-23是必要的维护或稳定的细胞功能和生存,而不是分化(62年]。细菌pamp包括LPS引起Th17-inducible细胞因子(il - 6和il - 1的生产)和一个Th17-maintaining细胞因子(IL-23)培养bec [63年]。此外,bec衬里损坏胆管在中国人民银行,表达il - 6、il - 1,IL-23 p19 [63年]。胆汁细菌组件的先天免疫反应涉及Th17-inducible和维持细胞因子的产生bec的分化成Th17细胞periductal树突状细胞和巨噬细胞。胆道先天免疫发挥作用的感应和维护periductal Th17细胞区域在中国人民银行的情况下。
7所示。调制的胆汁先天免疫治疗策略
治疗策略提出了肝调制的先天免疫,但很少对胆道先天免疫。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)是一个核受体参与调节脂肪细胞的分化以及抗炎活动(65年]。PPAR的激活其配体显示抑制促炎细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子-的感应是通过NF -介导的B (66年]。在肝脏,PPAR由表达观察肝内胆管,无论解剖水平(图5),可能与胆道内稳态的维护和无炎症反应炎症信号衰减的bec pamp (67年]。在中国人民银行的肝脏,PPAR受影响胆管的表达显著下调(图5),表明对pamp的易感性增加。il - 4 (Th2细胞因子)和干扰素-(Th1细胞因子),表达下调PPAR分别表现在培养人类bec。一个独特的细胞因子环境与PPAR的减少有关表达中国人民银行的影响胆管肝脏(67年]。
(一)
(b)
几个PPAR配体已确定,包括前列腺素D代谢物15-deoxy -12日,14日前列腺素J2 (15 d-pgj2)和thiazolidinedione衍生品。15 d-pgj2函数作为PPAR的内源性配体和NF -变弱激活B通过防止蛋白质的磷酸化抑制剂(I -B)。在培养人类bec 15 d-pgj2治疗变弱PAMP时(有限合伙人或肽聚糖)全身的NF -B激活TNF -生产(图6)。PPAR在中国人民银行配体提供防止胆道炎症,但15 d-pgj2抑制NF -B的激活PPAR独立的(67年,68年]。事实上,PPAR拮抗剂(GW9662)部分屏蔽的抑制性影响15 d-pgj2 NF -B的活动。因此,15 d-pgj2有望在胆管的抗炎治疗是有效的减少以及PPAR保存表达中国人民银行。因为PPAR是一个关键的免疫调节分子,减少其表达中国人民银行肝脏胆管的慢性胆管炎的免疫发病机理可能是重要的。因此,使用PPAR免疫抑制配体可能有助于降低胆管损伤中国人民银行。
8。结论
胆道组成瀑特异的先天免疫系统是重要的在肝内和肝外胆管粘膜免疫。胆道先天免疫无疑是与胆道疾病的发病机理以及防御微生物感染。最近澄清涉及的分子机制。针对NF -B被认为是一个潜在的治疗策略在不同的细胞,但TLR signaling-specific分子也可能合适的分子靶点。进一步转化研究有关胆汁先天免疫的规定是必要的。