文摘
我们总结一下最近发现炎症缺氧与染色质的修改,特别是高压组蛋白签名。我们专注于低氧诱导因子- 1的作用在促进特定组蛋白的活动demethylases因此深深修改染色质配置。这些变化的结果进行描述的基因表达和细胞表型。我们终于集成可用数据引入小说推测炎症之间的关系,组蛋白和DNA功能和完整性。
1。介绍
表观遗传是基因调控的电机控制。广义上说,它可以被视为一种基因型和表现型之间的“桥梁”,是能够改变一个给定轨迹的功能而无需修改底层的序列。这是因为DNA和组蛋白可以在细胞中化学修改而不改变碱基组成,这些修改是转录装置识别为一个开关信号。DNA甲基化,在需要的时候,主要是在启动子胞核嘧啶,而组蛋白赖氨酸可以修改,和更少的经常在精氨酸,通过甲基化和其他修改,创建一个模板可遗传的基因表达的变化、表观基因组。在进化过程中,表观基因组进化可能是增加物种的多样性和适应,作为血吸虫(最近显示1]。此外,表观遗传修饰现在认为都是本地化locus-specific更改代理单基因层面的全球变化,如果需要重新编程,大面积的基因组的能力。发育基因的表观基因组是资产和一生行动的环境。主要环境因素能够导致这种扩展效应特征并不好,但代谢正成为一个重要的候选人。事实上,代谢活动的赞同和基因表达的表观遗传变化有一个长,经常在科学轶事记录。新陈代谢似乎背后的主要力量后生配置和活动,而在本文中,我们关注最近的分子发现炎症缺氧与表观基因组配置;但必须指出,相反地,表观遗传学调控细胞代谢的基本方面由强劲的流行病学数据(如图所示2]甚至造成继代影响(见下文)。
2。表观遗传学:组蛋白SpotlightAgain下!
40多年前,文森特Allfrey提议,组蛋白修饰可以提供显著的调节基因表达(3),但直到最近进展的详细阐明这些变化的化学性质和新陈代谢的关系(4- - - - - -7]。现在众所周知,除了完善的帽子/ HDAC(组蛋白乙酰基转移酶/脱乙酰酶)平衡,乙酰化或脱乙酰作用是严格相关基因的激活或压迫,分别组蛋白被接受几十个其他的具体修改,导致基因表达的精细控制。一个这样的修改是酶在赖氨酸残留物控制三组蛋白甲基化状态;这是视为一个中心事件,与许多细胞过程包括DNA修复、复制、转录激活,镇压[4]。
组蛋白甲基化是一度被认为具有不可逆,直到组蛋白赖氨酸demethylase (LSD1)被确认8]。随后,一个大家庭jumonji家族(JmjC) domain-containing组蛋白赖氨酸demethylases一直孤立和他们的作用机理阐明9,10]。诱导酶清除一个组蛋白甲基化标记的存在促使双稳态状态的概念。双稳态系统可以存在于通常在相同条件下两种状态。一个有趣的属性是一个获得国家能保持即使外部刺激启动开关熄灭,被称为磁滞的财产11]。事件,如X染色体失活或Hox基因表达可能是这种监管的例子。另一个可能是高血糖的记忆,代谢情况的有害影响最初的侮辱是由有机体尽管记得恢复正常血糖水平(见下文)。
3所示。炎症性缺氧诱发HIF-1
在多细胞生物中,氧是本质上是由血液循环供应,使分子O2长距离和宽领域通过错综复杂的血管网络,并在毛细血管。低氧化(缺氧)发生在细胞在远处大然后从这些毛细血管,约200海里,在这个距离内,氧气可以自由扩散从细胞到细胞12]。缺氧是一种常见的动物的生活经验和频繁的事件在炎症:急性炎症(如许多感染)、驱动而且不完全是由O升高等因素2消费的病原体或急救免疫细胞,或短暂缺血由于血管收缩或压缩由当地水肿;缺血可能是一个更相关的因素在亚急性或慢性炎症,例如由于血管阻塞传入细胞渗透;此外,一些解剖区可能更容易接受炎性组织缺氧(13]。
缺氧,包括诱导炎症过程,产生低氧诱导因子(HIF-1)α结合,激活监管区域目标基因(14]。为此,它必须首先绑定它的合作伙伴,HIF-1β相互作用,这是由氧含量控制。当氧丰富,几乎没有HIF-1α,它被摧毁的指导下冯Hippel-Lindau (VHL)蛋白质和剩下不能绑定HIF-1β。在低氧水平,解除这些限制(15]。
HIF-1多向性的:目标包括因素参与代谢和血管生成,诱导形成的一氧化氮(NO)合成酶(间接宾语),血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖transporter-1,和一些糖酵解酶。因此,利用小鼠的研究表明HIF-1缺失是致命的中期胚胎发育期间导致很大的缺陷,尤其是在血管系统(16]。
炎症通常是独立的在时间和结构方面,但一个更复杂的方面是,恶性电路(图1)可能发生在缺氧本身带来新的炎症,本质上要求的低氧诱导因子的能力和调节细胞渗透;红衣主教的重要性在传入细胞巨噬细胞,能够及时应对刺激(即。,infections) and inducing a wide array of proinflammatory mediators such as MIF, TNF, IL-6, IL-10, and HIF-1 itself again [17- - - - - -20.]。
4所示。HIF-1作用于特定HistoneDemethylases:一个危险的联络吗?
除了上述低氧诱导因子的直接transactivation目标基因,最近的研究指出HIF-1作为“间接”的能力,尽管戏剧性的染色质结构的修改,特别是在组蛋白上配置代码。
HIF-1和组蛋白修饰之间的联系是什么?首先,近年来,证据指向HIF-1 HDAC招聘能力和监管20.,21]。发现了,重要的是,HIF-1绑定特定网站的启动子组蛋白3赖氨酸9 demethylases从而诱导其表达。特别是,它诱发JMJD1A和JMJD2A致力于消除二甲基3组蛋白赖氨酸上9 (H3K9me2) JMJD2B [22,23]删除标志(H3K9me3)和三甲酯更弱JMJD2C把H3K9me3 me2, (24]。
之前推测JMJD激活炎症缺氧的后果,我们应该记得所谓H3K9修改的假定的角色在细胞生理机能。
目前,H3K9甲基化与压抑的异染色质的决心和建筑;例如,它建立了H3K9 di -和HP1 trimethylation创建结合位点,守恒的异染色质蛋白介导的基因沉默,异染色质压实,后期复制(25]。H3K9 di-trimethylation pericentromeric异染色质浓缩,并依赖于Suv39H HMTase活动(26]。然而,pericentromeric染色质也可能在复杂的控制;例如,ncRNAs可能扮演一个角色,RNAi损失导致损失的沉默和H3K9 dimethylation从报告基因嵌入在着丝粒重复,至少在裂殖酵母(27]。
在果蝇中,它已经表明,HP1所需的正常组织核仁和异色的DNA重复,和这些重复H3K9甲基化保护切除从基因组酶连接酶428]。总的来说,一个强大的概念,由于H3K9甲基化,绑定的HP1和压实染色质的存在可能会创建一个保护屏障对DNA损伤在DNA复制和可能减少灵敏度干扰代理(28]。
在投机的基础上,消除H3K9马克和解除保护的炎症可能使癌症的细胞发生初始的事件(在染色体不稳定的形式)。因此,除了长承认(慢性)炎症的作用是帮助癌症恶化(29日,30.),新数据连接炎症启动可以添加到这个新兴领域(31日,32]。
重要的是,本文中讨论的概念表明一种可能(表观遗传学)机制可能发生以下HIF-1介导的诱导组蛋白demethylases,切除H3K9甲基标记,放松染色质压实,暴露的DNA不稳定,或异常否则沉默基因的转录。
角度炎症与癌症启动显然是一个令人担忧的,和很可能保障机制,如激活p53、会经常呼吁额外的工作来保护组织免受危险分析产生(33]。
5。细胞的情况下产生
而转录组scenario-hence细胞phenotype-should期望炎症缺氧区域内?简化(投机)认为,在已知目标的大型面板受HIF-1反式激活因子,我们可以见证一整套基因迅速脱阻抑的由于JMJD增加功能,对细胞的生活带来不可预料的后果。此外,基因组“地形”来说,这个脱抑制的程度可能是重要的如果长距离传播新近修改将[34]。考虑到已知的相声组蛋白与DNA之间的修改(35感兴趣的),这也将是研究影响组蛋白的减法专制马克可能产生位点轴承压制性启动子DNA甲基化,PGC-1α基因在细胞治疗促炎脂肪酸棕榈酸酯(36]。改变反对chromatin-modifying活动之间的平衡(组蛋白代码)也可能使系统从一个状态到另一个(双稳态)。还有待观察如果这样一波又一波的表观遗传改变可能达到灾难性的维度,在核重编程(37]。可能,在通常条件下适应可以抑制或限制传播的目标数量,以确保适当的炎症侮辱的进化。
细胞的后果可能比从轻微到严重,根据细胞的成熟水平,激活的时间框架,和一些目标基因的相关性。在炎症情况下,化生的分化细胞被假定为一个可能的结果(38]。缺氧(通过JMJD1A和JMJD2c函数)与调节干细胞的性质(39,40];退出具备干细胞会青睐的关键基因的沉积H3K9 di-trimethylation标志。因此,我们可以推测,JMJD感应就会抹去痕迹,抵消了沉默,可能帮助维持自我更新的状态,即使不合适。在这种情况下,我们可以设想缺氧作为一个潜在的再生器的基因同样Polycomb集团(PcG)监管目标,已知敏感H3K27 demethylases [38,41]。这个事件将是一个潜在的致癌事件:组蛋白的标记被认为保持特定位点持有,直到一个给定水平的表达是必要的,因此他们的写作和阅读是一个发育调节过程,需要严格控制整个的生活。虽然及时复活的目标将是有益的分化和组织修复发炎期间,其他基因必须保持沉默,时间点保持干细胞池。这些隔间之间的平衡可能会破坏肿瘤,这让我们看看细胞的癌症理论与新以来已经过去了这么长时间后眼睛Virchow假说(1849)。因此中心完成相关的注释JMJD demethylase目标在一个给定的组织,在一个特定的细胞类型暴露于低氧。技术是目前用于这个目的和一些结果相对于肾脏和结肠已经发表(42]。
6。结论
环境之间的关系的发现线索和H3赖氨酸demethylases启示了错综复杂的基因表达和表观遗传学的进步我们理解炎症。
我们应该强调,尽管在本文中,我们主要关注减少氧张力,很明显,在炎症,一系列分子事件可能同意改变组蛋白密码,重要影响细胞的生活。例如,它发现,在高血糖的记忆,NFκBhigh转录活动由于H3K9甲基酶清除标志着从其启动子(43,44]。这个发现揭示我们的食物留下的蓝图提供一个新的视角(可能还有其他的)习惯和强调代谢和炎症(henceNF之间的联系κBactivity)在塑造我们的表观基因组进化(45,46]。
此外,最近的研究表明,即使是世代差异可能是由于环境线索(如暴露在化学物质或母亲的饮食)代理在配子形成和胚胎着床的时间窗口,在此期间发生大规模的表观遗传重编程(47]。炎症性缺氧的影响发生在这些发展时间框架尚未评估,但现在可以值得关注。
在一起,这些发现对我们如何想象机制产生广泛影响表观遗传学和生理和每天为我们提供一种机械的动态染色质的令人兴奋的世界。
缩写
| 帽子/ HDAC: | 组蛋白脱乙酰酶/ acetylatilase |
| JMJD: | Jumonji-domain-containing组蛋白demethylases |
| H3K9me2 H3K9me3: | Di, trimethylated histone3-lysine9 |
| ncRNA: | 非编码RNA |
| RNAi: | RNA干扰。 |