文摘
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是肝代谢综合征的表现,可以改变从良性终末期肝病的脂肪变性。非酒精性脂肪肝(NASH)的发病机制目前认为涉及多次轰过程与第一击中肝脏脂肪的积累是紧随其后的是坏死性炎症和纤维化的发展。越来越多的证据表明细胞因子分泌的脂肪组织,即发病,与非酒精性脂肪肝的发病和进展。在当前的审查,我们探索这些发病中的作用,尤其是瘦素,脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子a,和白细胞介素- 6在纳什,阐明在实验模型和临床实践。我们也评论他们的潜能作为区分简单的非侵入性标记物脂肪肝从纳什以及他们未来在NASH患者的治疗作用。
1。介绍
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是肝代谢综合征的表现,与内脏肥胖和胰岛素抵抗密切相关(1- - - - - -3]。非酒精性脂肪肝的患病率是西方世界的10 - 25%4- - - - - -6];只有在美国,估计有8000万名成年人的影响(7]。NAFLD一词包含了广泛的肝组织学,从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(纳什),可发展为肝硬化及其并发症(7]。NASH的发病机制目前认为涉及多个步骤,第一步是肝脏脂肪的积累,其次是坏死性炎症和纤维化的发展8]。区分非酒精性脂肪肝和纳什在临床是至关重要的,因为非酒精性脂肪肝似乎有一个良性的课程没有肝病共存的情况下,在纳什形成鲜明对比,这是增加发病率和死亡率和预期寿命减少9,10]。尽管非侵入性提出了临床标记,肝活检仍然是黄金标准(上面的区别11]。
细胞因子发挥关键作用在非酒精性脂肪肝的发病机制和严重程度。在过去的十年中,脂肪组织已成为一个内分泌器官能量稳态的关键作用,代谢产品以来,发病,发挥地方、外围和中心效果(12]。肥胖目前被视为一个系统,轻度炎症,脂肪组织和它的激素有一个中心的角色(13]。头肥厚的脂肪细胞释放趋化因子,招募巨噬细胞和一个恶性循环开始,巨噬细胞释放炎性细胞因子,刺激炎症,抑制抗炎发病(14]。在肝损伤的设置,大多数发病也由肝细胞产生和分泌。在当前的审查,我们探索细胞因子的作用在非酒精性脂肪肝的临床,在发病机制方面,作为疾病进展的标志和角度作为治疗靶点。发病我们特别关注,即瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子a (TNFa)和白细胞介素- 6 (il - 6)和我们简要讨论最近发现的潜在作用visfatin retinol-binding蛋白4 (RBP4)。
2。细胞因子和NAFLD-Experimental模型
2.1。非酒精性脂肪肝和纳什:病理生理学
纳什的初级侮辱是肝脏中甘油三酯积累,由于胰岛素抵抗[7]。胰岛素的主要作用是增加葡萄糖摄取通过upregulation细胞的葡萄糖转运蛋白表达在细胞表面。胰岛素也诱发脂肪生成和抑制脂类分解脂肪组织(15),它增加了合成脂肪酸在肝脏。胰岛素抵抗和代谢综合征导致缺陷insulin-mediated抑制脂解作用,主要是在内脏脂肪,高胰岛素血症导致增加肝合成游离脂肪酸和减少合成载脂蛋白b - 100。因此,胰岛素抵抗导致增加脂肪组织脂类分解和增加肝脂肪生成导致肝细胞脂质积累,主要是甘油三酯的形式(16]。
根据“两面夹攻”假说,纳什的发展需要额外的病理生理异常的存在。第二个打击是目前被认为是肝细胞内氧化应激增加,它的特点是过度生产活性氧(ROS) (17]。线粒体和细胞色素p - 450系统被认为是主要的ROS生成网站在肝脏17,18]。ROS促进肝病进展从脂肪变性和纤维化的三个主要机制:脂质过氧化作用,细胞因子诱导,Fas配体诱导(19- - - - - -21]。必须指出,这个词两面夹攻可能过于简单阐述复杂的致病事件发生在纳什的病人,多工位的模型考虑到脂质损伤肝静脉形成了(22]。在这个复杂的环境中,不同的角色已经清楚地阐明发病。
2.2。瘦素
瘦素是一种167 -氨基酸蛋白在1994年发现ob基因的定位克隆(23]。尽管它被认为是一个使食欲减退的激素,其水平升高导致肥胖抵抗其行动(24]。在动物模型中,它可以防止脂质积累在nonadipose组织(25]。特别是在肝脏,这种效应是通过降低甾醇的表达调节结合蛋白1 (SREBP-1) [26]。瘦素被认为参与纳什发展的两支安打。最初,它会导致胰岛素抵抗的形成和随后脂肪变性。此外,在肝脏中侮辱,瘦素和促炎作用被认为是肝纤维化的重要中介(12]。老鼠用四氯化碳(CC),注射瘦素已被证明导致procollagen-I表达的增加,转化生长因子1 (TGF1)和平滑肌肌动蛋白活化肝星状细胞(hsc)的一个标志,并最终增加肝纤维化(27]。在后者的研究(27),也有瘦素注射后血清TNFa水平显著增加,表明瘦素可能放大炎症和独立影响肝纤维化的发展(28]。正弦内皮细胞和枯否细胞被确定为主要目标的profibrogenic瘦素的作用27]。另一方面,leptin-resistant [29日]或leptin-deficient老鼠(30.)表现出显著降低纤维发生的反应。这种纤维发生的效应是通过肝星状细胞,瘦素是一种强大的有丝分裂原和凋亡抑制剂。激活肝星状细胞获得分泌瘦素的能力,进一步促进肝纤维化(12]。
2.3。脂联素
专门分泌脂联素是由脂肪细胞和被认为是一种抗炎adipokine [31日]。它能减少脂肪,改善肝和外围的胰岛素敏感性,与身体质量指数呈负相关和胰岛素抵抗32]。在肝脏,防止脂质积累增加游离脂肪酸的氧化和/或减少新创游离脂肪酸在肝细胞(33,34]。的一部分,这一行动SREBP-1,差别是通过对这些脂肪酸合成的关键调节器(35]。上面的结果,脂联素基因敲除小鼠发展更严重的肝脂肪变性比野生型老鼠的饮食旨在诱导纳什(36]。此外,脂联素在肝脏炎症和纤维化具有保护作用;在他们的经典实验,Kamada等人表明,减脂联素治疗肝纤维化小鼠模型中CC对待和肝星状细胞表达脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)。使用的内毒素诱导急性肝损伤小鼠模型KK-Ay肥胖老鼠,正树等人发现,脂联素可防止肝脏损伤通过抑制合成和/或释放TNFa [37),而徐等人也观察到有保护作用的脂联素在小鼠脂肪肝38]。另一个小鼠模型中,脂联素抵抗和灵敏度由adipoR2监管纳什进展,这是通过改变PPARa活动和活性氧积累。作者因此得出结论,肝脏adipoR2信号通路可能是一个有前途的治疗目标纳什(39]。最后,脂联素诱导与饱和脂肪的保护作用对小鼠酒精性脂肪肝的发展(34]。
2.4。肿瘤坏死因子a
TNFa也发展的核心作用脂肪肝,随后纳什。循环TNFa水平升高与肥胖和胰岛素抵抗动物模型和人类(40,41]。脂肪生成的行动的TNFa upregulation SREBP-1(部分完成的34]。此外,238年的TNFa基因多态性被发现明显更频繁地在脂肪肝患者比健康对照组(42863)和1031 c,多态性在纳什比脂肪肝(43]。此外,高架TNFa生产一直在观察外周血细胞的文化来自肥胖患者纳什(44]。缺乏肿瘤坏死因子受体基因敲除的小鼠实验我已经证明对纳什两种不同的饮食引起的(45,46],而治疗leptin-deficient小鼠TNFa抗体改善肝胰岛素抵抗和脂肪肝47]。这是进一步表明TNFa profibrotic行动通过枯氏细胞介导的激活(46]。
2.5。抵抗素
抵抗素是新近发现的adipokine,由脂肪组织分泌和巨噬细胞48]。大量的啮齿动物研究表明抵抗素行动的主要目标是肝脏,导致肝胰岛素抵抗,额外影响骨骼肌和脂肪组织49- - - - - -52]。在骨骼肌中,它似乎减少游离脂肪酸的吸收和代谢,从而导致胰岛素抵抗[53]。此外,有证据表明抵抗素治疗显著诱导的基因表达抑制细胞因子信号3 (SOCS3),一个已知的抑制剂的胰岛素信号(54]。最重要的是,有证据表明促炎抵抗素的行动,因为它会刺激TNFa和巨噬细胞il - 12的核因子(NF) -kappaB-dependent通路(55)和调节il - 6和il - 1的分泌(56]。最后,证据从一个研究表明抵抗素在肝星状细胞有促炎作用,因此参与肝纤维发生(57]。
2.6。白细胞介素- 6
这个问题似乎更加复杂与il - 6,由脂肪细胞分泌的细胞因子,免疫和内皮细胞。最初的报道支持王亚南il - 6在肝脂肪变性的作用,通过抑制氧化应激和预防线粒体功能障碍(58,59]。此外,il - 6在缺血性预处理模型(王亚南60)和对生存很重要在小鼠部分肝切除术后(61年]。然而,这似乎是一个矛盾的短期和长期的影响il - 6,因为后者可能使肝损伤和凋亡细胞死亡(62年]。它还有待阐明慢性肝损伤的il - 6水平升高可导致炎症或代表抗炎反应。
2.7。其他细胞因子
RBP4主要是由内脏脂肪组织分泌,升高胰岛素抵抗状态(63年]。发病的链接高脂肪和血清RBP4水平与胰岛素抵抗和糖尿病被发现在动物和人类研究[63年- - - - - -65年]。此外,RBP4水平与炎症反应相关的肥胖个体(66年,67年]。
Visfatin是最近发现adipokine施加insulin-mimicking效果,通过激活胰岛素受体与胰岛素的方式不同(68年]。有证据表明支持可能coregulation与il - 6、il - 6的visfatin诱发生产人类CD4 (59),而il - 6负调节visfatin 3 t3-li脂肪细胞基因表达(60]。目前没有研究支持赞成或抗炎visfatin行动。
3所示。细胞因子和NASH-Human研究
上述观察脂肪变性,肝损伤实验模型,阐明潜在的协会发展的各种细胞因子的纳什,导致他们的评估患者的纳什。
需要解决的第一个adipokine瘦素,矛盾的结果。瘦素水平明显高于最初发现在47个纳什比47控制和与病人的肝脂肪变性的严重程度而不是坏死性炎症或纤维化69年]。三个更多的研究,包括88年26岁和25例,分别70年- - - - - -72年),没有任何明显的瘦素水平的差异之间的纳什和控制或任何独立的协会与肝纤维化。在最近的一项研究中,我们发现在NASH患者瘦素水平明显高于慢性病毒性肝炎患者和与更严重纤维化在单变量分析73年]。其他的研究也报道相互矛盾的结果74年]。因此,怀疑患者瘦素调节在纳什和同质人口和更大规模的研究需要仔细匹配的健康对照组。目前,瘦素不能用作纳什的无创性诊断标志。
结果与脂联素更有前途,其含量较低的非酒精性脂肪肝患者/纳什比控制75年]。此外,已经采取了重要的步骤对其使用的非侵入性标记区分非酒精性脂肪肝和纳什。回族等人表明,脂联素显著降低与纳什相比,受试者年龄、BMI、性别匹配的健康对照组或简单的脂肪变性的患者相比,76年]。作者发现,联合使用脂联素和内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)区分纳什从脂肪肝曲线下的面积值为0.79。试图设置一个不同的脂联素水平,他们发现77%的患者脂联素与纳什10g / mL和HOMA-IR3,而只有33%的患者简单的脂肪变性。66年另一项研究包括患者早期纳什阶段(1 - 2)冲击和19个简单的脂肪变性,血清脂联素的联合评估,HOMA-IR,血清IV型胶原的预测敏感性94%,特异性74%早期纳什(77年]。脂联素是单独使用时,接受者操作特征(ROC)曲线下的面积是0.765以上的预测。最后,在101年与纳什肥胖病人,生物标志物面板组成的裂解细胞角蛋白18 (CK-18)、脂联素、抵抗素为诊断敏感性95%,特异性70% (78年]。所有三个提到的研究已经取得了有前景的结果对诊断NASH的无创性方法。高分子量脂联素水平的测量,被认为与脂肪变性比总脂联素水平(79年)和验证这些标记在更大的群组研究中关键步骤的广泛使用这些生物标记面板。
除了血清脂联素水平,肝脂肪表达的受体与冲突的测量结果。在最大的研究中,脂联素受体在内脏脂肪underexpressed但在肝脏和积极与肝损伤(80年]。作者得出结论,肝脏过度可能构成hypoadiponectinemia代偿反应。两个小的研究,但是,产生了矛盾的结果,因为他们发现肝脂联素mRNA的表达和adipoR2受体在NASH患者相比显著降低脂肪肝患者(81年,82年]。在最近的一项研究中,脂联素单核苷酸多态性(snp)在70年研究nonobese,非糖尿病患者,normolipidemic NAFLD患者和70名健康对照。有趣的是,结果表明,两种高危脂联素单核苷酸多态性(45 tt和276 gt)在非酒精性脂肪肝更普遍比一般人群中,他们独立与肝病的严重程度相关的血清脂联素水平(83年]。随着基因测试将变得容易获得,未来使用snp作为非侵入性疾病标记可能是可行的。
结果是矛盾的TNFa和可能反映了不同的研究群体或缺乏调整几个因素可能影响其血清水平。回族等人表明,尽管TNFa水平显著非酒精性脂肪肝和控制之间的不同,不存在这样的差异之间的纳什和非酒精性脂肪肝76年]。在一个小的研究23 NASH患者,21日与非酒精性脂肪肝和18控制,血清TNFa和可溶性肿瘤坏死因子受体1在纳什相比显著增加对非酒精性脂肪肝和控制(84年]。最后,血清TNFa水平无显著差异被发现之间的人口nonobese非糖尿病的纳什病人和匹配的对照组(72年]。
抵抗素是在纳什学习不足,显然需要更多的数据可靠的结论。在80年的一项研究华人非酒精性脂肪肝患者血清抵抗素水平与纳什的存在和其相关程度(85年]。在一个小的研究45 NAFLD患者和50控制,血清TNFa但不抵抗素在纳什(独立与纤维化相关86年]。另一方面,抵抗素水平与肝纤维化严重程度从我们的团队在最近的研究中73年),而非酒精性脂肪肝的血清抵抗素水平高于控制和积极与肝脏炎症在意大利学习87年]。在最大的研究到目前为止,抵抗素是纳什的非侵入性诊断的生物标志物面板(78年]。
关于剩下的细胞因子,数据还稀缺和局限于小的病人数量。il - 6最近引起了人们的关注,在一个小的研究35例(18岁的纳什:非酒精性脂肪肝:10、控制:7)、il - 6的肝脏表达在NASH患者明显增加,积极与炎症和纤维化(88年]。在研究36病态肥胖患者和12名健康对照组,il - 6是一个独立的预测脂肪变性和纳什89年]。最后,血清il - 6被发现明显比对照组高在非酒精性脂肪肝,即使校正年龄、性别和体重指数(90年]。血清RBP4水平高在糖尿病和非糖尿病患者非酒精性脂肪肝患者相比,控制,但没有进行肝活检,因此,组织学关系不可用(91年]。最后,尽管血清visfatin比非酒精性脂肪肝患者和健康对照组低纳什,这不是独立与纳什的存在(86年),而其与门户炎症水平呈正相关(92年]。不同的非酒精性脂肪肝发病的潜在作用是总结表1。
4所示。治疗的影响
已经清楚地阐明,发病关键球员在非酒精性脂肪肝的发病和进展。作为纳什没有有效的特定疗法,药物的使用直接针对发病似乎是一个合理的选择。到目前为止,很少有药物测试朝着这个方向。
Pentoxifylline特异性的TNFa抑制剂,用于试验研究包括20 NASH患者每日剂量1200毫克(93年]。明显降低血清转氨酶是指出后12个月,但没有后续的组织学。很大比例的患者不能容忍这种药物由于恶心和胃肠道症状。组织学改善记录在较低剂量的患者9 pentoxifylline在最近的另一个研究中,没有副作用的报道(94年]。英夫利昔单抗是一种嵌合单克隆抗体,有选择地TNFa强有力地几个街区。在实验模型,提高了纳什病变,和,因此,其试验在人类可能会感兴趣的95年]。英夫利昔单抗的不利影响酒精性肝炎的病人是一个潜在的问题(96年]。
脂联素对王亚南行为在动物模型中,其管理与纳什受试者的可能是有益的。吡格列酮,这极大地提高了纳什病变,也会增加脂联素水平提供一个潜在的间接证据脂联素的影响(97年]。
最后,一个人性化的il - 6受体抗体,叫,已成功开发并用于类风湿性关节炎患者(98年]。其未来的审判NASH患者会有帮助,欢迎。
5。结论
非酒精性脂肪肝是一个光谱从良性脂肪肝疾病的纳什,甚至肝硬化。这种疾病似乎进展通过一个两个,甚至多次轰的过程,与连续肝侮辱从脂肪浸润炎症和纤维化。发病的相互作用不同,其中最重要的是瘦素、脂联素,TNFa,抵抗素,和il - 6,在这个过程中一个关键的角色。临床研究表明,上述血清细胞因子不同在非酒精性脂肪肝(NASH患者和健康对照组。肝活检仍是诊断的金标准纳什,发病的使用非侵入性诊断测试是感兴趣的。迄今为止,脂联素已取得了最有希望的结果,但其使用的患者应该在更大的群组研究中进行验证。最后,使用药物,专门针对发病仍是一个有吸引力的可能性和未来的挑战。