炎症介质

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体积2009年| 文章的ID698769年| https://doi.org/10.1155/2009/698769

发现小说实验治疗类风湿性关节炎

查尔斯·j·Malemud ¹

学术编辑器: Fulvio D 'Acquisto

收到了 2009年9月25日

接受 2009年12月21日

发表 2010年3月18日

文摘

传统和生物疾病修饰治疗风湿病的药物已经彻底改变了类风湿性关节炎的药物治疗。然而,目前尚不清楚什么能做治疗后免疫介导的慢性炎症患者成为耐火材料这些疗法或出现严重副作用和/或感染迫使停药。因为这些问题的当务之急是小说的目标是不断发现和实验策略旨在测试潜在的关节炎干预体外,但更重要的是,在有效的炎性关节炎的动物模型。在过去的几年中,sphingosine-1-phosphate白介素受体,脾酪氨酸激酶,细胞外signal-regulated激酶,增殖蛋白激酶5 / p38激酶调节/激活蛋白激酶,微- rnas,肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体和polyubiquitin-proteasome通路被认定为有前途的新靶点的潜在antiarthritis药物开发。事实上一些实验改变这些目标的生物活性化合物和显示临床疗效关节炎的动物模型。其中一些甚至进入人体临床试验的第一阶段。

1。介绍

各种类型的类风湿性关节炎的治疗,包括成人类风湿性关节炎(RA),青少年特发性关节炎(JIA),银屑病关节炎和强直性spondyloarthopathy以前使用糖皮质激素治疗,非甾体类抗炎药物,黄金和卧床休息被引入了传统的疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs),羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,leflunomide,硫唑嘌呤,环孢霉素、二甲胺四环素和氨甲蝶呤单药治疗或几个结合传统和生物DMARD治疗标准的医疗服务(1- - - - - -3]。使用生物DMARDs的出现,包括5 anti-TNF形式-受体阻断分子,英夫利昔单抗、adalimumab certolizumab pegol, golimumab和道4- - - - - -7),interleukin-1-receptor拮抗剂(IRAP) [8,9),与canakinumab最近的临床试验的结果,一个完全人类单克隆抗体中和人类il - 1的生物活性(10),abatacept, t细胞的选择性调制器和抑制剂costimulatory分子CTLA-4 [11- - - - - -13)和单克隆抗体美罗华删除不成熟的一个子集和/或记忆b细胞表达CD20细胞表面蛋白标记(14- - - - - -16)添加到医疗设备有用的药物来治疗类风湿性关节炎患者。此外,积极的结果从最近在成人RA和贾患者的临床试验表明,额外的小说代理如anti-IL-6受体(IL-6R)阻塞单克隆抗体,叫(17,18),已被批准用于欧洲、印度和日本可能是由联邦药品管理局批准在美国在不久的将来。然而,有强有力的证据表明,炎症形式的关节炎患者会变得反应迟钝或耐火材料目前传统的DMARDs和/或生物DMARDs和发展严重的副作用包括嗜中性白血球减少症,auto-antibodies, antiidiotypic抗体(甚至一些anti-TNF -或anti-IL-6R单克隆抗体的特点完全人性化)以及活化和/或新的细菌感染的发病尤其在高于推荐anti-TNF -剂量可能需要撤销药品(4,19- - - - - -24]。这些发现在生物DMARD上市后监测周期可能需要新的治疗风湿病的目标是不断发现。实验人员与这些新发现的目标必须彻底地分析其影响体外以及炎性关节炎的动物模型之前,任何考虑在评估使用的安全、有效性和类风湿性关节炎患者的疾病活动。

先前发表的评论文章的编译强调最近的新靶点的识别和细胞过程的进步在RA,包括non-IL-1、non-TNF -和non-IL-6促炎细胞因子、趋化因子、粘附分子,血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子- 1,基质金属蛋白酶(MMPs),补充和支持和antiapoptosis分子(25)以及Janus激酶/转录信号传感器和催化剂(JAK / STAT)通路,Jak3抑制剂,CP690550是第一个小分子抑制剂(SMI)到III期临床试验状态(26),增殖蛋白激酶(MAPK)途径27,28),il - 6 / il - 6受体/ gp130复杂(29日,30.),所有这些都适用于额外的基础和临床研究在未来使用的医疗干预的成人和儿童风湿性关节炎和其他炎性arthopathies可能进一步评估。

本文将批判性评价的几个分子,包括sphingosine-1-phosphate (S1P) IL-7-receptor (IL-7R),脾酪氨酸激酶(麦克米兰,MEK / ERK 1/2,增殖蛋白激酶5 / p38激酶调节/激活蛋白激酶(MK5 / PRAK),微rna (microRNA),肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL)和蛋白酶体抑制剂活动,似乎前途的新颖的实验目标为未来治疗类风湿性关节炎的药物开发。

2。Sphingosine-1-Phosphate (S1P)

Sphingosine-1-phosphate (S1P)是一个信号鞘脂类和生物活性脂质中介31日]。尽管一旦只有公认调节器的血管生成,血管内稳态和渗透率31日),最近的证据表明,S1P t细胞和b细胞贩运的关键调节器(32和巨噬细胞的功能33]。因此,绑定的S1P受体,S1PR1 / S1PR2 [34),触发器和刺激免疫细胞的运动需要从胸腺淋巴血管和淋巴结,在那里他们可以穿越滑膜关节的末梢循环。此外,结果表明,S1P的分泌形式也调节细胞生存和凋亡的能力结合并激活5 G protein-coupled特定受体,S1P1-S1P15 [35]。

S1P由激活(即。,phosphorylation) of sphingosine (Sph) via its 2 isoforms of sphingosine kinase-1/2 (SphK-1/2) resulting in the production of the prosurvival S1P molecule with decreasing levels of the proapoptotic Sph molecule [35]。因此,抑制S1P的形成通过针对SphK,或通过抑制绑定S1P S1PR1 / S1PR2可能会导致降低出口激活t细胞和b细胞的淋巴组织和大概少激活淋巴细胞进入滑膜。这些策略可能是有用的也针对抗细胞凋亡是一种常见的标志RA滑膜(36,37]。

目前的证据表明是什么改变S1P将提供重要和有益的活动通过限制的一些病理生理的事件导致炎性关节炎?首先,异常在RA滑膜细胞增殖是一个标志性事件(38]。因此,很可能学习细胞系异常增殖能力可能是有用的在解剖S1P的作用在调节DNA合成。在这方面,一些小鼠胚胎癌F9细胞系生产不同表现S1P-degrading酶的水平,S1P裂合酶(SPL)和/或SphK1 [39]。F9细胞overexpressing SphK1展出DNA合成升高,而其他S1P-accumulating细胞或SPL-null细胞overexpressing SphK1没有。这些研究表明,SPL,而不是S1P调节有丝分裂发生在这个细胞系。此外,基因研究在老鼠表达水平降低SPL显示循环淋巴细胞减少的结果改变淋巴细胞贩运和淋巴组织的研究口服后2-acetyl-4 (5) - (1 (R)、2 (S)、3 (R), 4-tetrahydroxybutyl)咪唑,SPL的实验抑制剂,表现出明显的减少SPL活动之间的关系,S1P水平升高,低水平的循环淋巴细胞(40),从而支持针对S1P信号作为一个潜在的重要的抗炎通路(41]。

值得注意的是,在2009年8月27日,词典制药宣布通过SMI的SPL 2-acetyl-4 (5) - (1 (R)、2 (S)、3 (R), 4-tetrahydroxybutyl)咪唑(即。,LX2931), was being assessed in a Phase 2 multicentered randomized, double-blinded placebo-controlled clinical trial in the US and Eastern Europe on subjects with active RA who were also receiving methotrexate [42]。ACR20响应LX2931将主要研究端点。在第一阶段临床试验进行正常志愿者,剂量依赖性降低绝对淋巴细胞计数和最大的高原效应相关系统性暴露剂量的100至125毫克的LX2931被观察到。急性腹痛的事件在24小时内解决在2的24个主题单一ascending-dose审判当受试者收到LX2931高于175毫克剂量,剂量,可能代表(根据制造商)dose-limiting耐受性的水平。

另一条线的证据表明角色S1P TNF - RA源于研究cox - 2活动和铂族元素的感应研究了合成在L929成纤维细胞(43]。值得注意的是,S1P诱导cox - 2和铂族元素剂量依赖性(100 - 300纳米)的方式。小干扰rna (siRNA)针对SphK SphK1降低蛋白质和抑制肿瘤坏死因子-全身SphK活动。有趣的是,可以阻止针对S1P或S1P磷酸酶(SPP)也增强cox - 2和铂族元素生产,而核针对SphK1抑制外源性Sph和神经酰胺的影响铂族元素的感应表明它是细胞内代谢的S1P监管cox - 2和铂族元素归纳。然而,这种程度的实验策略会产生类似的结果,当用于文化正常滑膜成纤维细胞或RA呈synoviocytes (RA-FLS)尚未建立。同样值得注意的是:沉默的SPP2 siRNA也导致显著降低TNF -全身的il - 1和部分减少引发内皮细胞(44]表明针对SPP2也可以有效地限制S1P的促炎作用。

3所示。IL-7受体

IL-7受体(IL-7R)基因的表达(也称为CD127)在胸腺细胞发育中起着核心作用[45),t细胞生存,b细胞成熟,T-cell-dendritic细胞(DC)的相互作用[46,47),淋巴组织发展作为诱导物(48),以及用于确定t调节()细胞生产FoxP3表型(49]。功能正常,IL-7R要求- 2受体γ链的存在(IL-2R)是常见的链(图1受体)共享的各种细胞因子包括2、4、7、9和-15年-21。在这种背景下,IL-2R据报道为V (D) J重组是至关重要的淋巴细胞发育期间(50]。IL-7R也发现重要的调节t细胞受体(TCR)的可访问性轨迹(TCR -STAT5),组蛋白乙酰基转移酶(51]。因此,IL-7R超表达可能是高度相关的发病机理和类风湿性关节炎的进展。

图1

IL-7 / IL-7R通路。IL-7R组成的C和R多肽。RIL-7R组件是独一无二的,而C是常见的几个cytokine-mediated通路,包括2、il - 4, IL-9, IL-15 IL-21。绑定IL-7 R二聚作用的结果C和R。JAK3与c .二聚作用后C R,JAK3可以使磷酸化R和/或JAK1。激活JAK3 STAT5磷酸化作用的结果。需要的磷酸化STAT5 STAT5作为转录因子(了26])。

例如,它表明,小鼠t细胞和b细胞的发展是依赖IL-7R,迫使表达式antiapoptosis IL-7R bcl - 2基因在小鼠t细胞不足导致小鼠胸腺积极选择的恢复和正常t细胞数量和功能52]。proapoptosis基因的缺陷,有趣的是,伯灵顿,也部分IL-7R纠正缺乏和BH3-domain包含细胞凋亡蛋白坏和Bim牵连导致的细胞凋亡途径抑制IL-7 / IL-7R [53]。此外,相比之下IL-7R零老鼠,老鼠Flt3零交叉与IL-7R零老鼠未能产生成熟的b细胞或,b细胞前体细胞胚胎发育过程中(54]。综上所述,这些研究结果表明IL-7R是需要正常t细胞和b细胞的发展。因此,缺陷或过表达IL-7 / IL-7R信号可能是其他受体介导的监管的关键事件,调节细胞凋亡以及免疫介导的事件导致炎症性关节炎。

若干标准需要满足为了IL-7R进一步视为承诺目标实验干预炎症性关节炎。首先将证据水平升高IL-7与类风湿性关节炎的关节滑液。最近的文献由牧师和Ponchel [55)表示,这确实是如此。然而,第一个迹象表明IL-7可能发挥重要作用在实验类风湿性关节炎也源于早期的研究由Sawa et al。56)表明,老鼠F759突变纯合子的gp130 / IL-6R单元显示高架Stat3激活和rheumatoid-like关节炎的关节疾病。此外,IL-7 gp130突变导致高位。反过来,条件敲除的Stat3 nonlymphoid细胞显示,在这些老鼠Stat3-dependent IL-7水平上升。Anti-IL-7抗体不仅抑制CD4⁺t细胞增殖(关节炎)的发展要求但anti-IL-7抗体政府也改善关节炎严重程度。因此,关节炎产生在这些老鼠F759 gp130要求不仅稳态CD4的突变⁺t细胞扩张但upregulation IL-7 nonhemopoietic细胞基因表达。

转向研究人类风湿性关节炎,金正日et al。57]表明,il - 1的水平升高和肿瘤坏死因子-在RA滑膜液通常增加基质细胞体外IL-7的生产。反过来,IL-7也表明TNF -移植生产在单核细胞。值得注意的是,IL-7被证明是一个重要的osteoclastogenic细胞因子诱导t细胞RANKL,后者强启动子在RA骨破坏。最重要的是,这一事件显然是独立于TNF -(58),这表明anti-TNF -治疗不太可能完全废除在RA IL-7-mediated细胞活动。然而,van次房间等。59显示体内,肿瘤坏死因子-R封锁了块IL-7生产那些回应anti-TNF - RA患者治疗,但高IL-7水平坚持anti-TNF -nonresponders。最近,Hartgring et al。60]还发现IL7R水平显著升高在RA和未分化的关节炎患者滑液强烈与高位IL-7和CD3的数字增加⁺t细胞的子集。有趣的是,大量的b细胞和巨噬细胞也表达了IL-7R虽然这是t细胞显著低于被发现。此外,IL-7R之间有很强的相关性表达t细胞,也未能表达FoxP3 IL-7R相比显示出显著的体外增殖表达FoxP3表达t细胞。实验ex体内研究单核细胞收集的RA患者接受重组人可溶性IL-7R体外抑制IL-7-induced t细胞增殖和干扰素-(IFN -)生产,这表明IL-7R封锁可能潜在的替代战略重要性TNF -封锁限制IL-7-induced RA免疫病理反应。这一点还强调了Vudattu et al。61年)治疗自身免疫性疾病患者与中枢神经系统炎症有关。

4所示。脾酪氨酸激酶

脾酪氨酸激酶(麦克米兰(图2),链相关蛋白- 70 (zap - 70) nonreceptor激酶主要表达在造血细胞,包括脾细胞、肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞(62年]。麦克米兰和zap - 70也参与t细胞和b细胞受体信号可能使麦克米兰和zap - 70酶目标治疗自身免疫性疾病(63年]。值得注意的是,由于Cbl泛素连接酶以前显示的负调节麦克米兰(64年),已经进行了各种实验尝试限制麦克米兰激活通过针对polyubquitination-proteasome通路(65年,66年]。

图2

麦克米兰在Antigen-Mediated b细胞受体的激活。b细胞受体(BCR)是由配体结合的一部分,与抗原(Ag)和信号一部分在异质二聚体的形式,Ig -/ Ig -复杂,(也称为CD79)二硫化在一起的桥梁。每个组件的Ig -/ Ig -异质二聚体复杂跨质膜也具有胞质尾组件包含immunoreceptor tyrosine-based激活主题(ITAM)。在这个例子中,绑定的Ag BCR触发麦克米兰的磷酸化。激活麦克米兰调节磷脂酶C(PLC))活动。PLC)2最近被证明是需要形成、维护和生存的记忆在生发中心B细胞(67年]。

由于其明显的重要作用在调节t细胞和b细胞扩张和包含F细胞的增殖激活受体以及调停immunoreceptor信号在炎症细胞和免疫complex-mediated信号转导,麦克米兰必须考虑一个有前途的目标设计介入药物治疗免疫介导的炎症性关节炎。在实验水平,松树等。68年]表明R788活跃小说麦克米兰的前体药物小分子抑制剂R406抑制严重关节炎、骨侵蚀,血管翳发展和滑膜炎小鼠胶原诱导的关节炎(CIA)。麦克米兰在R788-treated老鼠的表达与临床的改善关节炎,减少促炎趋化因子和细胞因子,包括CXCR2配体KC-GRO -,巨噬细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、il - 1和il - 6,以及诱导抑制软骨寡聚基质蛋白释放,后者蛋白质体外敏感的生物标志物对关节软骨细胞外基质降解。

因为明显成功的临床前应对R788有效的中央情报局RA动物模型,二期临床试验涉及,fostamatinib (R406)。Fostamatinib有效改善临床RA反应率在3个月的治疗期和胃肠道副作用,主要是腹泻,和嗜中性白血球减少症,这是有关Fostamatinib剂量使用,最常报道的不良事件(69年]。除了改善临床结果测量是由美国风湿病学院(ACR)标准早在口服后1周,R406也降低血清il - 6水平和MMP-3 (stromelysin-1)团体接受100毫克和150毫克的R406每天两次(70年]。但是,还有待确定,以至于R406可以不断用于治疗慢性风湿性关节炎,麦克米兰的程度降低的水平是由R406和R406疗法是否将显示持续改善关节炎症状相比,获得与传统或生物DMARDs。

5。MEK / ERK 1/2

ERK 1/2属于SAP / MAPK的蛋白激酶家族。ERK 1/2之前必须激活它可以作为一个完全激活蛋白激酶的激活,因此MAPK如ERK 1/2通常是由至少7上游MKK蛋白质之一(71年]。此外,MKK活动也受到进一步上游MKKK和MKKKK活动酪氨酸或serine-binding蛋白质可能还需要低分子量GTP-binding MKKK激活的蛋白质。积累的证据表明,MKK-MAPK激活蛋白激酶复杂进一步由额外的脚手架蛋白,提供特定的结构要求MKKK激活选择性gtpase行动的,额外的蛋白激酶和受体(72年]。

MEK是关键调控蛋白激酶激活在Ras / Raf MEK / ERK通路(图3)。在这方面,MEK upregulation至关重要的促炎细胞因子,包括TNF -,il - 1和il - 6 (73年]。此外,在类风湿性关节炎的背景下,最近的研究使用小说MEK重度AZD6244表明AZD6244抑制监测分化、功能和细胞因子在牙本质盘生产文化(74年),而之前的研究表明,2 MEK重度,U0126 PD98059,阻止破骨细胞发展的RAW264.7 preosteoclastic细胞系(75年]。这些结果表明,MEK封锁可以用作衰减促炎细胞因子合成以及抑制osteoclast-mediated在类风湿性关节炎骨侵蚀。然而,众所周知,发生的“相声”之间的JAK / STAT和MEK / ERK通路(28,76年)也有可能创建一个添加层复杂性调节破骨细胞功能的类风湿性关节炎自JAK / STAT通路也被认为是一个合适的目标途径抑制炎症性疾病(26]。在这方面,夸克等。77年]表明ag - 490, Jak2抑制剂/ Jak3活动,诱导破骨细胞生存通过激活MEK / ERK和PI3K / PTEN / Akt细胞生存途径。因此,值得考虑的可能性,抑制破骨细胞功能的使用其他小说策略目标RANKL [78年,79年在这个背景下)可能也需要。

令人信服的证据因恶性转化研究中MEK重度体外也牵连了Raf MEK / ERK (80年]“肺癌”网络的一个组件的PI3K / PTEN / Akt细胞生存途径(81年]。然而,这些研究的结果表明,抑制MEK / ERK可能只有有限的治疗有利于抑制synoviocyte扩散和增生类风湿性滑膜血管翳的一个特点。不过,泰尔et al。82年)表明,选择性MEK重度PD184352抑制小鼠中情局爪子水肿和临床关节炎评分,同时降低il - 1全身的激活ERK水平在人类滑膜成纤维细胞以及从关节软骨片体外抑制蛋白多糖的损失。FR180204,另一个实验ERK抑制剂也抑制小鼠中情局关节炎的改进临床关节炎FR180204还可能涉及到减少抗原激活小鼠t细胞(83年]。然而,在第一个临床试验在RA患者采用特定的MEK重度,进行- 162,用于结合稳定剂量的甲氨蝶呤、- 162治疗组没有进行了重大ACR20响应与安慰剂相比后12周内(84年]。这个结果证实之前的欧洲临床试验进行- 162也未能达到统计上显著的结果在临床改善。因此,它还有待确定,如果“积极的”结果在实验类风湿性关节炎采用特定的MEK / ERK重度可以转化为将来使用的人类风湿性关节炎的治疗。

6。增殖蛋白激酶5 / p38激酶调节/激活蛋白激酶

增殖蛋白激酶5 (MK5)也称为p38激酶调节/激活蛋白激酶(PRAK)是一个471个氨基酸的蛋白质的20%- - - - - -序列的身份30%环腺苷酸反应元件结合蛋白,CREB-phosphorylating MAPK-regulated蛋白激酶RSK-1, 2、3 (88年- - - - - -90年]。MK5 / PRAK被发现在大多数人类组织和表达cell-stressors和促炎细胞因子在体外激活。反过来,PRAK活动被p38监管和人们活动。据报道,一旦激活,MK5 / PRAK直接使磷酸化热休克蛋白27 (Hsp27) [91年,92年),后者有牵涉到一些生理CD8等相关免疫介导的炎症反应⁺淋巴细胞扩张和抗细胞凋亡(子集93年)以及激活的toll样receptor-4 monocyte-derived RA DCs (94年]。此外,常规DMARD,甲氨蝶呤,增强PGD₂刺激Hsp27-induction MC3T3-E1成骨细胞在一个点的下游MAPKs [93年]。MK5 / PRAK也显示激活非典型ERK 3/4 [95年),但是这条通路在类风湿性关节炎的意义尚不清楚。然而,MK5 / PRAK推动者人类、老鼠和老鼠都含有环腺苷酸(营)响应元素,结合体外分子(96年),这表明分子也参与炎症性关节炎,激活cAMP-dependent蛋白激酶(例如,铂族元素₂),也可能上调MK5 / PRAK转录。

这是建议上游p38小说特殊技能重度,比如sd - 282 (indole-5-carboxamide)可能有用的p38抑制剂借炎症(97年]。因此,人们抑制了sd - 282也会影响下游MK5 / PRAK-driven p38 kinase-regulated通路以及[98年]。此外,太阳et al。99年)报道,PRAK激活的肿瘤抑制基因p53直接磷酸化。虽然没有直接决定,PRAK也因此也可能参与p53-mediated transactivation炎症反应基因的活动,如铂族元素(One hundred.),以及发挥作用的调节小鼠中情局反应(101年]。在后者,II型collagen-stimulated t细胞激活和干扰素-生产体外明显高于与中情局p53零小鼠与野生型相比同行(101年]。一个实验性的抑制剂MK5 / PRAK GLPG0259,据报道,提供“优秀”防止骨侵蚀以及减少炎症在RA动物模型102年]。

7所示。微rna

微RNA(大鹏)是小非编码RNA分子组成的双链RNA的核苷酸21 - 25日来自从内部对发夹结构特征(图表示成绩单4)。大鹏是已知的负调节基因的表达在转录后的级别(103年,104年]。刘易斯等人。105年)首次提出,也许多达三分之一的mrna miR-mediated监管目标。在大鹏的假定的表观遗传作用调控炎症反应在类风湿性关节炎(106年),Taganov et al。107年)表明,mir - 146 a / b, mir - 132和mir - 155 endotoxin-responsive。此外,mir - 146 a是还发现NF -B-responsive与miR146a / b基因预测与序列的3未翻译区TNF-associated factor-6 (TRAF6)和il - 1 receptor-associated激酶1 (IRAK-1)基因2关键适配器分子密切参与监管的toll样受体(TLR)和细胞因子受体途径。因此,miR146a / b的表达可能会改变这些信号通路的功能调节。另一块米尔的故事与特定的相关性炎症性关节炎出现当奥康奈尔et al。108年)表明,miR - 155是唯一米尔在单核细胞调节文化通过polyriboinosinic酸:polyribocytidylic酸(聚(我:C)),合成配体激活TLR通路,干扰素-(IFN -)。TLR配体诱导mir - 155还需要骨髓分化因子88 (MyD88)或TIR-domain-containing adapter-inducing干扰素-(TRIF)相关TLR3 / TLR4分子。此外,抑制c-Jun-N-terminal激酶(物)阻塞mir - 155诱导引起的[保利(我:C)]或TNF -。

图4

米尔通路。一步米尔的途径包括转录70 - 100核苷酸(nt)从米尔pri-miR基因在细胞核通过一步处理核糖核酸酶III酶,DROSHA pre-miR屈服。运输后从细胞核pre-miR细胞质核出口受体介导的蛋白质,间5步骤第三,第二个核糖核酸酶酶,帽子,消化pre-miR一步导致21 - 25日nt米尔。在这个节骨眼上,米尔有能力绑定到RNA-Induced沉默复杂(RISC)和步骤和会站在一个信使rna。最后一个步骤(步骤)是依赖于任何米尔和目标之间存在互补序列在mRNA。因此,之间的互补程度,米尔和mRNA结果平移镇压或mRNA劈理(综述[109年])。

这些初步研究提供了动力考虑大鹏作为潜在的小说在类风湿性关节炎实验目标。在这方面,Nakasa et al。110年]表明,成熟miR146a和初级miR146a / b是RA滑膜组织中高度表达,主要是CD68中找到⁺巨噬细胞CD3的比例较小⁺t细胞和CD79a⁺初祖b细胞也产生miR146a / b。体外miR146a / b是RA-SF TNF -显著调节和il - 1,表明高水平的促炎细胞因子在RA滑膜液有可能负责的高水平miR146a / b RA滑膜组织中找到。Stanczyk et al。111年)确认的基本发现奥康奈尔et al。108年)和Nasaka et al。110年),进一步表现出更高水平的mir - 146 a和mir - 155在RA滑膜组织相比,从骨关节炎患者滑膜组织。此外,Stanczyk et al。111年]表明,迫使mir - 155的表达被压抑的水平MMP-3 stromelysin-1 RA-SF产生的。mir - 155也减少了金属蛋白酶- 1的表达(collagenase-1)和MMP-3 TLR配体诱导,TNF -,il - 1,保利(我:C)和细菌脂蛋白。最近,mir - 146 a的表达升高,mir - 155, mir - 132, miR-16,但不是miR-let-7a表达式被发现在RA滑膜112年)和mir - 146 a水平升高在RA循环单核细胞也发现。有趣的是,TRAF6 IRAK-1, mir - 146 a的两个目标107年)生产在RA和控制单核细胞相似的水平,尽管发现mir - 146表达增加了RA单核细胞。这一结果表明,mir - 146——一个由RA单核细胞显然非功能。因此,缺陷mir - 146 a的失调可能导致TNF -信号在RA镇压TRAF6和IRAK-1 THP-1细胞导致了TNF -减少86%。最后,经营等。85年)显示一个autoantibody-induced模型小鼠炎性关节炎的DBA / 1小鼠双链miR-15a coadministered与FAM-atelocollagen复杂导致关节内的表达升高的miR-15a关节炎滑膜鼠标相比,小鼠注射siRNA-atelocollagen复杂代表对照组。有趣的是,抗凋亡蛋白bcl - 2表达下调了miR-15a而caspase-3是老鼠增加了miR15-a autoantibody-induced关节炎患者与对照组相比。这些结果表明,实验性治疗miR-15a能够诱导caspase-3-dependent在RA滑膜细胞凋亡抑制bcl - 2表达。

细胞凋亡未能纠正异常的细胞增殖信号,激活synoviocytes, T - b细胞,巨噬细胞和破骨细胞是一个标志性事件在各种形式的类风湿性关节炎36,37]。几个细胞内过程已确认为有缺陷的细胞凋亡的调控炎症性关节炎。这些包括,PI3K / PTEN / Akt的突出细胞生存途径(113年,114年),upregulation HSP70基因表达的115年),抑制Fas / CD95-mediated信号(116年),激活NF -B (117年,118年)的促炎细胞因子,il - 1和肿瘤坏死因子-(119年),通过活性氧和活性氮物种(120年)以及凋亡的活性BH3-proteins bcl - 2家族(37,121年),所有这些都抑制细胞凋亡信号级联。尽管这些细胞的潜在事件可以有针对性的干预炎症性关节炎,最近的关注主要集中在关键作用的肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体(TRAIL)作为提升目标的频率在免疫介导的炎症细胞凋亡主要是因为兴奋剂TRAIL-receptor-specific抗体显示出令人鼓舞的结果在促进肿瘤细胞凋亡在某些临床试验(122年]。

莫雷尔et al。123年]首先表明,TRAIL诱导RA-SF扩散通过激活MAPK和PI3K / Akt自RA-SF扩散可以抑制ERK 1/2重度,PD98059, p38激酶重度,SB203580 PI3K / Akt SMI,分别LY294002。轨迹也在大约三分之一的诱导细胞凋亡细胞,但细胞存活,促进RA-SF扩散。值得注意的是,TRAIL-mediated RA-SF扩散可能被中和anti-TRAIL抗体。Trichostatin (TSA),链霉菌属代谢物表明,哺乳动物专门抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂可以使敏感RA-SF TRAIL-induced细胞凋亡,而小径或TSA就无法诱导RA-SF凋亡[124年]。这项研究的结果表明,初始的凋亡反应RA-SF跟踪报道,莫雷尔et al。123年)可能是由于不活跃的站点的级联的存在TRAIL-signaling被管理TSA发现导致凋亡细胞的频率的增加。

单核细胞产生干扰素-也似乎TRAIL-mediated凋亡的抑制RA的关键(125年]。研究中采用RA-FLS,干扰素-迅速磷酸化STAT-1, 3、6和ERK 1/2但不是一种蛋白激酶或NF -B p65。有趣的是,化学抑制ERK PD98059未能克服IFN - 1/2全身TRAIL-mediated凋亡的抑制。此外,干扰素,介导的抑制TRAIL-signaling不能占TRAIL-R的显著变化,procaspases-3, 8, 9, Fas-activated死域蛋白质(FADD)、肿瘤坏死因子受体1-associated死域蛋白质、消声器的死亡域蛋白质,FADD-like-interleukin-1转换酶(FLICE)抑制蛋白bcl - 2, Bcl-xL或伯灵顿活动。这些结果表明,干扰素-可能引起细胞凋亡抵抗RA-FLS响应通过激活JAK / STAT通路。虽然确切机制占干扰素-全身抑制TRAIL-signaling超出激活STAT蛋白RA-FLS仍然未知,几个最近的研究解决的其他方面在不断增殖的癌细胞凋亡抵抗引起的正-因此,Bonmort et al。126年)表明,DCs还合成正-。此外,c - kit酪氨酸激酶的抑制剂结合被证明- 2促进DC-mediated这些肿瘤细胞的细胞毒性TRAIL-mediated IIR-mediated通路和干扰素-类型。

表观遗传沉默caspase-8活动也会导致细胞凋亡抵抗。在这方面,黑客et al。127年)表明,组蛋白脱乙酰酶抑制剂的活动,包括丙戊酸,suberoylanilide异羟肟酸/ Vorinostat和ms - 275配合干扰素-成神经管细胞瘤细胞缺乏caspase-8上调caspase-8,和恢复TRAIL-mediated细胞毒性。在未来的研究中,这将是有趣的,以确定在多大程度上丙戊酸,suberoylanilide异羟肟酸或ms - 275可以恢复IFN -抑制RA-FLS TRAIL-mediated信号。

在另一个调查,Audo et al。128年]最近在RA-FLS表明TRAIL-induced凋亡抑制过度的细胞生存调节器蛋白质,p21, X-inhibitor apotosis蛋白MCP-1和receptor-interacting蛋白质。此外,caspase-8起到了至关重要的作用在调节TRAIL-induced RA-FLS增殖。值得注意的是,跟踪显示诱导击穿p21和p27都caspase-dependent,但独立的ERK 1/2, p38激酶和PI3K / Akt活动。此外,Pundt et al。129年)表明,FasL, TRAIL-mediated RA-SF文化中细胞凋亡是细胞循环依赖。因此,未来的研究应该考虑pleiotypic TRAIL-mediated信号的性质以及可能针对细胞cycle-regulating基因为了更适当地定义介入策略采用体内受体激动剂。

基因转移和关节内的管理跟踪最近被用来测试这些策略在多大程度上可以调节在RA TRAIL-mediated凋亡抵抗。Terzioglu et al。130年(即)雇佣adenoviral人类痕迹。,Ad5hTRAIL) gene transfer in an attempt to overcome TRAIL-induced apoptosis resistance in primary synovial cell cultures obtained from RA patients. They reported that TRAIL-R was permissive for TRAIL-induced apoptosis. However, high levels of TRAIL-R4 decoy receptor expression correlated with TRAIL resistance. Of note, decoy receptor-2 (DcR2) a TRAIL-R and a target for p53 siRNA [131年),但只有结合Ad5hTRAIL,消除了TRAIL-induced抗细胞凋亡在这些细胞更重要程度比细胞转染时Ad5hTRAIL孤单。因此,这项研究的结果表明,调制TRAIL-R表达可以使RA synoviocytes敏化TRAIL-mediated信号。此外,TRAIL基因转移可能是一个有用的策略测试在RA动物模型来研究细胞凋亡诱导的程度在synoviocytes改善关节炎严重程度。采用不同的实验策略,姚et al。86年]试图引起滑膜细胞凋亡在兔模型的实验性关节炎引起的关节内的同种异体管理转基因oversecrete人类il - 1的成纤维细胞。治疗关节炎的兔子然后通过关节内的管理重组嵌合人类(rhTRAIL)或生理盐水。TUNEL分析显示广泛的兔子治疗滑膜细胞凋亡rhTRAIL相比,生理盐水对照组和关节发炎的淋巴细胞浸润减少50%。此外,关节内的管理rhTRAIL改变关节软骨的蛋白多糖含量和肝脏功能。综上所述,这些研究结果表明,基因转移的策略方法,记住适当的警告需要扩展这些实验研究临床使用(132年),或政府rhTRAIL可能克服在RA synoviocyte凋亡抵抗。

9。抑制蛋白酶体活性

水解酶大蛋白复合物,驻留在真核细胞的细胞核和细胞质134年]。26 s-proteasome的主要功能是调节细胞内完成蛋白质的浓度以及参与控制无关的错误折叠蛋白质的降解酶活性在溶酶体(135年)(图5)。在这方面,蛋白降解与泛素蛋白酶体的标记通过泛素连接酶催化的反应。polyubiquitin链变得绑定到蛋白酶体和形成提供了所需的结构组件启动proteasome-mediated退化。因为基本细胞的蛋白酶体调节很多过程,可能会导致异常的蛋白参与细胞周期进展,增殖,蛋白质贩卖,细胞凋亡和免疫介导的炎症过程135年),抑制蛋白酶体途径已经成为一种很有前途的研究的焦点调节功能失调的蛋白质功能的关键组件在癌症和免疫细胞信号136年- - - - - -138年]。

图5

蛋白酶体的信号通路。正常生产(左)或错误折叠(右)蛋白质注定28 s proteasome-mediated退化是针对降解通过磷酸化(P)或与泛素标记后(乌兰巴托),通过泛素连接酶(133年]。在这种途径,polyubiquitin蛋白质链成为绑定到28 s蛋白酶体提供一个机制所需的蛋白质降解。(即Nonphosphorylated或non-Ub-tagged蛋白质。,“activated proteins”) can bypass the proteasome pathway and be transported to the nucleus.

Prosurvival细胞生长等因素,p53突变,E3泛素连接酶hrd1, ubiquitin-like蛋白质sentrin, NF -B被发现增加RA滑膜血管翳的关节(139年]。因此,这些分子浓度的增加可能是负责细胞凋亡是很少发现在这个组织(36,37]。此外,RA血管翳的不受控制的持续增长,尽管使用的常规和生物DMARDs可能负责加速破坏软骨和骨骼的障碍(38]。

ps - 341 (bortezomib)是一种新开发的蛋白酶体抑制剂诱导细胞凋亡在肿瘤细胞通过抑制的活动Forkhead BoxM1 (FoxM1)转录因子140年]。在这方面,FoxM1被证明特别覆盖bortezomib-induced-apoptosis的过度表达,但不是doxorubicin-induced癌细胞凋亡。最近,bortezomib显示激活CD4细胞凋亡的线粒体途径激活⁺t细胞的特点是proapoptotic蛋白质的积累,其中包括,p53调节细胞凋亡(PUMA)调制器,bcl - 2蛋白家族成员,病因和Bim以及p53在线粒体外膜141年]。Bortezomib也诱导细胞凋亡和抑制NF -B-dependent细胞因子激活t细胞生产的隔绝RA患者(142年]。这些细胞因子包括TNF -,il - 1il - 6和il - 10。然而,在血液病中的作用效果调节积累的比例通过抑制促炎和抗炎细胞因子NF -B (143年)在体外将需要进一步的研究。

此外,bortezomib可能在多大程度上改变的活动描述的新“osteoclastogenic分泌因子的激活t细胞”(SOFAT),一个因素相关在RA骨破坏,有别于RANKL [144年),应该检查。

使用公认的蛋白酶体抑制剂调控自身免疫性arthritis-related病理生理学进一步复杂当夸克et al。145年)最近表明,mg132选择性蛋白酶体抑制剂,(抑制我的海里)B退化和N-Acetyl-Leu-Leu-Nle-CHO (ALLN) calpain抑制剂,增强ERK 1/2和Akt激活导致破骨细胞生存条件下剥夺生存的因素。

在小鼠中情局,bortezomib由腹腔内注射显著降低关节炎的严重程度和稳定关节结构架构,同时抑制生产的几个生物标记物的免疫介导的炎症,包括TNF -,il - 1,il - 6、cox - 2和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)以及抑制MMP-3合成87年]。没有血液细胞、肝脏或肾脏毒性的报道CIA小鼠bortezomib对待。这些结果表明,蛋白酶体抑制值得更多的研究,以确定在多大程度上它可能成为一个有用的辅助策略,调节免疫介导的炎症性关节炎。

10。结论

体外培养的免疫细胞和滑膜成纤维细胞nonarthritic RA患者以及有效的炎性关节炎的动物模型已经被用来测试小说实验策略衰减促炎细胞因子生产、MMP的生物合成、t细胞和b细胞活性和诱导细胞凋亡评估一些化合物能抑制关节炎的临床措施的严重程度。承诺具体的干预目标的发现炎性关节炎的过程包括,S1P, IL-7R,麦克米兰,Raf MEK / ERK 1/2, MK5 / PRAK, microrna, PI3K / PTEN / Akt, NF -B,跟踪/ TRAIL-R和28 s蛋白酶体。改变这些目标的生物活性的几个显示疗效减少炎症相关的通路特别是炎性关节炎的动物模型(表中使用1)。这些研究的结果极有可能,这些新靶点的发现最终将进入关节炎的临床试验。

缩写

BCR:	b细胞受体
BH3:	bcl - 2 homolog-3
cox - 2:	Cyclooxygenase-2
分子:	环腺苷酸反应元件结合蛋白
CTLA-4:	细胞毒性t淋巴球antigen-4
DcR-2:	诱饵受体2
DMARD:	疾病修饰治疗风湿病的药物
FADD:	Fas-activated死域
FLICE:	FADD-like interleukin-1转换酶
FoxM1:	Forkhead盒M1
具体:	P3 Forkhead框
GPCR:	g蛋白耦合的受体
il - 1:	interleukin-1
il - 6 / IL-6R:	白细胞介素- 6 /白细胞介素- 6受体
IL-7 / IL-7R:	Inteleukin-7 /白介素受体
正,/:	干扰素-/
IRAP:	interleukin-1蛋白质受体拮抗剂
伊诺:	诱导一氧化氮合酶
IRAK-1:	il - 1 receptor-associated激酶1
JAK / STAT:	Janus激酶/信号传感器和催化剂的转录
贾:	青少年特发性关节炎
物:	C-Jun-amino终端激酶
KC-Gro -:	角化细胞棉鼠growth-regulated蛋白质-
MCP-1:	巨噬细胞化学引诱物蛋白1
microrna的:	微
MK5 / PRAK:	增殖蛋白激酶5 / p38激酶调节/激活蛋白激酶
MMP的:	基质金属蛋白酶
MyD88:	骨髓分化因子- 88
NF -B:	核因子-B
PI3K / PTEN / Akt:	Phosphoinositide-3-kinase /磷酸酶和tensin / serine-threonine激酶Akt同系物
:	前列腺素
类风湿性关节炎:	类风湿性关节炎
RA-FLS:	风湿性arthritis-fibroblast-like synoviocytes
英国皇家空军/ MEK / ERK 1/2半:	英国皇家空军/ MAPK激酶1/2 /细胞外signal-regulated激酶1/2
RANKL:	核转录因子的受体激活配位体
RISC:	RNA-induced沉默复杂
SAP / MAPK:	压力激发了蛋白质/增殖蛋白激酶
重度:	小分子抑制剂
SOFAT:	分泌osteoclastogenic因子激活t细胞的分泌
SphK-1/2:	鞘氨醇kinase-1/2
S1P:	sphingosine-1-phosphate
SP1L:	Sp1裂合酶
麦克米兰:	脾酪氨酸激酶
识别:	t细胞受体
TLR:	toll样受体
肿瘤坏死因子-:	肿瘤坏死因子-
TRAF-6:	肿瘤坏死factor-associated factor-6
记录:	肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体
zap - 70:	70年-chain-associated蛋白质。

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