文摘
克罗恩病和溃疡性结肠炎,炎症性肠病(ibd)的主要形式在人类中,传统上与夸张,控制不好T辅助(Th) 1型或Th2细胞反应,分别。然而,最近的研究表明,炎症性肠病也表现为持续生产的细胞因子由不同的Th细胞谱系,称为Th17细胞。演示Th17-related细胞因子导致病理学在许多器官,包括肠道、扩张和维护Th17细胞反应需要IL-23的活动,一个细胞因子在肠道内多余的IBD患者有助于阐明肠道组织损伤的新途径以及设计新的治疗策略。在这次审查中,我们讨论了可用数据支持的角色IL-23 / Th17轴调制的肠道组织炎症。
1。介绍
克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的主要形式和炎症性肠病(ibd)的人类。炎症性肠病的病因仍不清楚,但是证据表明,环境和遗传因素是积累促进一个病理学过程导致慢性炎症(1]。IBD实验模型的研究和临床观察也表明,CD4 + t细胞在开始发挥重要作用,形成炎症性肠病的病理反应。一致,T-cell-directed疗法曾与一些临床成功在IBD患者1- - - - - -3]。
CD4 + t细胞的能力改变肠道tissue-damaging炎症反应的程度和结果主要是依赖于不同的细胞因子的生产(4]。传统上,CD病变有关的主要激活1型(Th1)辅助T淋巴细胞产生大量的干扰素(IFN)的刺激下白介素(IL) -12 (5- - - - - -7]。相比之下,加州大学病变被认为是由Th2-cytokines驱动,如il - 4和IL-13 [8,9]。最近,一些实验室的研究导致了更复杂的细胞因子网络交互的识别在IBD组织,从而揭示在不同子集的Th细胞的作用,也就是说,Th17细胞,在结肠炎的发病机制10- - - - - -13]。在这篇文章中,我们将回顾可用的数据支持的介入Th17细胞调制的肠道炎症。
2。Th17细胞诱导和功能
Th17细胞产生IL-17派生的名字的能力,也称为IL-17A。额外Th17细胞产生的细胞因子包括IL-17F IL-21, il - 22生成时,TNF -,il - 6 (14]。虽然Th1、Th2细胞分化取决于各自的效应细胞因子(即。干扰素-和il - 4、职责),感应Th17细胞不需要IL-17A [14]。相比之下,Th17细胞开发需要转录因子的活动视黄acid-related孤儿受体(ROR)t和RORRUNX1、是由TGF -1 (14- - - - - -16]。Th1和Th2-related细胞因子抑制Th17细胞分化,而IL-17不能抑制Th1、Th2细胞还是很弱(17]。因此,抑制干扰素-TGF -和il - 4表示1可以促进Th17细胞分化,即使TGF -1-driven Th17细胞发展也可以发生在缺乏干扰素-和il - 418,19]。TGF -的影响1对Th17细胞分化是浓度依赖;低剂量诱导Th17细胞,而高剂量抑制Th17细胞发展和促进调控t细胞亚群)(20.]。重要的是,亚群可以转换成炎症Th17细胞等炎性细胞因子的存在il - 6 (21]。似乎因为Th17细胞抵抗Tregs-mediated免疫抑制(22),很可能在慢性炎症过程,如炎症性肠病、亚可能会增加而不是压制Th17-mediated免疫反应。
Th17可以诱导分化IL-21 IL-6-deficient老鼠(23]。这些观察和证明IL-21显然是由t细胞对il - 6表明IL-21徒下游Th17细胞il - 6的一代。重要的是,IL-21刺激产生IL-21 Th17细胞,因此触发一个自分泌循环放大Th17细胞反应(24]。IL-21增强IL-23受体的表达(IL-23R) Th17细胞,通过依赖Stat3和ROR的过程t,使这些细胞响应IL-23 [25]。自IL-23促进扩张和/或Th17表型的稳定,这些数据表明机制IL-21可能导致放大Th17-cell反应。Th17细胞反应也持续il - 1 (26]。
Th17细胞来源的细胞因子应该发挥重要作用的保护主机对各种细菌和真菌,特别是在粘膜表面,考虑到他们的能力提高招聘和促进中性粒细胞的激活和刺激生产的defensins上皮细胞(27,28]。符合这一结果表明,Th17细胞持续出现在人类和小鼠的肠道粘膜(29日]。老鼠的研究也表明,在肠道,肠道共栖菌驱动器Th17细胞的分化机制是严格依赖于生产腺苷5′三磷酸腺苷(ATP) [29日]。此外,结果表明,刺激树突细胞的toll样受体(TLR)配体诱导细胞因子的合成,促进分化IL-17生产CD4 + t细胞(30.]。同样,与bacterial-derived配体刺激树突细胞NOD-2导致增强IL-17生产人类记忆t细胞,通过il - 1和IL-23-dependent机制(31日]。还演示了,Th17细胞可以诱导TLR激活独立的。例如,订婚的c型凝集素dectin-1农业刺激树突状细胞分泌il - 6、TNF -,IL-23促进Th17细胞的分化(32]。提供所需IL-23绝对是Th17细胞致病突变表型。事实上,在没有IL-23, Th17细胞可能有相关的监管职能,在一定程度上与他们的能力产生il - 10 (33,34]。
Th17-related细胞因子可以触发多个炎症通路由于其能力提高炎性细胞因子的合成(如il - 1、il - 6、TNF -、gm - csf)趋化因子(例如,引发,处于受控,CXCL8,单核细胞化学引诱物蛋白1,monocyte-inhibitor蛋白质(MIP) 3)、cyclooxygenase-2和tissue-degrading基质金属蛋白酶(MMPs) (27,35]。
3所示。在人类IBD Th17细胞因子的表达
2003年,Fujino等人显示IL-17-producing细胞数量的增加患者的肠道发炎CD和UC患者相比,正常和疾病控制(12]。通过免疫组织化学,它表明,在活跃的加州大学,IL-17-expressing细胞主要分布在固有层内,在活跃的CD,这些细胞被分散在固有层黏膜下层、肌层。主要来源的IL-17 CD3 + t细胞和CD68 +细胞。符合这一点,这是表明,RNA转录IL-17A和IL-17F调节在UC患者的炎症粘膜和CD患者(12,36]。最近Annuziato等人证明了在CD IL-17-producing t细胞的数量高于正常肠道粘膜,而且这些细胞产生干扰素-(37]。刺激这些细胞与IL-12-enhanced Th1-related标记(即的表情。、T-bet和干扰素-)和表达下调RORt和IL-17,从而表明IL-17-secreting t细胞可以诱导分化fullypolarized Th1细胞(37]。也有证据表明,治疗肠道淋巴细胞与IL-23增强IL-17A或干扰素-分别在加州大学或CD [38]。
IBD患者的炎症粘膜包含其他Th17-related高水平的细胞因子。我们确实曾表明,CD和加州大学组织有增强生产IL-21、细胞因子,能扩大的CD (Th1细胞反应39),刺激肠道成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶(40),诱导结肠上皮细胞产生趋化因子MIP-3(41]。il - 22生成也是粘膜的患者样本中高度表达积极的CD和在较小程度的UC患者(42]。像其他Th17成员,il - 22生成刺激结肠成纤维细胞,使炎性细胞因子(如白介素、引发、IL-11和白血病抑制因子)、趋化因子、基质金属蛋白酶(42]。此外,il - 22生成增强TNF的表达,引发,-defensin [43]。
Upregulation Th17-related细胞因子不但是IBD的代表一个特定的标志,随着水平的提高IL-17A和其他Th17-markers类风湿性关节炎患者,多发性硬化症,牛皮癣(44- - - - - -46]。此外,在小鼠模型研究这些病态强烈建议Th17细胞传播tissue-damaging免疫反应中发挥关键作用[47- - - - - -49]。
4所示。Th17细胞在实验性结肠炎的发病机制中的作用
通过使用IL-17受体(IL-17RA)基因敲除小鼠,张等人表明IL-17结肠炎引起的发展是必要intrarectal trinitrobenzenesulfonic管理局(TNBS)酸50]。一致,管理IL-17RA IgG1融合蛋白在小鼠TNBS-colitis显著减毒结肠炎症和防止减肥。在这种背景下,然而值得注意IL-17RA介导IL-17A和IL-17F[的活动51],很难建立准确的贡献TNBS-colitis的这些细胞因子在发病机理。结肠炎的研究在其他模型,如葡聚糖硫酸酯钠(DSS)全身的结肠炎,表明IL-17F不足导致减少结肠炎,而IL-17A-null老鼠患更严重的疾病(52]。
Th17细胞似乎参与结肠炎的发病机制转移引起的盲肠的细菌抗原摘要HeJBir (C3Bir) CD4 (+) t细胞行摘要HeSnJ SCID小鼠(13)(见图1)。在这个模型中,结肠炎与增强IL-17的生产,和IL-17-secreting t细胞过继转移SCID接受者导致肠道炎症,相比,Th1细胞转移造成的。政府的小鼠单克隆anti-IL-23p19预防和积极治疗结肠炎,表达下调的合成一系列广泛的结肠炎症细胞因子和趋化因子,和促进细胞凋亡colitogenic Th17细胞。通过使用一种新型的CD8 + T-cell-dependent结肠炎模型,日本田岛等人最近表明,一个天真的CD8 + t细胞过继转移到同源的RAG-deficient老鼠之后,快速的这些细胞自发增殖肠系膜淋巴结和严重的结肠炎53]。分析cytokine-secreting CD8 + t细胞在肠系膜淋巴结显示IL-17和干扰素-的存在-double-positive细胞。值得注意的是,过继转移天真的CD8 + t细胞来源于IL-17——或干扰素-基因敲除小鼠与少一个非常严重的结肠炎,提高IL-17和干扰素-的引人关注的可能性合作会导致结肠炎的病理在这个模型。符合这些发现是我们的演示,IL-21-null老鼠在很大程度上防止DSS-colitis和TNBS-relapsing结肠炎的发展54]。这种保护与降低结肠几个Th17——和Th1-related基因的表达。此外,封锁IL-21活动与特定IL-21R-fusion蛋白质减少肠道炎症和Th17反应过程中DSS结肠炎(54]。
综上所述这些发现表明,Th17细胞因子有助于编排在肠道t细胞反应,导致组织损伤。
5。IL-23和肠道炎症
IL-23是heterodimeric特定p19细胞因子由单元和p40链与il - 12 (55]。p40亚基的合成和功能heterodimeric IL-23增强在CD患者的肠道5,56]。在最近的一项研究中,kamada等人表明IL-23由优先通过粘膜细胞表达的一个子集巨噬细胞(即。、CD14、CD33 CD68)和树突细胞标记(即。,CD20.5,CD20.9) and present in large numbers in CD tissue [57]。这些细胞产生干扰素,固有层单核细胞而不是通过一个IL-23 IL-17生产和TNF-alpha-dependent机制(57]。这进一步具体化概念,在CD, IL-23可能扩大的Th1细胞反应符合这些数据,中和p40单克隆抗体显示中度和重度患者临床疗效CD [58]。如果这部小说试剂的治疗效果是由于中和il - 12和/或IL-23仍有待确定。然而,在各种结肠炎动物模型研究似乎表明IL-23肠道致病性比il - 12。例如,通过回交IL-10-deficient老鼠老鼠缺乏IL-12p35或IL-23 p19日圆等人表明IL-23慢性肠道炎症的表现至关重要,而il - 12不是[59]。CD4 + t细胞il - 10 / p19-knockout老鼠还产生大量的干扰素-,从而表明Th1反应缺乏IL-23发育正常,但疾病表现要求IL-23的存在。此外,政府的外生IL-23破布老鼠重组与天真的CD4 + t细胞造成了更严重的结肠炎,与增强il - 6和IL-17和预防治疗的老鼠与阻断il - 6或IL-17抗体。尽管在这个模型中,il - 6和IL-17是由记忆t细胞,毫无疑问,一些肠道致病性IL-23功能是由non-T-cell人群。这是第一个显示的帕里等人分析了影响破布织anti-CD40抗体的小鼠缺乏IL-23p19或IL-12p35 [60]。管理anti-CD40造成全身和局部炎症的特点是消耗性疾病,脾肿大,增加血清促炎细胞因子和结肠炎。表明,系统性炎症反应和血清中促炎细胞因子的浓度升高是由il - 12在当地的肠道炎症和生产IL-17小肠被IL-23控制。最近,使用结肠炎的t细胞转移模型,同一组表明IL-17-deficient t细胞的能力不受损导致破布结肠炎小鼠(61年]。保护结肠炎在破布老鼠缺乏IL-23与没有IL-17的水平下降,以及缺乏IL-23没有明显影响的相对数量ROR Th17-specific因素t在结肠。与本研究一致,野口勇等人表明,天真的CD4 + t细胞准备转移IL-17-knockout小鼠诱发严重的结肠炎在破布老鼠62年]。在一起,这些数据表明,Th17细胞反应不是特别受损的肠IL-23-deficient老鼠和IL-23-mediated结肠炎不是严格依赖IL-17生产。
更详细的分析机制下属IL-23-dependent病理显示IL-23不仅可以促进结肠炎通过直接作用于炎症介质,也间接地通过抵消监管机制。实际上,保护幼稚T细胞转移到后出现的结肠炎破布老鼠缺乏IL-23与增加的频率Foxp3-expressing T调节细胞在小肠61年]。在幼稚t细胞转移,政府的老鼠在敌对的IL-10R抗体或阻塞TGF -抗体增加结肠炎症而未经处理的控制。此外幼稚t细胞与转基因小鼠表达一种显性负TGF -受体二世和无法应对TGF -诱导严重结肠炎时转移到IL-23-deficient破布老鼠(61年]。高水平的干扰素-,但不是IL-17 colitic老鼠,因此建议干扰素-可能在此设置驱动慢性肠道炎症。值得注意的是,Foxp3-deficient t细胞转移到IL-23-deficient破布老鼠造成严重的结肠炎,表明IL-23不是肠道炎症的发病机制的关键,如果counterregulatory机制有缺陷或缺失61年]。这些后来发现也符合这个概念的要求的起始和进展IL-23肠道炎症变化取决于模型。事实上,TNBS所致急性结肠炎是由il - 12和消极受IL-23 [63年]。
6。结论
最近发现IL-23 Th17细胞发挥重要作用在慢性肠道炎症的发展在炎症性肠病的小鼠模型的识别IL-23R影响炎症性肠病易感性基因多态性(64年]提供了一个新的图像的局部免疫反应可以促进肠道组织损伤。这些新的数据表明,至少在理论上,IL-23 / Th17轴可以在IBD的承诺目标抑制炎症。这是符合证明细胞因子的封锁,积极调节Th17细胞极化可以抑制结肠炎。例如,单克隆抗体针对IL-6R已成功地应用于患者积极CD [65年]。在体外和体内数据显示anti-IL-6治疗增强粘膜t细胞凋亡。然而,考虑到关键作用的il - 6在Th17细胞的分化66年),人们很容易推测anti-IL-6R的有益作用可能在一定程度上依赖于对Th17细胞反应的控制。尽管如此,一些重要的问题仍有待解决。例如,新出现的证据表明,Th17细胞生物效应是严格意义上的上下文相关的,Th17细胞可以促进保护或致病反应取决于其他因素在粘膜内环境。因此,需要进一步的实验来确定这些因素。触发机制和规范Th17细胞反应在人类IBD仍有待阐明。同样是未知是否和如何将这些细胞体内交互与其他监管和效应t细胞粘膜子集。也不清楚各种Th17细胞因子做出qualititatively和定量不同贡献的起始和进展肠道炎症或是否冗余的能力调节特定的炎症通路。它仍然也要澄清为什么老鼠缺乏IL-23或特定Th17-related易感基因是不同具体形式的实验性结肠炎。正如上面指出的,Th17-cytokines结构性产物在正常的人类和小鼠的肠道,提高的可能性,这些分子可能参与维护免疫内稳态的控制和/或特定的炎症通路。如果是这种情况,阻止Th17-cytokines可能有害而不是主机的有利影响。
最后,实验研究仍需要确定长期治疗与生物化合物干扰Th17细胞功能可以提高感染和癌症的风险,鉴于Th17细胞因子调节host-defensive细菌和真菌和发挥抗肿瘤活性的机制。
确认
作者收到的支持他们的工作“基金会Umberto di马里奥”,罗马,广大医学基础研究项目(批准号ibd - 0154 r)和朱利安尼SpA,意大利米兰。