炎症介质

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体积2009年| 文章的ID132028年| https://doi.org/10.1155/2009/132028

细胞炎症介质:亚群细胞在胃肠疾病

佛朗哥Pandolfi,¹ Rossella Cianci,¹ 达尼洛Pagliari,¹ 拉斐尔血小板,¹ 和乔凡尼Cammarota ¹

学术编辑器: 史蒂文Kunkel

收到了 2009年10月30日

修改后的 2009年11月30日

接受 2009年12月08

发表 08年2月2010年

文摘

人类淋巴细胞亚群最初分类和T - b细胞在70年代。之后,随着单克隆抗体的发展,识别成为可能,在t细胞,功能数量:和。这些人通常被称为“辅助”和“抑制”细胞,分别。然而一些调查CD8细胞内未能发现一个真正的抑制活性。因此抑制这个词是被忽视的,因为它产生混乱。很久以后,真正的抑制活性被认为在一个族群的CD4细胞高水平的CD25的特征。这部小说人口通常被称为T调节细胞亚群),它的特点是FoxP3的表达。CD4细胞的异质性是最近描述进一步扩大的特点是生产IL-17小说群。这些细胞通常被称为。他们一起有助于调节整个免疫反应与其他cytokine-producing人群。Treg和细胞是相关的,因为他们可能来自一个共同的祖先,这取决于某些细胞因子的存在。本综述的目的是总结最新发现的作用这些小说领域的人群人类胃肠病的疾病。

1。介绍

1970年革顺,近藤描述t淋巴球在宽容的感应的作用1]。很久以后真正的监管活动是公认的CD4的族群⁺细胞的特点是高水平的CD25、alpha-chain受体- 2 (2]。这部小说人口通常被称为T调节细胞亚群)。是至关重要的- 2代亚群的胸腺和他们的生存,外围国家的扩张,抑制功能(3]。

另类的存在的细胞因子的生产模式已经被建立在一些病理条件和通常被称为细胞产生INF-gamma但不是il - 4和- 2细胞产生il - 4但不是/ IFN-gamma - 2。然而,这个概念,细胞因子的细胞生产这些替代模式代表人类的不可逆的分化端点受到了挑战[4,5]。但是,为了简单起见,我们将,因为它通常是完成,将这些细胞称为和指示不分化人口但他们的细胞因子的生产模式。

在本文我们将讨论实验证据来自人类和小鼠研究。为了清晰,读者应该假定我们正在评估人类除非指定不同的数据。

2。调控t细胞亚群)

监管的CD4 t细胞构成一个小族群⁺t细胞,但他们的角色是至关重要的控制autoreactive t细胞(6]。天然CD4⁺CD25⁺t细胞占-10 5%外围的CD4⁺细胞(7,8]。nonregulatory胸腺细胞的胸腺在个体发育过程中他们(9]。然而并不是所有的CD4细胞⁺CD25⁺t细胞可以被认为是亚群。大部分的调控t细胞CD4细胞⁺张细胞,这代表23CD4的⁺t细胞(10]。然而,最近的数据支持,亚也可以CD25负(11,12]。调控t细胞参与免疫反应的调节,维持免疫自我耐受性和免疫内稳态13),和自身免疫和癌症的控制监测(14]。因此,亚群在自身免疫发挥关键作用,过敏,癌症、传染性疾病和移植耐受的诱导。因此,在亚群的数量和功能异常的发病机制涉及上述临床条件(15]。

亚群的特点是FoxP3的表达(P3 Forkhead框),forkhead-winged螺旋家族的转录抑制因子的转录因子16]。具体身体与Rel家族转录因子相关,核转录因子的激活t细胞(NFATs)和NF-kappaB (NF -B),块诱导内生能力目标基因的表达,包括关键细胞因子基因(17]。FoxP3的突变与继承的自身免疫性疾病相关,皮屑在老鼠身上,即(免疫失调,polyendocrinopathy、肠病和x综合征)在人类18]。即特征是自身免疫性疾病的存在在多个内分泌器官,炎症性肠病、过敏,严重感染(16]。即,突变FoxP3已经见过也没有treg相关(19]。

进一步的证据的重要性,FoxP3来源于观察FoxP3 Hori等人,逆转录病毒基因转移的幼稚T细胞转换成调节性T细胞表型相似的天然CD4的⁺调控t细胞(20.]。FoxP3还可以与启动子的伊尔- 127受体(il - 127 r),可能有助于减少CD127在亚群的表达式。因此,反向CD127表达式与FoxP3表达(21]。2008年坂口提议FoxP3作为亚群发展的重要标志和功能(14),具体目前亚最接受的标志之一。所以亚群表型通常称为CD3 / CD4 /张/ FoxP3⁺细胞。最近,在描述FoxP3的表达之间的反比关系,CD12721),它已成为可以定义另一个亚群的表型CD3 / CD4 /张/ CD127^{- - - - - -}细胞。

总之,FoxP3、2和CD25分子发展至关重要,功能和亚群的生存。值得注意的是,FoxP3的感应也是TCR和CD28信号的控制下。此外- 2和鉴定及重要的生存和增殖Treg祖细胞(22,23]。

人亚FoxP一个子集监管效应/存储器像T - ()细胞表达CD39,三磷酸核苷diphosphohydrolase-1 NTPDase[1],一种胞外酶降解ATP AMP。不同于老鼠,CD39表示各亚群,在人类CD39 Treg子集的标记可能参与炎症免疫性疾病的控制(24]。所以,CD39的表达与CD73音乐会,另一个ectonucleotidase淋巴细胞表面,可以进一步区分CD4细胞⁺/ CD25⁺/ FoxP3⁺Treg细胞从其他t细胞(25]。

α(E)β(7)整合素(CD103)是一种整合素,使与淋巴细胞的上皮钙粘蛋白负责组织保留。因此,整合素α(E)β(7)可以被看作是一个新颖的子集的标志功能不同的亚专业的相声与上皮环境(26]。CD103也已经连接到亚群的保留和自导发炎组织(27]。

3所示。亚亚种群

亚群分为两个亚种群,这主要是由他们开发:

(1)自然亚(nTregs)都直接源自于胸腺,立刻表达高水平的CD25和FoxP3转录因子,(2)诱导亚(iTregs),外围国家的发展与传统的CDt细胞的表达可以通过抗原刺激调制在不同的条件下。

一个功能重要的亚群比例(nTregs)源于胸腺;然而,2006年,Chatenoud巴赫报道,亚群并不是现在这样胸腺;他们来自外围CD4的前兆⁺张和功能亚群分化成足够的刺激在同源抗原的存在和专门的免疫调节细胞因子,如鉴定及il - 10、il - 4;他们通常被称为“自适应”亚(28]。

除了一些病理和耐受性条件,如口服耐受和视黄酸的存在,导致传统的t细胞转化为Treg细胞。特别是,它已被证明,在鉴定及的存在,所有的-反式视黄酸(ATRA)有效地转换成人外周血CD4天真⁺t细胞与稳定和有效的抑制能力(Treg细胞29日]。

此外,它已经表明,很大比例的亚群瞬态或不稳定的转录因子FoxP3的表达。这些细胞已经被定义为“exFoxP3”t细胞,和他们有一个activated-memory t细胞表型产生炎性细胞因子。exFoxP3细胞数量的增加在自身免疫性炎症组织的条件。分析t细胞受体曲目建议exFoxP3细胞由自然和自适应亚(30.]。

4所示。亚群的作用机制

提出了几种机制来解释的功能亚群,但有效的亚群的作用机制尚未完全清楚。尽管许多研究关于亚函数执行,许多基本问题关于原点,表型自然,和亚群的作用机制仍尚不明朗15]。

目前人们相信亚群依靠几种机制如下。

(1)第一个机制是代谢紊乱。(2)亚群可能调节他们的目标通过CD80/86调制直流成熟和CTLA-4交互。(3)另一个机制是细胞溶解由granzyme A或B在人类和小鼠,分别。(4)而且亚可以产生抑制性细胞因子,如il - 10, TGB-beta, IL-35。(5)最后涉及亚也在外围的规定公差自体抗原。

亚群最初被描述为抗原特异性的细胞,通过一个APC(抗原呈递细胞)独立的机制。亚需要激活通过TCR成为抑制;但是一旦激活,其抑制效应功能是完全非特异性(31日]。然而,后来证实,可能存在抗原特异性的亚群的数量。最近,一个更大的分析数以百计的tcr发现几乎没有证据证明亚人口最好是公认的自体抗原;除了得出non-self-antigens同源特异性的亚群(32]。

其他研究得出的结论是,亚群,就像传统的t细胞,对自身多肽多克隆细胞剧目和选择。特异性自身多肽指导选择的CD张监管胸腺细胞的过程,是不同于积极的选择和删除33]。

越来越多的抑制机理归因于这些细胞亚群表明,采取多管齐下的方法,免疫调节。很可能每个抑制机制的相对重要性是依赖于上下文和调制的炎性环境和免疫反应的大小。综上所述,这些机制提供了一个强大的阿森纳的亚群可以行动34,35]。

4.1。代谢混乱

因为2受体的α链的存在(CD25),亚- 2可能是食腐动物,抑制其他的激活t细胞在相同的环境下,降低可用性- 2。他们不生产- 2,因此取决于生产其他细胞- 2。减少2,亚由剥夺- 2诱导细胞凋亡,这已被证明在一些临床条件,包括艾滋病毒疾病(36]。

除此之外,这些细胞也表达的转录抑制因子FoxP3参与细胞活性的抑制。所以亚可以消耗2没有激活免疫功能,预防,与此同时,其他t细胞的激活。

此外,由于胞外酶的存在CD39和CD73细胞亚群的表面,这些细胞还能调节细胞抑制,通过生产pericellular腺苷(Ado)从ATP。ATP和Ado是重要的内源信号分子在免疫和炎症。细胞外ATP是一个危险的信号发布的受损细胞;ATP表现为淋巴细胞的化学引诱物,疼痛的局部激活促炎反应,诱导物(37]。

4.2。细胞间抑制

另一个可能解释亚群的功能是基于观察Vignali [38),被称为亚可以调解他们的抑制功能由细胞间直接接触。翼等人的角色描述细胞毒性t淋巴球antigen-4 (CTLA-4),亚蛋白高表达,抑制免疫反应(39];CTLA-4结合costimulatory分子CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2)亲和力高于CD28、抑制第二信号,需要免疫激活(40]。组成型表达的CTLA-4 CD4之一⁺细胞亚群主要是受限制的,这表明CTLA-4表达式通过这些细胞参与immune-suppressive函数。这些发现提出了这样的可能性,那就是Treg细胞功能导致的免疫抑制特性CTLA-4信号(41]。体内的封锁CTLA-4一段有限的时间在正常小鼠慢性瀑特异性自身免疫性疾病,导致自发发展的免疫病理过程类似于人类同行(42]。CTLA-4持续表达的转录因子表达FoxP3的亚群。此外,异位FoxP3的表达表型转换效应t细胞调控t细胞(43]。霍维茨等。透露了一个重要的关系及护、CTLA-4 FoxP3代iTreg,但不是nTreg [44]。

亚也表达了激素性肿瘤坏死因子受体论基因(GITR,也称为TNFRSF18),肿瘤坏死的一员factor-nerve生长因子(TNF-NGF)受体基因家族,起着关键作用的主导免疫自我耐受性(45]。GITR废除CD4的刺激⁺CD25⁺T-cell-mediated单克隆抗体的抑制和管理GITR在否则正常小鼠(生产瀑特异性自身免疫性疾病46]。

另一个细胞表面分子,淋巴细胞激活基因3 (LAG-3),标志着监管t细胞数量和有助于抑制活动(47]。LAG-3是一种CD4-related跨膜蛋白表达的调控t细胞,结合MHC II装甲运兵车。在Tregs-DCs交互,LAG-3与MHC II级接触抑制直流激活(48]。

另一个可能的抑制细胞间contact-mediated的亚群是基于交互,在淋巴组织,亚群和树突状细胞(dc)之间。事实上激活专业apc (DCs、b细胞和巨噬细胞)可以吸引亚群,通过共同趋化因子的分泌,如亚兰,这是最有效的chemoattractan亚(49]。然后,细胞与DCs和亚群有助于限制DCs与反应细胞能够形成稳定的联系,导致只有短暂的DCs和天真的CD4细胞之间的相互作用⁺t细胞(50]。

4.3。细胞毒性的活动

亚也可以抑制免疫反应的诱导细胞凋亡;这就要求,在目标t细胞,proapoptotic蛋白质荡妇,参与还存在级联的激活(51]。凋亡机制被用来调节胸腺细胞的发展,塑造的T细胞,它的选择,协调事件导致免疫反应在外围52]。亚也可以控制免疫反应调节穿孔素/ granzyme通路;事实上,格罗斯曼等。表明,人类适应Treg细胞优先表达granzyme B和可以杀死目标细胞同种异体perforin-dependent方式。在人类,当亚被激活,他们表达granzyme,但很少granzyme B (53]。这证据显示亚objectify监管活动也通过抑制细胞毒性的活动。

Granzyme B也很重要对NK细胞、CD8的能力⁺t细胞杀死他们的目标。鼠标最近的数据已报告的重要作用granzyme B免疫系统对肿瘤的抑制。事实上granzyme B并没有被证明是天真Treg细胞表达但5中高度表达30.肿瘤亚群的环境。因此,在鼠标,granzyme B和穿孔素都是有关Treg细胞介导体内抑制肿瘤的间隙(54]。

4.4。抑制溶性因素

与细胞接触抑制这些假设,有不少报道表明亚可以分泌一些细胞因子,作为中介及il - 10,抑制了(55),限制效应t细胞功能,抑制招募中性粒细胞等炎症髓细胞,嗜酸性粒细胞和单核细胞50]。例如,il - 10是结肠炎的控制和自我平衡的维护所需的t细胞亚群数量的评论(55]。然而,il - 10的生产和鉴定及亚群已经被别人挑战[56]。

最近IL-35,抑制细胞因子的描述,可能需要专门由亚群和最大抑制的活动(57]。

4.5。外围宽容

而且亚群也参与外围耐受的诱导自体抗原。耐自体抗原是通过两个基本机制生成的,其中包括消除反应细胞在胸腺选择(中央宽容)和一代的各种外围监管控制反应细胞逃避胸腺细胞(外围公差)43]。因此,在外围机制CD4的宽容⁺t细胞,包括功能性无力和删除(58),也可以包括由亚群的功能抑制。因此,亚群的存在,积极抑制传统t细胞的功能是一个关键机制不当或过度反应(免疫系统限制15]。

5。17细胞

CD4 t细胞的异质性是进一步扩大最近描述小说的族群17日,通过有效的促炎的属性特征。这些细胞和t细胞的数量,主要生产1或2细胞因子模式、INF-gamma和il - 4,分别调节整个免疫反应。因为他们发现,在描述人类的努力17细胞和分化的因素,了解这些细胞在炎症中的作用,保护性免疫力和自身免疫性疾病59]。

CD4⁺辅助(17)细胞的特点是生产IL-17A和IL-17F60]。17细胞最近被定义为一个独特的子集促炎的辅助t细胞的发展取决于信号由il - 6、鉴定及IL-21自分泌活动,STAT3的激活,诱导相关的视黄酸孤儿核受体RORgammat [61年]。

辅助细胞从胸腺发育成不同的分化程序产生,由细胞因子在应对生产微生物产品先天免疫细胞。每个分化程序,除了以独特的细胞因子,INF-gamma1细胞和il - 42,也可以被特定的转录因子,作为t细胞分化的关键调节器。这些转录因子包括T-bet1细胞,GATA-32细胞[62年]。

RORgammat不功能隔离但坐标一系列其他重要转录因子的活动指导的分化17细胞(62年]。RORgammat诱发转录的基因编码IL-17及相关细胞因子在天真的CD4 IL-17F⁺辅助细胞和他们需要表达il - 6、鉴定及细胞因子诱导IL-17。及与il - 6或IL-21开始分化,而IL-23稳定的生成17细胞(63年]。

此外,17细胞也表现为表面表达CCR6, IL-23R IL-12Rbeta2, CD161。他们也可以表达的转录因子T-bet除了RORgammat。

的起源17细胞是有争议的:在人类,17细胞来源于CD161⁺天真的CD4⁺持续表达RORgammat和IL-23R t细胞前体,在回应的联合活动IL-1beta IL-23。这些发现暗示CD161作为人类小说表面标记17细胞和演示的独家从CD4细胞起源⁺CD161⁺t细胞祖(64年]。

17细胞发挥作用在各种人类疾病相关的炎症和破坏如类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩病、多发性硬化症,IL-17可以被看作是一个治疗的目标。这些疾病的共同点当地慢性炎性反应和炎性细胞因子的生产,导致矩阵破坏和缺陷修复(65年]。传染性疾病小鼠模型表明17细胞调节细胞外防护病原体(66年]。5月17日也有助于肿瘤恶化由于细胞因子在炎症和组织修复的作用[67年]。

6。CD的可塑性 :t细胞亚群和连接17细胞

t细胞的分化成几个分化谱系与独特的效应函数是建立在文学。然而,在其他CD4的调查⁺t细胞的数量,如1,2细胞,nTregs iTregs,17细胞,这不是更可能发音与这些CD4绝对的确定性⁺t细胞子集代表不可逆的分化端点(5]。发展成17细胞并没有被认为是代表一个终端产品发展计划(68年]。此外,看来iTregs或IL-17 FoxP3的表达17细胞可能不稳定,这是一个伟大的在他们的分化程度的灵活性选项(5]。

和亚群之间有密切关系17细胞。这些细胞在小鼠起源于一个共同的前体,在人类据报道发展亚群和之间的联系17细胞,及对细胞的生成至关重要(63年]。及协调17和亚群分化concentration-depended的方式(62年]。在低浓度,及加强与il - 6和IL-21促进IL-23R表达,支持17细胞分化。高浓度的鉴定及压制和支持FoxP IL-23R表达式Treg细胞(69年]。除此之外,还有一个逆相关的转录因子识别这些两种t细胞的亚种。事实上在鉴定及CDt细胞表达RORgammat和具体,但RORgammat函数由FoxP3得罪了。而在促炎细胞因子、及低浓度RORgammat表达式进一步调节,而FoxP3表达和功能抑制。这些证据显示分化的细胞因子的重要性环境CDt细胞亚群,根据平衡转录因子RORgammat和FoxP3的表达。

此外,最近的一些出版物展示了视黄酸的重要性和亚群之间的可塑性17细胞。视黄酸已被证明是一个重要的监管机构及相关的免疫反应,抑制促炎的IL-6-driven感应的能力17细胞,促进抗炎Treg细胞分化[70年]。

7所示。亚和17在胃肠道肿瘤细胞

亚也是一个至关重要的作用的调制肿瘤的免疫反应。特别是亚群具有负相关性与人类肿瘤的预后。增加他们的数量有关肿瘤的发病率更高的风险。胃肠道恶性肿瘤患者与健康的病人相比,有较高比例的CD张在外周血t细胞(71年]。

大多数可用的研究相关的亚群数量的实体肿瘤患者外周血。然而最关键的点可以评估肿瘤的亚群的存在。它已经表明,许多实体肿瘤的特点是淋巴细胞的浸润,这个组织浸润的淋巴细胞(尖)。至关重要的是确定t细胞参与免疫反应的子集来理解免疫疾病的发病机理(72年,73年]。

亚一直的逃避与预防抗肿瘤免疫和肿瘤抗原的有效识别。尖已被证明具有特异性肿瘤相关抗原(taa),通常自体抗原。成分的分析具体的t细胞受体(TCR)直到可能因此提供信息直到[识别的抗原的性质74年]。

许多研究表明,亚群中增加一些恶性肿瘤,如食道癌(75年),胃癌76年[],胰腺癌77年),和肝细胞癌(HCC) (78年]。亚群比例的增加可能与免疫抑制,在胃肠道恶性肿瘤患者肿瘤进展。有一些证据关于与普遍的亚群的逆相关,肿瘤的预后。而据报道直接连接这些细胞的增加和食道癌和胃癌预后不良,在胰腺癌和肝癌,已经没有被报道的显著差异普遍存在的亚临床阶段患者结直肠癌(71年]。

因为他们最近的发现,所扮演的角色17细胞肿瘤是知之甚少。17细胞增加胃癌(79年)、结直肠癌和肝细胞癌(80年]。

的作用17细胞已成为仪器在癌症发病机理,由于IL-17促进肿瘤生长,IL-23是否也产生的17日,被认为是一个癌症相关的细胞因子,因为它促进肿瘤发病率和增长。

此外,17最近被描述为人类肿瘤细胞免疫诱导1细胞因子和招募效应细胞肿瘤环境(81年]。

8。食管和胃癌症

亚群的患病率之间的直接关系PBMCs尖和食管和胃癌症患者的临床结果显示通过几个临床证据。事实上这些癌症患者有更高比例的亚健康的病人。亚群的人口在先进的食管和胃癌症患者明显大于在早期食管和胃癌症患者,在PBMCs和尖(75年,82年]。除了这些肿瘤患者,更高水平的亚群,展示更高级的阶段和贫穷的存活率。

9。胰腺腺癌

在胰腺癌中发现了高水平的亚群作为一个标记的不良预后。亚群的患病率明显高于外周血中肿瘤微环境,甚至在淋巴转移的淋巴结尖,与正常相比捐助者(83年]。最近的出版物描述了FoxP3的表达在胰腺导管腺癌的细胞,提供证据表明这可能是一个重要的肿瘤逃逸机制(84年]。

10。肝细胞癌(HCC)

已经表明,癌组织的淋巴细胞浸润,肝脏是指示性更好的生存在手术切除的肿瘤85年]。这个证据证实了尖的重要性在肿瘤的有利的结果。然而肝癌患者外周血中亚群数量的增加也有相当大量的亚群的尖肿瘤微环境。这个数据表明亚群的增加频率可能发挥作用在调制对肝细胞癌的免疫反应和可能是免疫治疗的重要设计方法(78年]。

11。亚群在肝脏移植手术

肝脏是一个特权的器官比其他器官排斥的发生率较低。最近的证据指出,一些移植患者可以实现操作宽容,允许immunosupression撤军。这个事件与水平的提高亚(86年]。亚群已被证明在移植耐受发挥关键作用[87年];关于其功能抑制的细胞亚群可能在alloreactivity监管中发挥作用。

12。炎症性肠病的结果不平衡的促炎和调控t细胞反应

炎症性肠病(ibd),包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的特点是慢性特发性肠道炎症,导致诱发遗传(基因编码的蛋白质相关先天和适应性免疫:NOD2, STAT3, IL-23受体,等等)和环境因素(具体toll样受体(通常)配体和抗原来源于共生的细菌)作用于免疫调节系统。炎症性肠病的可能结果促炎和调控t细胞反应的不平衡。

亚群的研究在乳糜泻是传闻。一项最近的研究显示更高比例的循环活动性疾病患者亚群患者饮食治疗后;这个实验证据表明亚可以灭火的肠道炎症和免疫反应的膳食蛋白抗原(88年]。在炎症性肠病,炎症是由许多不同的诱导cytokine-mediated通路(89年]。IL-23 IL-17,最近描述IL-32 [90年)与几种炎症性疾病的发病机制,包括炎症性肠病。

数据的完整描述17细胞有牵连的1细胞因子在克罗恩病的发病机理。最近,小鼠模型显示,小鼠的组织炎症不开发缺乏IL-23p19亚基,而炎症可以在IL-12p35不足的老鼠,这表明这些模型与相关联17反应(91年]。

研究人类是传闻,但近来发现RORgammat表达细胞的数量增加克罗恩病的患者的固有层(92年]。此外,17细胞与克罗恩病的炎症病变的患者93年]。随后,炎症性肠病的发病机制一直是吸引了越来越浓的兴趣,视黄酸的作用。

正如白等人[94年)、维生素A和其代谢物,如维甲酸(RA),是活跃的代理与广泛的功能涉及免疫细胞分化和维持免疫内稳态。例如,维生素A和其代谢物能够改善自身免疫的各种模型。

缺乏维生素A会导致加剧了实验性结肠炎,和补充维生素A导致改善腹泻。

伊莱亚斯等人表明all-trans视黄酸(ATRA)和其他的视黄酸受体α受体激动剂(rarα)抑制的形成17细胞,促进FoxP3表达(95年),而本森等人报道,ATRA增强Treg生长和分化96年]。

IL-23之间的密切联系和IL-17报道IL-23 / IL-17轴。如果IL-23是新兴的一个重要的角色,在IBD IL-17仍然还不清楚的功能。根据经过奥康纳et al。97年),通过验证,没有IL-17A或IL-17R t细胞导致加速和严重的消耗性疾病伴随着更高的编码基因的表达一种细胞因子。IL-17A也可以调整1极化体外抑制,抑制转录因子的诱导T-bet,的“支配性调控因子”1 t细胞的分化。这一数据表明IL-17的存在在其受体(IL-17R)是一个良好的预后因子调制的炎症性肠病的发病机制,减少激活的t细胞1的感觉。

这些细胞因子是由CD4的子集⁺辅助细胞(Th):加州大学相比,被认为是更多的2反应和CD与相关联1,17个概要文件(98年- - - - - -One hundred.]。但是新的t细胞亚群子类独立存在的1,2和调节炎症性肠病中发挥核心作用。事实上,有新的证据Treg细胞功能缺陷可能是炎症性肠病和讨论证据表明t细胞依赖反应改变细菌的蛋白质可能是其病因学中心(101年]。在IBD hyper-reactive肠道免疫反应墙针对共生的肠道菌群,和CD4 t细胞主导的适应性免疫反应(102年]。

13。亚群在炎症性肠病

Treg细胞表达FoxP3和/或il - 10在肠道免疫内稳态的作用[103年]。

已经证明在实验性结肠炎小鼠treg不仅预防结肠炎还阻止和逆转病理过程,通过il - 10和转化生长因子(TGF) -beta-dependent和独立的机制103年),他们抑制T-cell-dependent结肠炎和肠道细菌炎症(104年]。此外,单独被证明预防结肠炎症,和亚群建议负责保护作用;事实上单独阻碍1,2通过Treg反应生成一个免疫调节环境,il - 10,和/或鉴定及105年]。

人类,在活跃的IBD的频率之间存在着负相关外围亚群和疾病的严重程度106年,107年,有一个亚群数量的增加在固有层,在肠系膜淋巴结,和肠黏膜发炎,与健康对照组相比(107年,108年]。此外,亚群的频率随治疗和与临床反应(109年]。亚群可能是招募从外周血免疫内稳态调节炎症的网站(110年]。

体外功能的亚群分析外周血或肠粘膜的炎症性肠病病人显示亚群有正常cell-contact-dependent cytokine-independent抑制能力,甚至对致病性t效应细胞来源于炎症粘膜(101年]。此外,亚来自IBD粘膜发炎抑制增殖和细胞因子的生产111年]。

但是,研究粘膜亚有些困难,因为从外周血标记用于亚不是独特的固有层的亚群。此外,nonsuppressive激活T效应器,在IBD粘膜,增加可以表达FoxP3 [112年,113年]。此外,执行功能在体外实验中没有发炎组织的影响,在不同的细胞因子或costimulatory交互反应可能修改treg抑制活动。例如,IL-23抑制结肠FoxP3的生成⁺亚[114年- - - - - -116年]。

近年来,感兴趣TLR所吸引,在抗菌反应的发展至关重要,通过诱导抗菌蛋白质和多肽的生产在肠道上皮细胞的数量。激活的巨噬细胞通过TLR导致炎性细胞因子和趋化因子的分泌,从而导致炎症反应的发展。

此外,降低il - 10在IBD患者T细胞生产或树突细胞在诱导失败treg存在T效应器耐抑制可以改变亚体外抑制活性(117年]。

当前IBD治疗对亚群的数量和功能作用。儿童受到CD,结肠FoxP3的数量增加⁺英夫利昔单抗治疗后细胞(118年]。事实上,儿童与成人相比,有减少结肠健康受试者相比,亚群的数量。

益生菌刺激亚群的生成产生高水平的il - 10和抑制效应t细胞的增殖IL-10-dependent方式(119年]。

最后,最近的证据牵连到17细胞在克罗恩病的发病机制91年]。

14。17在炎症性肠病

17细胞已被证明参与自身免疫和炎症性疾病的发病机制,包括炎症性肠病。尽管Treg细胞有效地招募在IBD的粘膜发炎,可能是Treg细胞可能分化成促炎效应通过他们的能力17的il - 6和/或IL-23炎症的网站(120年]。

17相关细胞因子(IL-17A IL-17F IL-21, il - 22生成)升高活组织检查的标本IBD结肠发炎和活动性疾病中血清。虽然IL-17表达式不是检测在正常结肠,容易在CD结肠标本,检测与疾病严重程度,显著降低在加州大学比在CD [121年]。

IL-17A在结肠炎的作用是有争议的:它已被证明是促炎(由于生产促炎细胞因子,il - 6和引发和趋化因子,MCP-1)。

IL-21,鉴定及驱动器17分化,导致结肠炎的发展。il - 22生成时,来自浸润t细胞和NK,保护和诱导凋亡信号通路在肠道上皮细胞维持上皮屏障的完整性(121年]。

全基因组关联研究CD IL-23通路基因的数量,包括编码IL-23受体的基因。类似的协会在UC IL-23通路基因已经被观察到。IL-23R CD4 -是一个关键的差异化特征17调停抗菌防御的关键效应细胞,是高度表达的17细胞,有一个角色在他们的维护。几个IL-23R基因的多态性位点与易感性或抗性有关CD (122年]。

IL-23在小鼠炎症性肠病的发展是至关重要的,主要的促炎作用。在缺乏IL-23,结肠的促炎细胞因子水平,tnf, IFN-gamma, il - 6,人口减少,而亚结肠更大。

IL-23中扮演着重要的角色在肠道炎症的感应先天免疫机制。肠道发炎的表达式是高度增加而不是系统网站的脾脏和肝脏122年]。

炎症的分化17日和抑制Treg子集被相对浓度的鉴定及相互地监管,随之而来的促炎细胞因子的青睐17分化,如白介素、或亚群分化,如视黄酸。的扩张和生存17随后t细胞由IL-23 [121年]。

的自我平衡的细胞因子IL-7至关重要的维护colitogenic记忆CD4细胞,维护实验结肠炎的关键。

总之,IL-23 / IL-17轴与慢性肠道炎症和肠道有益作用保护和体内平衡。

15。结论

亚和17细胞是两个重要的t细胞功能亚种群表现为特定的细胞因子的生产模式的分化是由细胞因子调节的微环境,已经证明参与自身免疫性疾病的发病机理,癌症,和器官移植。

所以,如果在肿瘤亚群的增加17细胞与良好的预后呈负相关,在炎症性肠病和腹腔疾病有不同的情况:当亚防止自身免疫反应的增加,一个的金额17细胞促进慢性炎症的爆发。最后增加的亚群比例在肝移植与最优惠的成功移植,防止拒绝和也允许减少免疫suppressives的使用,减少了很多的副作用。进一步研究的作用17细胞移植可能会执行明确的有效的负作用这些细胞的器官移植。

总之,亚群17细胞似乎是有用的和有效的在炎症介质,自身免疫,癌症,和同种异体移植物排斥反应,并可用于诊断的血清和组织水平,一些疾病的预后和监视。

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