文摘

抵抗素已被证明导致胰岛素抵抗和损害葡萄糖耐量在啮齿动物,但在人类生理作用仍然是难以捉摸的。本研究的目的是检查是否抵抗素mRNA表达在人类周围单核细胞(PBMCs)及其相应的等离子体水平在2型糖尿病改变。抵抗素mRNA水平很容易被人类PBMC,和发现高相比,DM2健康女性。同样,单核mRNA水平的促炎细胞因子il - 1肿瘤坏死因子-相比,DM2, il - 6都显著高于控制女人。相应的血浆抵抗素水平略,但不明显,增加了DM2女性,总的来说,他们与体重指数显著相关(,)和腰围(,),但不与空腹胰岛素水平或HOMA-IR。抵抗素mRNA表达增加在PBMC DM2女人,一起增加炎症细胞因子il - 1的表达肿瘤坏死因子-il - 6,独立于肥胖。这些结果表明抵抗素和细胞因子可能导致慢性炎症和增加患这些患者中观察到的风险。

1。介绍

抵抗素和其他分子通常称为发病,如肿瘤坏死因子-、il - 6和visfatin、产生和分泌脂肪细胞和巨噬细胞,并被认为是重要的球员在胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发病机制<一个href="#B1">1,<一个href="#B2">2]。发病增加产量的扩大肥胖发生,特别是内脏肥胖,脂肪细胞和脱脂细胞,主要是巨噬细胞,渗入脂肪组织(<一个href="#B3">3,<一个href="#B4">4]。实际上,巨噬细胞和脂肪细胞的共同起源记录以及他们重叠的生物学和功能(脂类物质的积累,相似的表达和分泌细胞因子,如肿瘤坏死因子-il - 6,抵抗素、visfatin和脂质代谢相关基因的表达)<一个href="#B4">4,<一个href="#B5">5]。此外,招聘和巨噬细胞在脂肪组织中积累特征的肥胖(<一个href="#B6">6]。有趣的是,在人类,抵抗素的表达和visfatin主要是检测巨噬细胞在脂肪组织(<一个href="#B7">7]。几项研究也证明增加促炎细胞因子的表达和释放,TNF -,il - 1il - 6,从脂肪细胞或巨噬细胞浸润的脂肪组织<一个href="#B3">3,<一个href="#B7">7]。

值得注意的是,抵抗素属于一个家庭中发现的分子称为炎症区(饮料),因为这个家庭的成员被发现在支气管上皮细胞表达过敏性肺部炎症小鼠(<一个href="#B8">8]。在人类单核细胞,抵抗素高表达,其表达明显调节脂多糖(LPS)和促炎细胞因子(il - 6、TNF -和il - 1),代理通过NF -B-dependent通路(<一个href="#B9">9]。此外,通过静脉注射内毒素在人类明显增加循环抵抗素水平(<一个href="#B9">9,<一个href="#B10">10]。同意这些实验数据,严重炎性疾病患者血清抵抗素浓度显著升高,而类风湿关节炎(RA)患者显示增加抵抗素水平在他们的关节发炎,炎症与标记(<一个href="#B11">11]。此外,PPAR受体激动剂和β-还原酶抑制剂(他汀类药物),公认的抗炎作用,减少巨噬细胞抵抗素mRNA和蛋白分泌,显然通过NF -B通路(<一个href="#B12">12,<一个href="#B13">13]。

与抵抗素的促炎的性质相一致,人类抵抗素有力地刺激TNF -,il - 1、il - 6和il - 12在人类PBMC表达小鼠巨噬细胞,产生影响,可以废除的NF -B抑制剂,表示这在resistin-mediated炎症信号通路的重要性(<一个href="#B14">14]。抵抗素也显示增加脂质积累在人类巨噬细胞(<一个href="#B15">15]。抵抗素也作用于内皮细胞,促进他们的激活,诱导单核细胞的表达和释放化学引诱物蛋白(MCP) 1, endothelin-1 (ET-1)和粘附分子,如血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和胞内粘连molecule-1 (ICAM-1),同时脂联素废除这一效应(<一个href="#B16">16]。此外,抵抗素是由巨噬细胞分泌的本地化粥样斑,从而促进人类动脉粥样硬化(<一个href="#B17">17]。事实上,冠心病(CAD)患者血清抵抗素水平较高,与炎症标记物,和人类是冠状动脉粥样硬化的预测<一个href="#B18">18,<一个href="#B19">19]。高血清抵抗素水平也被建议作为预测肥胖儿童的早期动脉粥样硬化(<一个href="#B20">20.]。

虽然抵抗素的作用作为一个炎症标记在人类和啮齿动物的生理学已经有据可查的,它在人类肥胖和胰岛素抵抗中的作用仍在争论。很重要的是,人类抵抗素在巨噬细胞中表达更高水平比脂肪细胞(<一个href="#B21">21),从老鼠的情况恰恰相反,中抵抗素明显损害胰岛素敏感性(<一个href="#B22">22,<一个href="#B23">23]。一些人类研究未能证实任何关系的循环抵抗素水平与BMI、胰岛素敏感性、或其他代谢参数(<一个href="#B24">24- - - - - -<一个href="#B26">26]。然而,有报道称增加血清抵抗素水平与2型糖尿病肥胖和/或个人(<一个href="#B27">27- - - - - -<一个href="#B29">29日]。

在目前的研究中,我们检验抵抗素TNF -、il - 6和il - 1mRNA水平从人体外周单核细胞在2型糖尿病和改变是否与循环抵抗素水平和与肥胖和胰岛素抵抗指数。

2。对象和方法

2.1。主题

这项研究是“亚历山德拉医院伦理委员会批准,所有受试者知情同意。四十八(48)女性,绝经前,年龄在21岁到49岁,参加了我们的研究。20两人2型糖尿病(DM2)和26健康对照组与正常糖耐量(NGT)。两组人进一步分为两组:那些体重指数27岁,体重指数27(表<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/tab1/" target="_blank">1)。所有女性有一个稳定的体重,他们正常eucaloric饮食和正常的体育活动,不参与任何特定的运动项目在过去的三个月前测试。DM2的女性,15是饮食,仅4口服那些代理,2在胰岛素,1联合胰岛素和口服那些代理。没有DM2或健康女人thiazolidinedione或他汀类药物。所有对照组没有内分泌异常史,在没有药物。

身体质量指数(BMI)的比例计算体重(公斤)/身高()。胰岛素抵抗体内平衡模型计算的评价指标(HOMA-IR)[空腹胰岛素(U /毫升)×空腹血糖(更易/ L)] / 22.5。胰岛素敏感性被松田指数计算(10 000 / sqare根(空腹血糖空腹胰岛素×)×(意思是糖在OGTT×意味着胰岛素在OGTT])。空腹血糖、甘油三酯和游离脂肪酸(FFA)水平进行了分析Falcor 300化学分析器(Menarini诊断、意大利)和空腹血浆胰岛素水平是衡量厄玛(INSI-CTK、DiaSorin、意大利),在所有的人。

2.2。RNA制备

外周血收集来自所有女人在一夜之间快速、单核细胞分离使用histopaque - 1077梯度(美国Sigma-Aldrich)。同时,等离子体是保存在为后续测量发病。

单核细胞然后离开坚持1小时的选择性隔离主要monocyte-derived巨噬细胞,和总RNA提取从细胞如前所述<一个href="#B30">30.]。短暂,RNA分离后,进行互补脱氧核糖核酸合成在所有样本使用益生元随机引物(美国质量内)和MMLV逆转录酶(美国威斯康星州Promega Corp .) [<一个href="#B30">30.]。我们开发了一个使用荧光标记定量实时PCR杂交探针检测抵抗素和促炎(il - 1肿瘤坏死因子-和il - 6) mRNA表达在人类单核细胞,在spectrofluorometric热循环(LightCycler,罗氏,曼海姆,德国)。

2.3。引物设计

Hybridization-specific引物和Hybridization-specific探测基因设计和制造(TIB的MOLBIOL柏林,德国)。引物和探针杂交目标和参考基因showen表<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/tab2/" target="_blank">2。

引物是尽可能选择隔外显子和程序的分析基本上益生元6.0(分子生物学见解,级联,科罗拉多州,美国)。

2.4。定量实时聚合酶链反应

相对量化的方法决定了稳态mRNA水平变化的基因在不同样本和表达水平相对于一个内部参考控制基因,通常是看家基因。为了量化抵抗素,il - 1肿瘤坏死因子-相对mRNA, il - 6水平,我们使用了calibrator-normalized标准曲线和LightCycler相对量化1.0.1软件(罗氏,曼海姆,德国),如前所述[<一个href="#B30">30.]。简单地说,使用这种量化方法,结果表示为样本的目标/参考比率除以目标/引用校准器的比率,它不需要在每次运行标准曲线(罗氏应用科学、技术报告。LC 13/2001-Relative量化)。人类的看家基因肌动蛋白和胆色素原脱氨酶(PBGD)作为标准规范化。选择的肌动蛋白或PBGD看家基因是必要的,因为管家基因的拷贝数应该在一个相似的范围与目标基因比较量化(罗氏应用科学、技术报告没有。LC 15/2002-Selection看家基因)。因此,PBGD房子保持被选相对量化的il - 6基因mRNA表达因为很低水平的il - 6表达的校准器(与佛波醇诱导HL60十四烷基酯(PMA)) mRNA。

标准曲线描述的PCR效率目标(抵抗素,il - 1肿瘤坏死因子-,或者参考基因(il - 6)和肌动蛋白或PBGD)创建一系列稀释的校准器cDNA、使用二阶导数最大方法与算术基线调整。二阶导数最大值法测定的各种通道(Cps)的目标和参考基因在每个样本。最后,创建一个对应的系数文件,它决定了效率为目标,参考基因。放大执行的每个样本一式三份,在不同的运行,造成荧光退火杂交探针的近距离检测结束时每个PCR循环退火步骤。

结果从不同的PCR在ethidium经营运行随机bromide-stained琼脂糖凝胶和拍摄图像分析仪VDS系统(Amersham-Pharmacia生物技术,瑞典)。

免疫测定
循环的抵抗素水平(美国运河区BioVender)、肿瘤坏死因子-(研发系统、英国)和il - 6(英国研发系统)在所有女性的等离子体测量,使用标准的商业酶联免疫吸附分析根据制造商的推荐方案。il - 1循环测量蛋白质含量在所有女性的等离子体,使用高灵敏度的多元分析(xMAP技术)和荧光标记微球珠(美国Linco-Millipore Corp .)在200年LUMINEX仪器(美国LUMINEX Corp .)。我们不能检测il - 1在我们大部分的受试者(57%的控制和55%的DM2),使循环il - 1的分析有问题的。
的敏感性分析是0.2 ng / mL(抵抗素),0.12 pg / mL (TNF -),< 0.094 pg / mL (il - 6)、0.06 pg / mL (il - 1),内部和interassay变异系数,分别为3.6%和6.7%(抵抗素),(TNF - 6.6%和13.4%),(il - 6)的6.9%和14.1%,3.11%和2.16% (il - 1)。所有的样品都在重复测量。

2.5。统计分析

使用SPSS统计分析进行版本14.0.1软件(美国芝加哥,生病)。数据表示为±SEM的意思n独立的实验。非参数统计分析应用(斯皮尔曼相关测试和非参数Mann-Whitney测试),在适当的地方。一个值小于0。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。研究对象的临床特征

表<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/tab1/" target="_blank">1显示了DM2的临床特点和健康NGT女性,他们进一步分成两个子组根据他们的BMI, BMI27岁,体重指数27。它们之间的组都很匹配。DM2的女性,然而,明显高于腰围,甘油三酸酯和FFA水平,降低低密度脂蛋白胆固醇水平相比BMI-matched控制。

抵抗素、肿瘤坏死因子-、il - 6、il - 1从人类mononuclear-monocytic细胞mRNA表达升高DM2女性。

抵抗素mRNA表达很容易检测到人类mononuclear-monocytic细胞DM2和NGT女性,和高(与任意单位,前组(图)<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/fig1/" target="_blank">1(一)),而没有观察到两个BMI子组之间的显著差异(表<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/tab3/" target="_blank">3)。

肿瘤坏死因子-信使rna, il - 6和il - 1(mRNA水平显著提高- 15 - 10倍,resp)相比,DM2女性NGT女性(与(),与(),与任意单位(),分别地。)(图<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/fig1/" target="_blank">1(b),<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/fig1/" target="_blank">1(c)<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/fig1/" target="_blank">1(d))。

积极与单核il - 1抵抗素mRNA水平相关和肿瘤坏死因子-,mRNA水平(和、职责)。此外,肿瘤坏死因子-他们之间积极和il - 6 mRNA水平相关(与il - 1)和每个其中之一信使rna水平(和两个小时的OGTT、职责),血糖水平(和、职责)和消极的高密度脂蛋白胆固醇水平(和、职责),而il - 1积极地与BMI (mRNA水平相关),腰围(),空腹血糖水平(),HOMA-IR ()、糖化血红蛋白(),FFA水平(),和消极的高密度脂蛋白胆固醇水平()。

3.2。循环抵抗素、肿瘤坏死因子-、il - 6和il - 1蛋白质含量

血浆抵抗素水平往往是整体相比,DM2女性明显高于NGT控制女性()(图<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/fig2/" target="_blank">2),但没有观察到两个BMI子组之间的显著差异。循环肿瘤坏死因子-、il - 6和il - 1蛋白质含量没有区分DM2和NGT-control女性(图<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/fig2/" target="_blank">2),尽管与BMI DM2的子群27日,肿瘤坏死因子-NGT相比和il - 6等离子体水平显著高于女性(表<一个href="//www.newsama.com/journals/mi/2008/892864/tab4/" target="_blank">4)。

循环与单核抵抗素抵抗素相关的积极,il - 6和il - 1信使rna表达(和和、职责),BMI和腰围(和),但不是HOMA-IR,空腹胰岛素,或血浆葡萄糖水平。肿瘤坏死因子-也和il - 6血浆水平与BMI和腰围(和和和、职责)以及与空腹血糖、胰岛素和甘油三酸酯水平,HOMA-IR,而他们与松田指数负相关,高密度脂蛋白胆固醇水平。

4所示。讨论

我们已经表明抵抗素mRNA表达人类外围monocyte-enriched单核细胞升高在2型糖尿病的女性,而女性健康的控制,与单核il - 1明显增长肿瘤坏死因子-,il - 6 mRNA的表达。

抵抗素,12.5 -kda cysteine-rich adipokine,显示导致胰岛素抵抗和损害葡萄糖耐量在啮齿动物<一个href="#B1">1),也是人类单核细胞和巨噬细胞中高度表达<一个href="#B21">21]。在啮齿动物,adipocyte-produced抵抗素主要是参与葡萄糖代谢和胰岛素抵抗:对于人类来说,monocyte-produced抵抗素似乎有效的促炎属性。各种炎症刺激可能导致人类hyperresistinemia [<一个href="#B9">9,<一个href="#B10">10),而人类抵抗素可以刺激炎性细胞因子的表达TNF -在人类和小鼠巨噬细胞il - 6,通过一个NF -B-dependent通路(<一个href="#B11">11,<一个href="#B14">14]。抵抗素的促炎的性质被发现进一步证明血清抵抗素浓度明显升高患者严重的炎性疾病和先前的心肌梗死患者,与炎症标记他们呈正相关,独立于c反应蛋白(<一个href="#B11">11,<一个href="#B18">18- - - - - -<一个href="#B20">20.]。

在目前的研究中,我们已经表明,抵抗素mRNA水平从人类外围monocyte-enriched单核细胞在DM2更高健康女性相比,独立的BMI。应该注意的是,个人之间的差异没有达到意义组,但是只有当所有患者在NGT和DM2组合在一起。这显然是由于小数量的个人使用在我们的研究中,这是一个软弱的数据。上述总体差异可能表明,与炎症细胞因子mRNA表达人类单核细胞,单核细胞抵抗素mRNA不是明显增加体内慢性高胰岛素血症是肥胖。支持,在体外研究表明,胰岛素抵抗素mRNA减少从人类单核细胞(<一个href="#B31">31日),而在3 t3-l1脂肪细胞胰岛素抵抗素使之抑制信使rna和蛋白质通过π3-kinase secretion-possibly,兵,或p38 map激酶通路,<一个href="#B32">32]。然而,最近的另一项研究表明,急性高胰岛素血增加抵抗素mRNA表达在人类皮下脂肪组织和类似的血浆抵抗素水平增加<一个href="#B33">33]。

巨噬细胞和脂肪细胞共享一个重叠的生物学和功能(<一个href="#B4">4],渗透的脂肪组织巨噬细胞是肥胖的特征(<一个href="#B6">6]。最近的一些研究表明,肥胖与脂肪组织巨噬细胞的增加有关,也参与炎症过程精化的细胞因子(<一个href="#B3">3,<一个href="#B4">4,<一个href="#B34">34]。促炎细胞因子(TNF -发病和il - 6)和(抵抗素和visfatin),周围巨噬细胞产生的,也可以表现在大量的增加肥胖者的脂肪组织同时扮演重要的监管机构炎症,动脉粥样硬化,组织胰岛素敏感性。在最近的一项研究中,发病的表达两个,抵抗素,和visfatin主要被发现在人类内脏脂肪组织巨噬细胞填充,这表明这些发病可能有一个重要的角色在肥胖的炎症负载(<一个href="#B7">7]。

抵抗素的假定的角色obesity-induced胰岛素抵抗研究,证实了在啮齿动物,证明政府的重组抵抗素损害肝脏的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢<一个href="#B22">22),而可能发挥作用在维持空腹血糖水平(<一个href="#B23">23]。这是争论的焦点,各种人类研究证明没有关系循环抵抗素水平与BMI、胰岛素敏感性、或其他代谢参数(<一个href="#B24">24- - - - - -<一个href="#B26">26]。然而,其他研究发现增加了个体的血清抵抗素水平与肥胖和/或2型糖尿病(<一个href="#B27">27- - - - - -<一个href="#B29">29日]。上述数据冲突导致断定,尽管最初认为抵抗素可能是联系肥胖和2型糖尿病的因素,其生物学意义在胰岛素抵抗的发病机制,至少在人类,受到争议<一个href="#B35">35]。事实上,在啮齿动物脂肪组织抵抗素生产的唯一来源,难以觉察的在人类抵抗素在脂肪细胞,和实际抵抗素mRNA水平更高的单核细胞和巨噬细胞在脂肪细胞(<一个href="#B21">21]。

另外在目前的研究中,我们已经表明,血浆抵抗素水平相比略微增加2型糖尿病女性健康女性,这在两个子组,增加检测的和那些身体质量指数27。因此,我们的数据是内联与先前的报道,发现血清抵抗素水平升高在2型糖尿病患者与非糖尿病患者相比,受试者(<一个href="#B28">28,<一个href="#B29">29日,<一个href="#B36">36]。然而,我们观察到没有循环抵抗素与胰岛素抵抗指数的相关性。然而,观察到的正相关循环抵抗素与BMI和腰围可能会支持一些协会抵抗素与obesity-induced胰岛素抵抗。因此,观察血浆抵抗素水平增加DM2女性可能是由于增加的内脏肥胖,因为它揭示了这些患者的腰围更高。循环il - 1没有区分健康控制和DM2女性,结果与之前的研究中,il - 1行吗无法与2型糖尿病的风险,而il - 1甚至减少糖耐量受损(IGT)组相比NGT科目(<一个href="#B37">37,<一个href="#B38">38]。应该强调,由于大量的科目在人血浆il - 1水平是发现不了的,他们进行解释时应特别谨慎。肿瘤坏死因子-和il - 6等离子体水平NGT和DM2女人之间也有类似的研究中,虽然他们的水平显著增加与BMI DM2妇女的子群27日与BMI与NGT相比27名女性;此外,他们与肥胖和胰岛素抵抗指数显著相关。而在EPIC-Potsdam研究肿瘤坏死因子的水平升高和il - 6与未来的2型糖尿病密切相关,其他的研究未能证明增加TNF -和il - 6 DM2患者的血浆水平(<一个href="#B37">37,<一个href="#B39">39]。上面的差异可能是由于小数量的受试者使用在以后的研究中,也在我们的案例中,由于民族差异的各种研究。

Obesity-induced胰岛素抵抗特征是一种慢性、全身性低度炎症状态与炎症标记物密切相关,而炎症可能导致胰岛素抵抗和动脉粥样硬化(<一个href="#B2">2,<一个href="#B5">5,<一个href="#B40">40]。因此,扩大肥胖和增加脂肪组织巨噬细胞浸润,有一种细胞因子的生产增加了两个细胞群,与所有的有害代谢影响胰岛素抵抗和炎症状态(<一个href="#B4">4,<一个href="#B6">6,<一个href="#B41">41]。在目前的研究中,我们已经表明,在2型糖尿病患者,有抵抗素mRNA表达的增加,以及显著的肿瘤坏死因子-、il - 6和il - 1由外周循环单核细胞信使rna表达。从这个研究结果,连同之前的数据,显示出更高的单核visfatin mRNA表达DM2女性(<一个href="#B30">30.),表明发病过载的mRNA表达的炎性细胞因子和发生在单核细胞的2型糖尿病患者,加重这个条件的促炎的地位。这些数据进一步支持了这种观点,即外围循环单核细胞确实可以抵抗素在人类生产的一个重要来源。因此,在2型糖尿病,巨噬细胞渗透基质的脂肪组织和/或血管内皮细胞可以在本地生产和分泌增加抵抗素和细胞因子(il - 1肿瘤坏死因子-和il - 6)的水平,这可能会提高炎症负载和相关的胰岛素抵抗和血管功能障碍患者中观察到。

确认

作者要感谢教授j . Papamatheakis(克里特大学分子生物学和生物技术研究所,伊拉克里翁,希腊)请提供HL60细胞株。这项工作由总秘书处研究和技术支持希腊,EPET II-Subprogram IV-PENED99 (99 e207)。

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