假定的角色作用于血管的Neuropeptide-Related免疫病理的血脑屏障和Virchow-Robin空间Neurological-Related病因学的条件

文摘

作用于血管的神经肽(VNs)如垂体腺苷酸cyclase-activating多肽(PACAP)和血管活性肠肽(VIP)作用有重要的角色作为神经递质,血管舒张药灌注和缺氧等监管机构,以及免疫伤害感受调节器。关键角色在中枢神经系统(CNS)中的血管包括维护功能完整的血脑屏障(BBB)和血脊髓屏障(BSB)。VNs强有力的腺苷酸环化酶的活化剂,因此也有一个关键的角色在环腺苷酸生产影响调节性T细胞和其他免疫功能。Virchow-Robin空间(工具)是中枢神经系统内小血管周围血管周的隔间,包含迷走神经刺激法。自身免疫的迷走神经刺激法或VN受体可能影响BBB和工具功能,因此,可能导致neurological-related条件包括多发性硬化的病因学,帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。VN自身免疫可能会影响中枢神经系统和免疫内稳态。各种药物和免疫治疗包括磷酸二酯酶抑制剂和血浆置换可能表示。

1。介绍

作用于血管的神经肽(VNs)(例如,垂体腺苷酸cyclase-activating多肽(PACAP)和血管活性肠肽(VIP))作用广泛分布在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(pn)包括自主神经系统(ANS)和外围组织包括心脏、肺、胰腺、肾上腺、性腺、胃肠道以及免疫细胞和淋巴系统(1]。

VNs关键角色和函数作为神经递质和neuroregulators,神经营养刺激器,荷尔蒙的监管机构、血管舒张药(包括灌注和缺氧监管机构),以及免疫伤害感受调节器。他们有关键作用的血管功能CNSand有助于高级神经功能包括记忆和学习(2]。他们有一个很好的描述神经保护作用[3)和小胶质作为炎症介质激活(4]。

VNs起到强有力的作用在代谢有重要作用在环腺苷酸(营)生产和监管通过腺苷酸环化酶(AC)激活。免疫失调的重要生化和/或表观遗传机制影响迷走神经刺激法导致下调营地的疾病实体显明的可能途径。他们的角色以及其他神经营养因子(5在维持营地水平(6)可能是至关重要的对血脑屏障(BBB)的完整性和血脊髓屏障(BSB)。

BBB和BSB历来被认为是大脑和脊髓实质之间的主要障碍和血管内舱,因此,阻止免疫细胞和大分子重要干扰大脑和脊髓的神经过程。然而,破坏BBB和BSBis众所周知的在某些病理状态表明他们功能更多的作为一个“筛”,而不是一个绝对的障碍。

Virchow-Robin空间(工具)是隔间周围小血管在中枢神经系统内含有组织液,也许有些功能与蛛网膜下腔溶质交换的空间可能发生接触,他们可能不包含CSF通常认为7]。工具有重要联系的头部和颈部淋巴引流(8),拥有复杂的软膜的关系,为活动提供一个表面的神经肽,激素和细胞因子。软膜的细胞可能有作用,保护大脑免受外源性儿茶酚胺(9),和工具可能有复杂的角色在BBB[白细胞招募10]。

VNs已知神经保护效应通过缺氧保护通过BBB [11)通过传输机制使完整肽进入大脑的实质空间(12]。此外,迷走神经刺激法对神经元和神经胶质细胞有保护作用13]。VNs可能有一个重要的角色在血液BBB / BSB功能和可能协助的工具与免疫调节大脑和脊髓。摘要断言的迷走神经刺激法在中枢神经系统的许多重要的角色neuroregulatory和免疫功能包括BBB功能、自身免疫手脚或VN受体在体内平衡导致疾病有显著影响。

2。作用于血管的神经肽在免疫控制

迷走神经刺激法施加影响炎症控制机制包括影响Th1 Th2转变,和抑制肿瘤坏死因子α14)建立了营地涉及内皮细胞参与血管功能障碍(15]。工具已被确认为一个位置的免疫反应性的淋巴细胞在神经实质的渗透16]。同时,VIP已被确认与神经功能和工具这一部分VIP可能监管功能与血管舒张(17]。我们认为重要的免疫调节发生在工具,这可能涉及VN监管。许多监管职能依赖il - 10、il - 4,这些可能在VN妥协失败。此外,泄漏BBB和BSB函数可能会鼓励发展或在神经疾病复发,如多发性硬化症(MS) (18]。

调节性T细胞亚群)函数来控制autoreactive外围国家的T细胞(19]。此外,Treg函数大大影响迷走神经刺激法(20.),也可能影响Th17方向(21]。Treg损失函数在工具,因此,对炎症的控制有着重要的意义。此外,Th17发展发生在il - 6和转化生长因子β的影响(22),这可能是一个关键开关点从保护Treg自体免疫性Th17表现型。当然,Th1和Th17比率在大脑和脊髓炎症调节很重要23]。

有趣的是,一些看似无关的疾病可能与这个假定的病理。例如,克罗恩病(CD)和女士与已知Th1-directed细胞因子和炎性疾病Foxp3 Treg损失函数(24,25]。

作为工具有重要的作用在控制巨噬细胞和血管周的浸润[女士26),他们的免疫功能与迷走神经刺激法变得相当大的兴趣。补体固定myelinolytic抗原已确定在早期的工具[女士27),表示可能的工具与参与免疫活动。

3所示。假定作用于血管的神经肽自身免疫和血脑屏障

VN自身免疫被假定为一个影响的原因与疲劳相关的条件(28]。本文探讨了可能的角色VN免疫失调可能在工具与功能和中枢神经系统活动这个解剖路径可能产生重大的影响疾病的病因学。

因为迷走神经刺激法是广泛分布在中枢神经系统中,神经与血管的,和免疫系统,他们施加的影响神经,血管,和免疫功能。值得注意的是,迷走神经刺激法主要发挥抗炎活动和它们的功能的损失,例如,通过自体免疫妥协,可能会表现为未激活的免疫反应。自身免疫针对VN鸟嘌呤protein-coupled受体(GPCRs)目前是未经证实的,丧失自身免疫GPCRs通常不是广泛的文档记录。然而,相似之处存在与其他条件如干燥综合征的T细胞和B细胞的抗体针对乙酰胆碱GPCRs [29日]。迷走神经刺激法的作用在连接先天性和获得性免疫系统30.)表明,对体内平衡如果妥协会有重大影响。

疼痛、疲劳和伤害感受的失调可能突出特性在这些症状由于VN妥协在中枢神经系统。痛苦和伤害感受通过脊髓和大脑通路介导尤其是通过spinothalamic spinoreticular, spinomesencephalic结构。周围的灰色(PAG)地区第三脑室和脑导水管周围是一个关键领域进行监管的有害刺激。这个区域高密度VN存在和可能是一个突出的目标VN自体免疫妥协。同样,工具有一个关键的角色在维持组织液免疫环境和可能是一个脆弱的区域VN妥协。

很可能BBB,后街男孩,工具发挥重要作用在中枢神经系统免疫维护和体内平衡。在工具与巨噬细胞表达MHC II级与血液中的淋巴细胞抗原和互动在启动、促进大脑中对外国抗原免疫反应。内免疫活动工具可能作用在许多神经系统疾病。此外,网站缺乏BBB包括蛛网膜下腔和软膜的表面,和circumventricular器官可能更倾向于高分子渗透CSF,这可能影响有关在中枢神经系统自身免疫功能障碍(31日]。集合的创伤后巨噬细胞会发生在工具与促炎的上下文(32)和病态膨胀工具与可能发生的各种原因,包括局部贫血(33]。

工具与分布在解剖学上特定的位置反映了这些位置的功能属性。例如,工具与细胞核内束solitarius背延髓中表明他们可能在viscerosensory和自主功能(34]。毛细管内的多样性subfornical器官(SFO)和地区postrema(美联社)可以作为低阻通路血源性荷尔蒙的快速分散在他们的器官边界和这可能在调节血压和体液35]。因此,这些功能与工具与组织学可能特别容易受到VN妥协。

4所示。假设VN失败的脑血管和中枢神经系统的影响

在中枢神经系统血管妥协可能由于VN妥协可能产生特性符合某些形式的痴呆症。额颞痴呆(FTD)是一种神经退行性疾病的血管组件建议和免疫反应性的伯灵顿,proapoptotic蛋白调控的迷走神经刺激法在星形胶质细胞,表明自身免疫的作用的病理FTD [36]。Astrogliosis与SPECT FTD对应低灌注,这表明星形胶质细胞破坏可能与干扰脑灌注的FTD [37]。认知功能障碍与降低脑血流量在不同类型的痴呆38]。此外,工具与扩张与微脉管异常可能导致血管性痴呆的诊断(39]。社会行为的变化发生在脑血管组成和可能导致从一个FTD-like综合症(40]。同样,皮质血流量的减少已被确定在慢性疲劳综合症患者(41,42];然而,这些发现并不复制与慢性疲劳综合症(双胞胎的研究43]。

Astroglial水道水通道蛋白(AQP4)对血脑屏障完整性的维护至关重要44]。AQP4抗体有非常具体的作用视neuromyelitis(动)和典型结合脑微血管,软脑膜和工具45]。通过抗利尿激素分泌素是重要的其他水通道蛋白的表达。分泌素receptor-null老鼠,例如,减少肾AQP2和AQP4的表达46]。有趣的是,VIP分泌素有关,也与水通道蛋白的分布和功能之间的关系。确定了一个联系工具支持的观点皮质神经细胞释放时期VIP在血管周的空间活动,从而导致局部血管舒张与神经功能有关。有一个重要的关系,ATP在表达down-regulatory影响AQP4表达(47]。腺苷酸环化酶妥协可能影响ATP水平未能转换阵营,可以说维持高水平的ATP对AQP4功能产生不利的影响。因此,VN失败可能会出现痴呆症的症状和体征。

5。结论

神经疾病通常表现为疲劳和其他症状包括内存和浓度损失,情绪不稳,混乱。多系统参与包括脑脊髓的影响这些条件的部分原因可能是通过VN妥协。特别是脑血管和spinovascular妥协行动涉及BBB超微水平和后街男孩可能导致这些疾病。妥协VN受体BBB和BSB的关键功能在这些疾病可能有作用,应该进一步研究的主题。

本文认为中枢神经系统血管妥协包括工具与免疫功能障碍可能与假设VN自身免疫。证据妥协VN受体在不同层次包括VN受体信使rna,蛋白质转录,细胞迁移和人口贩卖,细胞膜本地化,以及可能的抗体或T细胞针对需要支持这一假设。

从这个假设有显著的治疗意义。迷走神经刺激法,如PACAP和贵宾,在新陈代谢起到强有力的作用有一个重要的角色在营地里生产和监管通过交流活动。磷酸二酯酶(PDE)酶代谢阵营的反馈调节阵营的水平。VN妥协将导致生产AC激活受损,因此受损营地。因此,磷酸二酯酶抑制剂(PDEIs)、新颖的治疗物质的运用都可促进营水平,可能在治疗VN自身免疫性疾病的作用。

证明这个假设需要演示的病态的抗体和T细胞特定于VN免疫病理变化。另外,敌对的迷走神经刺激法本身可能存在的变异。

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