同型半胱氨酸的遗传病的发病机制中可能涉及的疾病诱发炎症

文摘

客观的。我们的目的是评估的意义同型半胱氨酸(Hcy)在贝氏病(BD)和协会Hcy水平升高与炎症指标的双相障碍有关。方法。未经处理的70 BD患者和33健康个体被列入研究。Hcy、肿瘤坏死α(TNF -)、c反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)评估活动和特定的个人疾病的临床表现。结果。Hcy水平被发现显著升高活跃BD BD和健康对照组相比,无所作为。Hcy水平被发现有高度相关活动临床表现的数量增加。显著的正相关关系被发现血清Hcy和TNF -水平、CRP和ESR。Hcy被发现是最好的预测TNF -在其他参数。结论。Hcy的发病机理可能涉及BD诱导炎症。

1。介绍

1969年,麦克卡利首次提出同型半胱氨酸(Hcy)是心血管疾病的一个原因,由于高胱氨酸尿患者的观察,代谢性疾病,导致高Hcy水平,也显示动脉粥样硬化斑块在尸体解剖1]。高Hcy水平与内皮损伤和氧化应激(2,3]。目前,有分类常用的半胱氨酸的程度如下:正常(为5 - 14mol / L),轻度(15 - 30mol / L),中等(31 - 100mol / L)、严重(> 100mol / L) [4]。许多流行病学研究支持,温和的半胱氨酸是发现风险因素对静脉和动脉血栓形成5- - - - - -8]。Hcy是一个中介sulphydryl-containing氨基酸蛋氨酸,半胱氨酸的转换期间形成的。含巯基的集团会导致直接的内皮细胞毒性,抑制谷胱甘肽过氧化物酶和一氧化氮,干扰凝血因子,氧化低密度脂蛋白(9]。此外,高水平的Hcy引起脂质过氧化,损伤血管舒缩性规定,prothrombic表面,因此,atherothrombogenesis [10]。

遗传病的疾病(BD),最初在1937年描述的遗传病(11),是一种慢性复发血管炎,涉及两个不同大小的动脉和静脉。血栓性并发症已报告在大约10 - 40%的双相障碍患者(12]。内皮功能障碍是由于炎症被认为是血栓形成的双相障碍的一个重要因素。据报道,同型半胱氨酸增强内皮细胞白细胞互动(13]。一些研究表明,半胱氨酸可能被认为是一个独立和矫正在BD(血栓形成的危险因素14- - - - - -19]。此外,Hcy水平和内皮功能障碍之间的关系已被证明在双相障碍患者20.]。然而,内皮损伤本身无法清楚账户BD的hypercoagulable地位,因为其他血管炎综合症不增加血栓形成的风险(21]。此外,存在一些相互矛盾的结果对血清Hcy水平导致同型半胱氨酸在BD不清楚的角色22]。维生素B6、维生素B12和叶酸可以降低同型半胱氨酸水平(23),治疗这些维生素可以考虑减少静脉和动脉血栓形成的风险。因此,重要的是要找到一个明确的Hcy的角色,这被认为是诱导促炎细胞因子(24双相障碍的过程中。

本研究进行了评估血清Hcy的血清学标记评估活动的BD对特定个体的临床表现。血浆Hcy水平,均与c反应蛋白(CRP)的值相比,急性期反应物,红细胞沉降率(ESR)和肿瘤坏死α(TNF -α),是一种重要的促炎细胞因子。结果与健康个体控制。

在双相障碍患者,半胱氨酸是否取决于炎症的问题尚未回答。因此,我们的目的是评估是否Hcy水平升高,静脉和动脉血栓形成的一个独立危险因素,与细胞因子介导的双相障碍患者促炎的过程。

2。材料和方法

2.1。主题

70例(40岁男性,30的女性;平均年龄33±7.79)实现国际研究小组标准(2533)双相障碍的诊断和健康对照组(17岁男性,16名女性;平均年龄30±6.68)被纳入本研究。BD患者入选患者随访的皮肤病、心血管手术、遗传病的疾病单元或其他部门。对象被新诊断和患者对BD出于某种原因没有服药。控制受试者的年龄,sex-matched健康的医院工作人员。完整的血细胞计数,血清葡萄糖、尿素、肌酐、总胆固醇、甘油三酯,尿酸,丙氨酸转氨酶、天冬氨酸aminotransferease,碱性磷酸酶、维生素B12、叶酸水平评估在所有的学科被列入之前的研究。患者其他类型的疾病如自身免疫性疾病,可能会影响细胞因子水平或病人服用任何药物影响免疫系统或叶酸或维生素B12不足,患者糖尿病、高脂血症、慢性肝炎、肾功能衰竭,严重的牛皮癣,恶性贫血,慢性酒精中毒的可能影响Hcy水平被排除在研究之外。病人服用维生素补充剂在前6个月也被排除在研究。这项研究是通过当地的伦理研究所。知情同意是获得所有科目。 Pathergy test was performed and the number of active manifestations recorded for each patient.

2.2。确定疾病的活动

自接受特定的临床活动评分系统为BD和实验室检查配置文件没有执行到目前为止,该活动的病人被认为有活动性疾病的存在两个或两个以上的症状恶化的临床症状和缺乏健康的研究。遗传病疾病活动指数(BDAI)也表现在我们的病人根据提出的方法Bhakta et al。26和描述精心劳顿et al。27]。整体疾病活动成绩来源于添加分数据评估每个临床特征的持续时间(从0到4)和疾病的患者和临床医生印象活动。是同意的红细胞沉降率(ESR)、c反应蛋白(CRP)测量不会显著增加疾病活动的总体测量(27),并不包括在BDAI标准(26,27],ESR、CRP没有用于疾病的激活的决心。的病人没有任何症状有关双相障碍在4周期间或不到两症状与治疗过程和整体健康状态在不活跃的BD分组。

2.3。血管检查

所有患者和健康志愿者仔细检查血管介入。静脉或动脉系统参与被定义为当经多普勒超声,放射性同位素造影术,磁共振血管造影术,常规血管造影或电脑断层摄影术。

2.4。血清同型半胱氨酸的分析

血清同型半胱氨酸水平的学习小组是由荧光偏振免疫法(FPIA)技术(轴生化药剂,亚撒,奥斯陆,挪威)。FPIA运行在一个IMx分析仪(雅培,生病,美国)。血浆Hcy水平的95%置信区间制造商建议的健康个体是4.45 - -12.42mol / L和血清Hcy水平预计将高于10%乙二胺四乙酸(EDTA)等离子体。五cc血样用25个指标从周围静脉针,避免溶血通宵禁食和早晨小时后30分钟的仰卧位休息和收集到10毫升空疏散管没有EDTA,肝素或凝块活化剂。样品在离心机10分钟。血清中分离整除,马上冷冻和储存在−80^°C在60分钟,直到使用。

2.5。检测肿瘤坏死α酶联Immunosorbant试验

肿瘤坏死因子-α水平测定的酶联immunosorbant试验(ELISA)工具包(Bender Medsystems,维也纳,奥地利,很多# 223/208-D1)带有可检测水平集在14 pg / mL。五个cc血清被离心分离10分钟并存储在70−^°直到使用C。

2.6。c反应蛋白,红细胞沉降率分析

CRP是由一个高度敏感的浊度测量方法使用常规生化自动分析仪。正常范围的上限是5 mg / L。ESR由经典的魏氏决定方法。

2.7。统计分析

结果用SPSS分析Windows版本11.5 (SPSS Inc .)、芝加哥、生病,美国)。每一个变体是由一个示例Kolmogorov-Smirnov测试兼容性评估与正态分布。数据不符合正态分布,非参数为组间比较和Mann-Whitney Kruskall-Wallis测试U测试或Bonferroni Mann-Whitney纠正U测试是用于显示群体间的比较。变量之间的关系被斯皮尔曼相关和回归分析评估。显著性水平设定在0.05但Bonferroni纠正测试意义阈值0.0167 0.05产生的价值。数据表现为中间值和它们各自的范围(在括号中)。

3所示。结果

发现个体积极的临床表现的患者不同程度的疾病和口腔溃疡(44.28%)、31日23日与生殖器溃疡(32.85%)、18眼参与(25.71%),37与血管介入(52.85%)、25和关节炎(35.71%),31日与结节性红斑等皮肤病变(EN)和papulopustular喷发(PPE) (44.28%)。35例(50%)被发现有积极的过敏反应性测试。根据我们的评估量表,34个病人被认为有活动性疾病的中位数4介于2和5和36例症状与平均1不活跃的疾病症状介于1和2。一致,活性基团有统计上显著的高BDAI得分中位数的16个介于9和25比非活动组的中位数2介于1和5 ()(表1)。根据血管检查,静脉介入(深静脉血栓形成或没有thromboflebitis)被发现在23个患者和动脉阻塞或动脉瘤被发现在14个病人在活跃的群体。17个病人在非活动组短期thromboflebitis的幸福状态。

BD的组间比较活跃,不活跃的BD,和健康对照组血清Hcy水平,TNF -α、CRP和ESR发现显著差异为每个参数(对于每个参数(表)1)。确定哪一组/组引起的差异,群体间的比较。根据这个,Hcy, TNF -α、CRP和ESR水平被发现高活跃的BD不活跃市场及健康对照组相比。Hcy、肿瘤坏死因子-α、CRP和ESR不活跃的BD被发现高水平与健康对照组相比。Hcy和肿瘤坏死因子-α疾病的建议有一个强大的协会活动(表1)。Hcy和肿瘤坏死因子-α有高度的相关性与BDAI分数(,和,职责。)和活动临床表现的数量增加(,和,、职责)而ESR和c反应蛋白也显示正相关与两个参数(表相对较少的意义2)。

评估特定的个人临床表现之间的联系和血清水平显示口腔溃疡患者Hcy水平增加()、生殖器溃疡(),积极的存在过敏反应性测试(),眼部病变()和血管病变的意义()(表3)。没有发现协会Hcy水平和EN / PPE之间和关节炎。

的血清TNF -α被发现与口腔溃疡有强大的协会()、生殖器溃疡(),积极的存在过敏反应性测试(),眼部病变()和血管病变()(表4)。没有发现肿瘤坏死因子-协会α水平和EN / PPE和关节炎。

CRP与生殖器溃疡(协会),眼部病变()、血管病变(),EN / PPE (),并积极的存在过敏反应性测试()被发现。没有发现协会之间的CRP水平和眼部损伤和关节炎(表5)。ESR显示无显著联系的任何特定个体的临床表现(表6)。

显著的正相关关系被发现血清Hcy和TNF -α水平(,)、c反应蛋白(,)和ESR (,)(表2)。在参数中,Hcy TNF -最好的预测α这是作为一个因变量(β= 6.45,,)(表7)。

血清Hcy水平积极的BD患者血管参与被发现显著增加活跃的BD患者相比无血管介入。此外,血清Hcy水平在不活跃的BD血管介入被发现显著增加而不活跃的BD(表8)。

血清水平的活跃BD患者血管介入、口腔溃疡、关节炎/关节痛,EN / PPE和积极的过敏反应性测试的存在被发现显著增加活动相比,双相障碍患者临床症状(表相同9)。

4所示。讨论

双相障碍的主要病理是炎症过程的小动脉和静脉的血管炎和血栓形成vaso vasorum [24]。半胱氨酸已被证明是血栓形成的危险因素在BD一些最近的研究(14- - - - - -19]。在我们的研究中,发现血清Hcy水平有正相关与BDAI分数和总数量的活跃的临床表现。我们还发现显著升高的血清总Hcy水平积极BD活性与对照组相比。我们的结果支持,总血清Hcy是疾病的活动的可靠标记(17]。阿克苏et al。14]他们的BD患者分为两组的基础上血栓形成,他们发现半胱氨酸在患者血栓形成的历史。然而,Leiba et al。22)找不到不同血清总患者Hcy水平之间没有血栓形成的历史。这项研究的主要限制是它回顾性质和血栓事件之间的长期滞后的时间分析。阿克苏et al。14)评估患者对当前临床活动和10个病人接受临床活跃,尽管他们找不到血清Hcy水平和疾病活动之间的联系。小样本大小是本研究的一个限制。

负责频率增加血栓形成的主要因素在双相障碍被认为是内皮功能障碍引起的血管炎(14,15]。Hcy水平和内皮功能障碍之间的关系及其相关的内皮损伤程度已被证明在双相障碍患者20.]。Hcy生成过氧化物和过氧化氢,这两个与内皮损伤(15]。Hcy-induced血管问题被认为是多因素疾病,包括直接Hcy内皮损伤、脂质过氧化反应增强,血小板聚集增加了对凝血系统的影响(15,17]。

在我们的研究中,联系具体的评估个人的临床表现和血清水平显示口腔溃疡患者Hcy水平增加,生殖器溃疡、积极的存在过敏反应性测试,特别是眼部和血管性病变的意义。没有发现协会Hcy水平和EN / PPE之间和关节炎。Er et al。15协会]显示Hcy水平与疾病活动和眼部BD。其他特定个体的临床表现没有评估在这个研究。Ateşet al。16协会]显示Hcy水平与血管介入BD。然而,他们无法找到显著统计学差异活跃的和不活跃的疾病和与黏膜与皮肤的参与BD。另一方面,Korkmaz et al。28]报道血管介入和同型半胱氨酸水平之间没有显著关联,尽管50%的患者血管介入有半胱氨酸。虽然机制是未知的,所有的这些发现表明Hcy associates BD。然而,这些不同的研究结果的原因尚不清楚。不同的样本大小,不同的疾病持续时间或研究病人接受治疗,可能影响结果可能有贡献。此外,该问题是否半胱氨酸取决于炎症还有待回答。

虽然双相障碍的发病机理尚未明确,不同的免疫异常报告和自发分泌TNF -增加α、白细胞介素- 6 (il - 6)和Interleukin-8(引发)单核细胞培养获得双相障碍患者(29日]。坏死性,中性(leukocytoclastic)闭塞的血管周炎、静脉血栓形成与淋巴细胞和单核细胞的血管的细胞浸润,毛细血管、动脉的大小和内皮功能障碍的特点是双相障碍(30.]。组成的组织病理学研究显示细胞浸润淋巴细胞,浆细胞,单核细胞,和外围多形核白细胞(中性粒细胞)在不同程度上,取决于病变的阶段在BD (30.,31日]。由于细胞因子参与调节淋巴细胞和吞噬细胞的功能,它们是疾病的发病机制中发挥重要作用[30.,31日]。尽管任何器官系统可能受到影响,盛行的静脉或动脉血栓形成在BD和大多数临床特征与系统性血管炎有关。有人建议,vasculo-Behcet疾病应该归类为中性血管炎针对vaso vasorum [32]。动脉瘤的形成可能与变性引起的动脉壁的炎症vaso vasorum。Hcy有深远的影响对血管损伤和血栓形成,血管及眼在BD还值得特别关注。事实上,我们发现严重超标Hcy对血管的存在分别参与的社会团体内部的比较活跃的和不活跃的双相障碍患者。然而,在我们的研究中Hcy被发现能够评估疾病的脉动活动以客观的方式和其他器官系统的数量受到影响。这一发现可能意味着Hcy不能简单地认为是一个独立的危险因素只在BD(血管和眼部血管阻塞性疾病14- - - - - -19]。这是因为大多数临床特征被认为是与系统性血管炎和皮肤血管血栓栓塞的观察到即使在needle-prick反应的网站(30.]。此外,内皮损伤是双相障碍的特点发现,可以观察到即使在患者没有任何临床血管介入[24,33,34]。这些数据提供了洞察为什么Hcy能够检测整体疾病活动对不同的系统,为什么还认为Hcy的意义不只局限于血管的临床表现或疾患眼部责任人?一致,我们发现Hcy协会不仅与血管和眼部血管阻塞性疾病与生殖器溃疡,还积极过敏反应性测试,和双相障碍患者的口腔溃疡,尽管用更少的意义。因此,我们的研究结果不仅支持Hcy的建议是血管和眼部血管阻塞性疾病的危险因素在BD (15,16),但也确定Hcy的危险因素的发展大多数已知的临床特征与血管炎有关。

我们发现血清Hcy之间显著正相关,肿瘤坏死因子-α和CRP水平,ESR和相对较少的意义。Hcy被发现是最好的预测TNF -α在其他参数。换句话说,Hcy解释TNF的88%——被发现α改变而CRP和ESR发现解释TNF - 39%和14%α分别改变。Hcy的意义在BD代表Hcy血管内皮受损的或由Hcy刺激免疫系统,我们的研究证明在BD Hcy和炎症通路之间的联系。这是因为TNF -α、CRP和ESR是炎症的指标。尽管有冲突的结果在文献中对ESR、CRP标记检测的可靠性BD的活动和他们目前不涉及标准BDAI分数(27],c反应蛋白值得特别注意,因为它有很强的预测能力的血管事件(35]。我们发现他们两个都高的活跃阶段的疾病。但是,与c反应蛋白,ESR显示无显著联系的任何特定个体的临床表现。相对较大的样本量的患者血管介入可能是一个因素影响我们的研究结果支持CRP在BD的重要性。

双相障碍患者中性粒细胞的趋化、吞噬活动已报告高(31日)和肿瘤坏死因子-α是调节炎症反应的一个主要因素是在炎性疾病增加。最近的研究表明TNF -增加α水平双相障碍患者,尤其是在恶化时期(24,30.]。CRP在肝脏的合成是由多种促炎细胞因子包括TNF -诱导α。这标志着CRP作为精确客观炎症活动指数和代理的潜在对潜在的系统性炎症细胞因子刺激和敏感标记(35]。已经表明,凝血指标包括纤维蛋白原、血管性血友病因子,和纤溶酶原激活物活性增加BD Hcy被认为促进凝血级联通过几个行动包括失活蛋白质C,激活凝血因子V,增加了血管平滑肌细胞增殖,抑制thrombomodulin [15]。c反应蛋白被认为是影响到连接炎症和凝固机理(35]。Hcy被认为诱导促炎细胞因子(24,36- - - - - -38]。在双相障碍等血管炎,endothelial-leukocyte交互是炎症的一个重要组成部分21)和Hcy报道增加endothelial-leukocyte互动(13]。Hcy已被证明在体内和体外促进炎症过程,如中性粒细胞的粘附内皮细胞和炎性细胞因子的释放引发和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MPC-1) [39]。Hcy显示提高cytokine-stimulated内皮细胞粘附分子的表达和单核细胞和t细胞粘附内皮细胞(39]。粘附分子特征不仅导致白细胞定向迁移的能力到炎症组织,但他们也可能在其他类型的细胞生物效应,如内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞40]。Hcy促进TNF -α介导的诱导血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)内皮细胞(41]。对天生的炎症标记物如TNF -α和c反应蛋白,血清Hcy已被证明有助于先天免疫反应和TNF -行列式α在高血压患者36]。此外,Hcy已经被证明可以增强炎症标记物在小鼠模型42]。Hcy水平的相关性与一氧化氮BD患者所示(15]。Hcy众所周知,增加一氧化氮在血管平滑肌细胞生产和一氧化氮释放被称为应对系统性immunoinflammatory疾病(15]。一项研究表明,针对肿瘤坏死因子通路显著降低Hcy银屑病关节炎患者的CRP水平和在这项研究中,c反应蛋白表现出正相关与Hcy基线(43]。c反应蛋白已被证明与Hcy BD (19]。Hcy一直建议与炎症的标志物,其水平升高由于免疫抑制治疗(19]。事实上,免疫抑制治疗可能影响血清Hcy水平和TNF -α(44]。这就是为什么我们研究关于BD患者没有服用任何药物。这明确的选择降低我们的研究人群的数量研究限制。在我们的研究中,活跃的BD患者血清血管介入、口腔溃疡、关节炎/关节痛,EN / PPE和积极的存在过敏反应性测试发现不活跃的BD患者相比显著增加相同的临床症状。因此,血清Hcy水平被发现解释特定的活动的广泛临床表现个别症状。

总之,Hcy和CRP的影响机制连接炎症和凝固,Hcy诱导促炎细胞因子包括TNF -α,这是众所周知的,增加中性粒细胞的趋化、吞噬活动,endothelial-leukocyte互动,和CRP水平。我们发现高血清Hcy水平之间的相关性和TNF -α和发现Hcy解释活动的广泛的临床表现的疾病和特定个人的症状。考虑到所有的这些发现,可能会提出开放理论进一步的体内和体外研究;Hcy-induced炎症可能是负责组织损伤以及内皮功能障碍在双相障碍和增强Hcy可能占观察临床不同的子组之间的差异。降低Hcyby选定维生素补充剂或TNF封锁可能预防的未来方向发展中血栓形成和血管炎的风险不同的器官系统,从而激活双相障碍疾病。

5。结论

我们的数据确认Hcy的危险因素的发展不仅血管和眼部受累,也多数临床特征与BD血管炎有关。此外,血清Hcy显示强烈的疾病活动和协会与BDAI分数和活动临床表现的数量增加。因此,Hcy可能被假定为一个可靠的疾病活动的标志。Hcy被发现是最好的预测TNF -α与炎症标记物呈正相关。我们的研究表明,Hcy可能导致双相障碍的发病机制诱导炎症。在临床和实验研究中需要进一步调查结论说明Hcy和炎症通路之间的关系。

承认

作者要感谢Banu Tabanli Hacettepe大学医学院,生物统计学,安卡拉,土耳其,统计编辑。

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