对苯二酚的抑制效应苯代谢物,在体外炎症反应介导巨噬细胞,单核细胞和淋巴细胞

文摘

我们研究了对苯二酚的抑制性影响细胞因子释放,吞噬,没有生产,ROS生成、信息/细胞纤连蛋白粘附和淋巴细胞增殖。我们发现,苯二酚抑制促炎细胞因子的生产(肿瘤坏死因子(TNF)白介素(IL) 1,il - 6],分泌的有毒分子(一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)],吞噬吸收FITC-labeled右旋糖酐,upregulation costimulatory分子,U937和信息引起的粘连CD18 CD29,和从骨髓和脾脏淋巴细胞的增殖。考虑到(1)环境化学压力降低慢性吸烟者和儿童的免疫反应对细菌和病毒感染,(2)在石油工人对癌症风险更高,我们的数据表明,对苯二酚病态抑制炎症反应可能由单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。

1。介绍

单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的主要类型的细胞天然免疫与适应性免疫调解。在刺激由细菌、真菌或病毒感染,感染巨噬细胞在网站发布许多不同的促炎细胞因子(如。肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素(IL) 1]和细胞毒性和炎性分子(如。,nitric oxide (NO) and oxygen species intermediates (ROS)] via the activation of the pattern recognition receptor (PRR). Monocytes continuously migrate to the inflamed site via increased adhesion events mediated by interactions with adhesion molecules such as selectins and integrins. The migrating monocytes eventually differentiate into macrophages for activation and further mediation of inflammatory responses. Macrophages that have been fully activated by bacterial or fungal cell products such as LPS, peptidoglycan (PEG), orβ葡聚糖上调的表面表达costimulatory分子如CD80、CD86和主要组织相容性分子二类为了提高T细胞增殖。激活T细胞也分化成Th1、Th2细胞抗体生产调节B细胞功能。

最近几十年已经看到增加几个免疫病理疾病包括癌症的患病率,过敏性疾病,如湿疹和过敏性皮炎,慢性吸烟者和儿童的呼吸道感染(1]。人们认为多个环境和遗传因素,除了吸烟,这些现象的主要原因。许多化学有毒分子尤其已知病理的影响。苯是一种人类致癌物(2]。即使它是化学危险,职业和习惯性的暴露于苯仍然发生在石油化工和石油精炼行业以及通过一些食物如咖啡3]。

对苯二酚(benzene-1 4-diol)(图1)是一个香烟和咖啡的主要成分,通过细胞色素和代谢物苯p450-mediated途径。它也大量使用工业化学品、石油副产品,和一个无处不在的环境污染物。证据表明吸烟是过敏,苯代谢物是强大的半抗原(4激发我们的兴趣在变应性疾病的对苯二酚作为immunotoxicological代理。先前的报道表明,对苯二酚增强Th2 response-mediated变应性疾病通过干扰素(IFN)的封锁γ生产Th1细胞,增强interleukin-4生产CD4 + T细胞,增加免疫球蛋白E水平antigen-primed小鼠,通过抑制核转录因子和白介素的封锁生产(NF)κB绑定活动(5]。此外,hydroquinone-mediated抑制生产的一些细胞因子和有毒分子如il - 1β,2,没有6- - - - - -8]表明苯代谢物可能中断全球免疫反应除了诱发过敏性疾病。迄今为止,病态的重要性和苯代谢物调制的免疫反应机制尚不清楚。因此,在目前的研究中,我们调查了对苯二酚的影响,代表反应苯代谢物,调制的炎症过程介导单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。

2。材料和方法

2.1。材料

半胱氨酸,佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA),姜黄素,1,4-dithiothreitol(德勤),α生育酚,dihydrorhodamine 123 (DHR123),肽聚糖(PGN),酵母聚糖,脂多糖(LPS),α生育酚,硝普酸钠(SNP),伴刀豆球蛋白(Con),异硫氰酸荧光素(FITC)标签右旋糖酐,和对苯二酚从西格玛化工有限公司(圣路易斯,密苏里州,美国)。湾11 - 7082(湾)Calbiochem(美国加州拉霍亚)。RAW264.7和U937细胞从写明ATCC购买(罗克维尔市,医学博士,美国)。所有其他化学试剂级。Aggregation-inducing抗体CD29 (MEM 101 a,纯化IgG1)被用来报道之前(9- - - - - -11]。FITC-labeled抗体CD80、CD86 CD29, CD18获得Immunotech(马赛,法国)。

2.2。动物

雄性老鼠C57BL / 6 g) 17 - 21(6 - 8周大,区间获得从DAEHAN BIOLINK(来自韩国忠北、韩国)。老鼠保持在传统条件下在塑料的笼子里。水和颗粒状的饮食(Samyang、大田、韩国)随意提供。研究按照指南进行Kangwon大学制度建立的动物保健和使用委员会。

2.3。腹膜巨噬细胞的制备

腹膜渗出液从C57BL / 6雄性小鼠(g) 17 - 21 7 - 8周大,区间灌洗后四天腹腔内注射1毫升无菌4%巯乙酸肉汤(Difco实验室、底特律,密歇根州,美国)。细胞被洗和resuspended RPMI 1640包含2%的边后卫和镀在100毫米的组织文化菜为4个小时C 5% C湿润的气氛。

2.4。细胞培养

来源于美国的264.7和U937细胞类型文化集合(罗克维尔市,医学博士,美国)与RPMI培养基培养补充heat-inactivated 10%胎牛血清(美国纽约Gibco,大岛)、谷氨酰胺和抗生素(青霉素和链霉素)有5% C。

2.5。细胞因子的生产

对苯二酚TNF -的抑制作用α生产决定如前所述[12]。对苯二酚是随着车辆和RPMI1640(100%乙醇)和稀释。RAW264.7细胞(细胞/毫升)和有限合伙人(2.5孵化g / mL)的存在与否,对苯二酚为6小时。上层清液是肿瘤坏死因子的水平——化验α,il - 1β,使用鼠标TNF - il - 6α酶联免疫试剂盒(Amersham,小都,白金汉郡,英国)。

2.6。没有分析

264.7原始细胞preincubated有或没有测试化合物(对苯二酚和L-NAME) 30分钟,不断激活与有限合伙人(2.5g / mL)为24小时。亚硝酸盐测定进行了使用格里斯试剂(13]。产品的吸光度染料使用流水线式分光光度计测量在540海里。

2.7。MTT试验

细胞增殖是由3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyl溴化四唑试验(MTT),如前所述[12]。

2.8。提取总RNA和半定量的RT-PCRAmplification

的总RNA LPS-treated RAW264.7细胞通过添加试剂盒制备试剂(Gibco BRL),根据制造商的协议。进行了半定量的RT反应使用亲逆转录酶之前报道(14]。引物(表1)(Bioneer、大田、韩国)被用作之前报道(15]。

2.9。ROS的决心

细胞内活性氧的水平是由荧光的变化造成的氧化荧光探针DHR123 [16]。简单地说,细胞/良好的孵化与对苯二酚30分钟然后SNP (125米)的额外的6个小时。最后一个孵化后2.5M DHR123 1小时,细胞内ROS水平决定使用流式细胞仪。

2.10。吞噬吸收

测量RAW264.7细胞的吞噬功能,之前报道的方法是使用轻微的修改17]。264.7原始细胞(细胞/毫升)preincubated有或没有对苯二酚为30分钟,并进一步培养6小时。最后,这些细胞被进一步孵化FITC-dextran(1毫克/毫升)30分钟c拦下孵化的2毫升的冰冷的PBS和细胞被洗了四次冷PBS。与3.7%甲醛固定细胞后,吞噬吸收进行了分析使用FACScan设备(美国加州圣何塞,正欲)。

2.11。信息或Cell-Extracellular基质蛋白(纤连蛋白)附着力试验

U937细胞粘附实验被执行之前报道(9,18]。短暂,U937细胞保持完整的RPMI1640介质(补充与100 U /毫升的青霉素和100年克/毫升的链霉素,10%的边后卫)与对苯二酚preincubated 1小时C和进一步孵化激活(织)抗体(1g / mL) 96孔板。3小时后孵化信息集群测定同型的信息使用血细胞计数器(附着力试验18)和分析倒置光学显微镜配有COHU高性能CCD摄像机(Diavert)。cell-fibronectin附着力试验,hydroquinone-treated U937细胞(细胞/纤连蛋白(50)被播种g / mL)涂板和孵化3小时(19]。附加与PBS去除游离细胞后,细胞治疗0.1%结晶紫15分钟。OD值在540海里被Spectramax 250标仪测量。

2.12。流仪结果

表面层次的CD80、CD86 CD29, CD18 U937或RAW264.7细胞由流仪分析报告之前(18]。染色分析细胞在FACScan设备(美国加利福尼亚州圣何塞,正欲)。

2.13。准备从骨髓和脾脏淋巴细胞的增殖试验

脾细胞或骨骨髓来源的细胞(细胞/)准备从小鼠的脾脏和骨髓被颈椎错位在无菌条件下,如前所述[12]。短暂,脾细胞或骨骨髓来源的细胞被戏弄发布到rpmi - 1640中补充了20毫米N - [2-hydroxyethyl]哌嗪- (2-ethanesulfonic酸)(玫瑰)缓冲区。脾细胞或骨骨髓来源的细胞(细胞/毫升)在96 -孔板培养的存在和缺乏T和B淋巴细胞分裂素(伴刀豆球蛋白(Con)和有限合伙人)与氢醌总量为200信用证在相同条件下48小时。MTT比色扩散是化验。

2.14。统计分析

学生的t以及和单向方差分析是用来确定实验和对照组之间的统计学意义。P值为0.05或更少的被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。对苯二酚对巨噬细胞活化的影响

以前,我们报道了对苯二酚强烈减少LPS-induced TNF -α生产有一个我值为14.8m .在这项研究中,我们对其抑制作用等炎性细胞因子il - 1β和il - 6。图2(一个)显示,苯二酚抑制细胞因子的生产在不改变细胞的生存能力(数据未显示)。这些细胞因子的抑制(图也出现在转录水平2(b)),正如我们先前TNF -所示α生产。

因为我们之前也曾报道,对苯二酚可以调节没有生产,我们下一个特征对苯二酚抑制在不同刺激条件下生产。图3(一个)显示,苯二酚抑制zymosan-induced没有生产,而LPS-induced生产只有弱了,表明dectin-1 TLR2-mediated没有生产对苯二酚的目标途径可能更敏感。此外,hydroquinone-mediated抑制腹膜macrophage-mediated没有生产也观察(图3(b))。因此,对苯二酚(以及PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素)concentration-dependently抑制LPS-treated巨噬细胞中没有生产,而抗氧化剂α生育酚并不影响生产,即使在有效抗氧化条件。此外,氢醌也减少LPS-induced伊诺表达式(图3(c)),先前报道(8]。

ROS生成是一个重要的事件在炎症反应。因此,我们研究了对苯二酚的ROS清除活动。此前报道,对苯二酚有效回收激进活动取决于DPPH实验(图4(a))。此外,这种化合物也中和自由基生成SNP-treated RAW264.7细胞一样α生育酚(图4(b))。

自吞噬是炎症反应的代表,FITC-dextran对苯二酚对吞噬吸收的影响的调查。图5表明对苯二酚concentration-dependently抑制右旋糖酐吸收,这表明它可以阻止巨噬细胞激活的最初反应。图6表明,对苯二酚和湾11 - 7082抑制upregulation CD80和CD86 LPS-induced右旋糖酐吸收。然而,对苯二酚没有阻止正常CD80和CD86的表达和增强而是RAW264.7(图6(一))和U937细胞(图6(b))。

图7显示,25M对苯二酚未能抑制RAW264.7细胞的形态变化引起PMA-mediated肌动蛋白细胞骨架重排。这些数据表明,苯二酚的药理作用可能发生在相互依赖的方式。

3.2。对苯二酚对单核细胞的细胞粘附的影响

因为我们之前报道的影响对苯二酚在CD29-mediated信息附着力,在这项研究中,我们评估fibronectin-cell粘附和CD18-mediated信息聚合。数据8(一)和8(b)表明,CD18-mediated信息粘附PMA和CD29-mediated信息粘附强烈抑制了对苯二酚治疗。相比之下,对苯二酚没有阻止cell-fibronectin粘附事件(图8(c)),表明苯二酚可能专门调制信息附着事件而不是cell-matrix附着力。因为这些粘附模型已知取决于CD29、CD18对苯二酚的影响表面另外检查这些粘附分子的表达。图8(d)表明,氢醌治疗显著降低表面CD29和CD18水平;可能包括一个差别等对这些单核细胞粘附的抑制机制。

3.3。对苯二酚对从骨髓或脾淋巴细胞的增殖

淋巴细胞增殖对于持久的免疫反应是很重要的。因此,我们决定对苯二酚能否调节淋巴细胞增殖诱导的T细胞的有丝分裂原Con A或B细胞分裂素有限合伙人。图9(一个)显示,对苯二酚concentration-dependently抑制正常脾细胞和骨骨髓来源细胞的可行性。图9(b)所示,然而,T细胞和b细胞对对苯二酚的反应不同的组织起源。LPS-induced B细胞增殖与骨骨髓来源的细胞并没有被25M对苯二酚,而反对A-induced T细胞增殖是极大地抑制。相反,反对,LPS-induced脾细胞的T细胞和B细胞的增殖显示类似水平的抑制,表明对苯二酚的淋巴细胞可能是组织的敏感性相关的。

3.4。Hydroquinone-Mediated Thiol-Containing化合物的抑制效果

最后,由对苯二酚thiolation探索使用的重要性没有生产和骨髓细胞增殖。有趣的是,两个thiol-containing化合物,半胱氨酸,德勤废除了抑制对苯二酚对生产的影响从骨骨髓来源的细胞(图T细胞增殖10)。这些结果表明,氢醌抑制可能需要thiolation细胞内目标蛋白质。

4所示。讨论

在这项研究中,我们探讨了对苯二酚对炎症反应的影响由单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。我们的研究结果表明,对苯二酚能强烈抑制细胞反应所需的炎症,包括细胞因子的生产(图2),没有代(图3),活性氧释放(图4),吞噬吸收(图5(图),表面的表达costimulatory分子6),U937和信息附着由CD29, CD18(图8),隔绝骨髓和脾脏淋巴细胞的增殖(图9)。

的差别hydroquinone-mediated对这些细胞炎症反应的分子机制尚未完全清楚。最近,我们和其他人已经报道,对苯二酚可以减少NF - DNA结合的κB (5,20.和阻止一种蛋白激酶的磷酸化8]。尽管对苯二酚NF -已被报道为好κB抑制剂,几行证据的支持,它可能会阻止上游信号的NF -κB激活或先天和适应性免疫反应。在目前的研究中,最大anti-TNF -α对苯二酚的效果观察治疗发生时在有限合伙人管理;这表明早期信号事件发生在30分钟内可能潜在的对苯二酚目标(8]。此外,氢醌治疗仍然封锁了NF -κB-independent细胞反应如integrin-mediated细胞粘附[21和吞噬吸收(图5)。自从PI3K / Akt激活,但不是MAPKs,对于这些炎症相关的细胞事件是必要以及激活NF -κB (22),有可能是对苯二酚可能抑制PI3K / Akt。这是支持的一项研究中对苯二酚减少一种蛋白激酶的磷酸化,PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素显示广谱抑制炎症反应(8)类似于目前的研究,观察对苯二酚。

最近,对苯二酚据报道是一种强有力的抗氧化剂与自由基清除活动(6,23),诱导hemeoxygenase-1表达式。(8)类似于大多数抗氧化剂。然而,我们意外发现对苯二酚本身能够提高激进代RAW264.7细胞相似程度作为有限合伙人(8),建议作为强氧化剂代理与化学反应24]。有趣的是,我们发现对苯二酚与含巯基的反应组硫醇化合物,如半胱氨酸,德勤,N-acetyl-L-cysteine(图10)。这种化学反应似乎取决于位置的羟基苯骨干。羟基的帕拉被证实是最被动的位置,因为儿茶酚昊图公司组织和间苯二酚元组显示减少抑制性效应(25]。相似的行为模式被报道为倍半萜烯内酯化合物反应α-butyro -γ内酯环,这些参与的直接绑定NF -κB DNAvia直接thiolation p65 NF - 165 -半胱氨酸残基κB亚基(12,26]。对苯二酚的影响可能发生的结果直接绑定到批判性的半胱氨酸残基参与的活动目标蛋白质如PI3K / Akt。

我们和其他团体提出了对苯二酚可以在炎性疾病有潜在疗效[6,8,25]。尽管如此,由于对苯二酚是局部环境毒性是一个重要的考虑申请皮肤美白。由于其潜在的癌症风险,一些国家(如法国)已经禁止使用这种化合物。可能的副作用被认为源于其反应活性,因为它被认为是最有效的能损伤dna的苯代谢物。此外,氢醌的反应是在没有增加(27]。

对苯二酚也是一个香烟烟雾的主要组成部分,可能会导致增加利率更高的呼吸道感染在慢性吸烟者(28,29日]。我们的研究结果表明,这些免疫病理现象可能是由于免疫抑制苯二酚的影响。在目前的研究中,氢醌抑制大部分阶段的先天免疫介导单核细胞和巨噬细胞,和适应性免疫的淋巴细胞,总结在图11。我们的研究结果表明,初始激活巨噬细胞的细菌感染可能被对苯二酚减少曝光。此外,对苯二酚可能抑制血液中的单核细胞的迁移受感染的地区,这些细胞在感染的聚合网站,因为它阻止了upregulation整合蛋白(CD18和CD29)和评估他们的功能激活单核细胞的细胞的同型的聚合。最后,对苯二酚减少从骨髓和脾脏淋巴细胞的正常生存能力以及他们的有限合伙人和反面A-induced扩散(图9)。先前的报道表明,抑制干扰素-γ生产从激活巨噬细胞激活T细胞和白介素生产被氢醌治疗和支持Th1-type淋巴细胞的抑制作用[30.- - - - - -32]。

总之,我们的报告,对苯二酚负调节的功能激活单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞(总结在图11)对生产、促炎细胞因子分泌的细胞毒性分子,吞噬吸收,costimulatory分子表达,单核细胞的粘附和信息,和淋巴细胞增殖。这些影响似乎是由半胱氨酸的巯基共同目标蛋白质的反应。考虑到(1)对苯二酚是香烟烟雾的主要组成部分,(2)immunoprotection慢性吸烟者的肺部感染是大大减少29日,33),我们的数据表明,对苯二酚和其他苯代谢物可能在各种immunotoxicological条件发挥了作用。

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